Anexo I Lista das denominações, formas farmacêuticas, dosagens, vias de administração dos medicamentos, dos requerentes titulares das autorizações de introdução no mercado nos estados-membros 1
Estado Membro UE/EEE Titular da Autorização de Introdução no Mercado Nome de fantasia Dosagem Forma farmacêutica Via de administração Áustria Áustria República Checa TRB Chemedica (Austria) GmbH ARTROLYT 50 mg IZ Kapseln 50 mg Cápsulas administração oral NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria TRB Chemedica (Austria) VERBORIL 50 mg Kapseln 50 mg Cápsulas administração oral GmbH IZ NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria TRB Chemedica (Austria) ARTRODAR 50 mg cápsulas administração oral GmbH IZ NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria NEGMA ART 50 mg, gélule 50 mg cápsulas administração oral 10, rue Paul Dautier 78140 Vélizy Villacoublay ACTAVIS GROUP (ISLANDE) DIACEREINE ACTAVIS 50 50 mg cápsulas administração oral Reykjavikurvegur 76-78 mg, gélule 220 Hafnarfjordur Iceland 2
Estado Membro UE/EEE Titular da Autorização de Introdução no Mercado Nome de fantasia Dosagem Forma farmacêutica Via de administração ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon DIACEREINE ARROW 50 mg, gélule 50 mg cápsulas administração oral BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92700 Colombes DIACEREINE BIOGARAN 50 mg, gélule 50 mg cápsulas administração oral CRISTERS 22 quai Gallieni 92150 Suresnes DIACEREINE CRISTERS 50 mg, gélule 50 mg cápsulas administração oral EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex DIACEREINE EG 50 mg, gélule 50 mg cápsulas administração oral EVOLUPHARM rue Irène Caron Zone Industrielle d'auneuil 60390 Auneuil DIACEREINE EVOLUGEN 50 mg, gélule 50 mg cápsulas administração oral 3
Estado Membro UE/EEE Titular da Autorização de Introdução no Mercado Nome de fantasia Dosagem Forma farmacêutica Via de administração MAZAL PHARMACEUTIQUE 11, rue Rontgen BP 1309 29103 Quimper MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest NEGMA 10, rue Paul Dautier 78140 Vélizy Villacoublay LABORATOIRES PHARMA 2000 10 rue Paul Dautier 78140 Vélizy Villacoublay RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 11-15 Quai de Dion Bouton 92800 Puteaux DIACEREINE MAZAL 50 mg, gélule 50 mg cápsulas administração oral DIACEREINE MYLAN 50 50 mg cápsulas administração oral mg, gélule DIACEREINE NEGMA 50 50 mg cápsulas administração oral mg, gélule DIACEREINE PHARMA 50 mg cápsulas administração oral 2000 50 mg, gélule DIACEREINE RANBAXY 50 50 mg cápsulas administração oral mg, gélule 4
Estado Membro UE/EEE Titular da Autorização de Introdução no Mercado Nome de fantasia Dosagem Forma farmacêutica Via de administração TEVA SANTE 110, Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris La Défense Cedex DIACEREINE RATIOPHARM 50 mg, gélule 50 mg cápsulas administração oral BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92700 Colombes DIACEREINE REF 50 mg, gélule 50 mg cápsulas administração oral SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret DIACEREINE SANDOZ 50 mg, gélule 50 mg cápsulas administração oral SUBSTIPHARM DEVELOPPEMENT 24, rue Erlanger 75016 Paris FRANCE DIACEREINE SUBSTIPHARM 50 mg, gélule 50 mg cápsulas administração oral TEVA SANTE 110, Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris La Défense Cedex DIACEREINE TEVA 50 mg, gélule 50 mg cápsulas administração oral 5
Estado Membro UE/EEE Titular da Autorização de Introdução no Mercado Nome de fantasia Dosagem Forma farmacêutica Via de administração Grécia SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d Activités des Peupliers 92000 Nanterre MAZAL PHARMACEUTIQUE 11, rue Rontgen BP 1309 29103 Quimper NIVERPHARM 10 rue Paul Dautier 78140 Vélizy Villacoublay ANGELINI PHARMA HELLAS Achaias and Troizinias, Nea Kifissia 14564, Athens Greece DIACEREINE ZENTIVA 50 50 mg cápsulas administração oral mg, gélule DIACEREINE ZYDUS 50 50 mg cápsulas administração oral mg, gélule MAZART 50 mg, gélule 50 mg cápsulas administração oral ZONDAR 50 mg, gélule 50 mg cápsulas administração oral VERBORIL 50 mg cápsulas administração oral 6
Estado Membro UE/EEE Titular da Autorização de Introdução no Mercado Nome de fantasia Dosagem Forma farmacêutica Via de administração Grécia Grécia Grécia Grécia Grécia Grécia AURORA PHARMACEUTICALS ARTHROREIN 50 mg cápsulas administração oral S.A. Evrou 4 and Messinias 2, Gerakas 15344 Greece VOCATE Pharmaceuticals ARTHROFAR 50 mg cápsulas administração oral S.A., Gounari 150, Glyfada 16674, Athens Greece RAFARM AEBE IDEALITE 50 mg cápsulas administração oral korinthou 12, Neo Psychiko, 15451 Greece HELP ABEE INFLABION 50 mg cápsulas administração oral Valaoritou 10, Metamorfosi, Attikis, 14452 Greece BROS EPE REUMANISAL 50 mg cápsulas administração oral Avgis & Gallinis 15, n. Kifissia, 14564 Greece FARMEDIA A.E. OSTIREIN 50 mg cápsulas administração oral Athinas 22 & Apollonos Gerakas, Attikis, 15344 Greece 7
Estado Membro UE/EEE Titular da Autorização de Introdução no Mercado Nome de fantasia Dosagem Forma farmacêutica Via de administração Grécia Grécia Grécia Grécia Grécia Itália GENEPHARM A.E. 18th km Marathonos Avenue, Pallini, Attikis, 15351 Greece PHARMACEUTICAL INDUSTRY PROEL EPAM. G. KORONIS Dilou 9, Peristeri, Attikis, 12134 Greece NORMA HELLAS A.E. Menandrou 54, Athens, 10431 Greece S.M. Pharmaceutical Products Ltd, Agiou Orous 43-45, Piraeus 18545 Greece PROTON PHARMA Achaias 4 and Trizoinias, Nea Kifissia 14564 Greece ABIOGEN PHARMA S.p.A. Via Meucci 36 56121 Ospedaletto - Pisa Italy MYOBLOC 50 mg cápsulas administração oral DIACEREIN /PROEL 50 mg cápsulas administração oral DIACEREIN /NORMA 50 mg cápsulas administração oral DESEREIN 50 mg cápsulas administração oral DIACERIL 50 mg cápsulas administração oral FISIODAR 50 mg cápsulas administração oral 8
Estado Membro UE/EEE Titular da Autorização de Introdução no Mercado Nome de fantasia Dosagem Forma farmacêutica Via de administração Portugal Eslováquia Espanha Espanha Espanha Neo-Farmacêutica, S.A. Av. D. João II, Lote 1.02.2.1 D-2º 1990-090 Lisboa Portugal Artrolyt 50 mg cápsulas administração oral TRB Chemedica (Austria) ARTRODAR 50 mg cápsulas administração oral GmbH IZ NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria ROTTAPHARM S.L. GLIZOLAN 50 mg 50 mg cápsulas Oral use Avda. Diagonal, 67-69 cápsulas 08019 Barcelona ESPAÑA NEGMA-LERADS ARTRIZAN 50 mg 50 mg cápsulas Oral use Immeuble Strasbourg cápsulas Avenue de L'Europe Toussus-le-Noble Magny-les Hameaux Cedex F-78771 LACER S.A. GALAXDAR 50 mg 50 mg cápsulas Oral use Sardenya, 350 cápsulas 08025 Barcelona Spain 9
Estado Membro UE/EEE Titular da Autorização de Introdução no Mercado Nome de fantasia Dosagem Forma farmacêutica Via de administração Espanha Espanha Espanha LABORATORIOS NORMON S.A. Ronda de Valdecarrizo, 6 28760 Tres Cantos (Madrid) Spain IBERMEDGEN S.A. Ronda de Valdecarrizo, 6 28760 Tres Cantos (Madrid) Spain MG PHARMA 8, Rue Bellini 75116 Paris DIACEREINA NORMON 50 50 mg cápsulas Oral use mg cápsulas duras EFG DIACEREINA PANLUETOL 50 mg cápsulas Oral use 50 mg cápsulas duras EFG REINART 50 mg cápsulas 50 mg cápsulas Oral use duras EFG 10
Anexo II Conclusões científicas 11
Conclusões científicas O CMDh, depois de considerar a recomendação final revista do Comité de Avaliação do Risco em Farmacovigilância (PRAC) datada de 10 de julho de 2014 relativa aos medicamentos contendo diacereína, concorda com a referida recomendação, conforme descrito de seguida: Resumo da avaliação científica de medicamentos contendo diacereína (ver Anexo I) A diacereína é um medicamento sintomático de ação lenta na osteoartrose (SYSADOA). Embora não seja completamente conhecido, o seu mecanismo de ação difere do mecanismo dos medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINE), na medida em que não inibe a síntese de prostaglandina nem afeta os seus níveis. A diacereína e seu metabolito ativo, a reína, são derivados das antranquinonas. Pensa-se que o modo de funcionamento da diacereína consiste em bloquear/reduzir as ações da interleucina-1β, uma proteína envolvida no processo de destruição da cartilagem articular e inflamação sinovial (Yaron M et al., 1999; Alvarez Soria et al., 2008; Legendre F et al., 2009). A diacereína era essencialmente indicada como um tratamento oral para a osteoartrose (OA), uma doença articular degenerativa crónica com prevalência elevada na população idosa. A dor e a incapacidade funcional das articulações afetadas são as principais manifestações da osteoartrose. O diagnóstico correto inclui critérios tanto clínicos como radiológicos. Em geral, o tratamento inclui terapêuticas não farmacológicas, como controlo do peso, fisioterapia, exercício físico, informação ao doente e intervenção farmacológica. Não existe consenso quanto ao papel dos SYSADOA no tratamento farmacológico da OA. Em geral, o seu lugar na terapêutica é considerado complementar dos analgésicos e dos anti-inflamatórios. Em 2012, a autoridade nacional competente francesa (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, ANSM) iniciou uma revisão da relação risco-benefício dos medicamentos contendo diacereína que sublinhou a ocorrência de distúrbios digestivos muito frequentes, casos de hepatite e reações cutâneas graves em doentes tratados com diacereína. Além disso, e de acordo com os ensaios clínicos e dados bibliográficos, a eficácia pareceu ser fraca no tratamento sintomático da osteoartrose, com impacto reduzido na dor e sintomas funcionais e sem demonstração de uma diminuição da ingestão de AINE na população tratada com diacereína. Em face do exposto, a ANSM solicitou ao PRAC que fornecesse uma recomendação sobre a avaliação dos benefícios e riscos dos medicamentos contendo diacereína nas indicações autorizadas e um parecer sobre se as Autorizações de Introdução no Mercado deveriam ser mantidas, alteradas, suspensas ou retiradas. Questões de eficácia Enquanto parte deste procedimento de consulta, o PRAC reviu todos os dados disponíveis sobre a eficácia dos medicamentos contendo diacereína. Os efeitos da diacereína na dor e função física das articulações foram avaliados numa série de estudos como parâmetro de avaliação final principais. Os efeitos modificadores de estrutura da diacereína também foram avaliados em alguns estudos, bem como o efeito de poupança dos AINE (parâmetro de avaliação final secundário). Ensaios clínicos em dupla ocultação e controlados por placebo realizados nos últimos 20 anos apresentaram resultados heterogéneos, o que pode ser explicado pelo habitual efeito placebo elevado neste tipo de indicações. No geral, os estudos exibiram um efeito modesto, mas estatisticamente significativo, a nível da dor e função física. No entanto, apesar de a dupla ocultação ser uma característica metodológica prevista dos ensaios clínicos realizados com a 12
diacereína, considerou-se improvável ter sido possível garantir a ocultação na prática, tendo em conta os efeitos extremamente visíveis (coloração da urina e diarreia) causados pela diacereína. Este ponto não foi abordado em qualquer um dos ensaios. Além disso, os dados em falta e o tratamento destes foram considerados problemáticos de um ponto de vista estatístico. As evidências obtidas em diferentes meta-análises dos ensaios clínicos realizados com a diacereína demonstraram um pequeno efeito benéfico da diacereína no tratamento da OA do joelho e da anca, com diferentes critérios para a inclusão dos ensaios clínicos nas meta-análises. No entanto, a qualidade dos estudos foi heterogénea, além de não ter sido possível excluir o enviesamento causado pela publicação, na medida em que só foram incluídos nas revisões sistemáticas ensaios publicados e ensaios não publicados promovidos pelas empresas. Os principais estudos que avaliaram a progressão estrutural ou as propriedades modificadoras da doença na OA ((i) estudo Echodiah (Dougados et al. 2001) com 255 doentes no grupo da diacereína e 252 com placebo durante três anos de tratamento; e (ii) estudo Pham (2004), que incluiu 85 doentes no grupo da diacereína e 85 com placebo, durante um ano) não apresentaram provas convincentes da eficácia da diacereína na dor ou na função física. Além disso, em ambos os casos, os autores do estudo não notificaram quaisquer diferenças entre os grupos a nível do consumo de analgésicos. O estudo Dougados foi o único que demonstrou eficácia nas variáveis relacionadas com um impacto benéfico da diacereína na progressão estrutural ou propriedades modificadoras da doença na OA. No segundo ensaio clínico, a diacereína foi incluída num dos grupos de controlo de um ensaio destinado a demonstrar o efeito das injeções intra-articulares de ácido hialurónico na progressão da OA, efeito esse que não foi demonstrado. Por conseguinte, os dados disponíveis não foram suficientes para se chegar a qualquer conclusão quanto aos efeitos modificadores de estrutura da diacereína na osteoartrose e não existiam dados disponíveis relativamente a um potencial efeito da diacereína no adiamento da cirurgia. Por último, diversos estudos clínicos aleatorizados em dupla ocultação analisaram o alegado efeito poupador de AINE pela diacereína enquanto parâmetro de avaliação final secundário. A redução na utilização de AINE só foi demonstrada num estudo e, por conseguinte, não foi possível confirmar um efeito poupador de AINE com a diacereína. No entanto, reconheceu-se ter sido demonstrado um efeito poupador de paracetamol em quatro de um total de oito ensaios clínicos. Questões de segurança O PRAC reviu todos os dados disponibilizados em estudos clínicos, literatura publicada e experiência pós-comercialização no mercado relativos à segurança dos medicamentos contendo diacereína, em particular em relação ao risco de hepatotoxicidade, doenças gastrointestinais e doenças cutâneas. Como outros derivados da antraquinona, a diacereína tem um efeito hepatotóxico cujo mecanismo de ação é desconhecido. Embora se tenha constatado que os dados dos estudos clínicos não demonstraram diferenças significativas a nível dos distúrbios hepáticos entre a diacereína e o grupo placebo, quando presentes, os distúrbios hepáticos situaram-se, na maioria dos casos, no grupo da diacereína. Além disso, foi notificada evidência de reações hepáticas, incluindo lesão hepática aguda sintomática. Cerca de 10 % das reações adversas medicamentosas (RAM) notificadas foram distúrbios hepáticos e, em mais de 68 % destes casos, a diacereína foi o único medicamento suspeito. Além disso, dois casos deram origem a preocupações graves: um caso de hepatite fatal, no qual não foi possível encontrar outros motivos para a mesma exceto a diacereína, e um caso de hepatite aguda com cronologia sugestiva e nenhuma outra explicação. No que se refere ao risco de doenças gastrointestinais, a diarreia foi uma reação frequente e esperada da diacereína. Observou-se um efeito laxante em até 50 % dos doentes tratados com 13
diacereína em estudos clínicos. Alguns estudos revelaram que 25 % dos doentes com diarreia durante o tratamento com a diacereína sofreram de diarreia crónica, definida como diarreia com persistência superior a 4 semanas. A elevada taxa de abandono provocada pela diarreia em ensaios clínicos demonstrou que a aceitabilidade do tratamento foi pior no grupo diacereína do que no grupo placebo. Em notificações espontâneas, um quarto dos casos gastrointestinais graves esteve relacionado com a diarreia. O PRAC também constatou que as notificações espontâneas diziam respeito a casos graves de diarreia com desidratação e distúrbios dos eletrólitos. Também foram notificados alguns casos de internamento para investigar adicionalmente a ocorrência da diarreia. Tal constituiu uma preocupação para o PRAC, e é necessário ter em conta que estas investigações expuseram os doentes a um exame invasivo (ou seja, colonoscopia com biopsia). Além disso, o tratamento da diarreia pode também expor os doentes a tratamentos sintomáticos. Por último, no que se refere ao risco de distúrbios cutâneos, surgiram preocupações de segurança com a diacereína na sequência da publicação de um caso fatal de uma necrólise epidérmica tóxica, sendo a diacereína o medicamento mais suspeito na origem dos acontecimentos. A presente revisão mostrou que a erupção cutânea, o prurido e o eczema foram as reações cutâneas notificadas com mais frequência em ensaios clínicos, mas os dados disponíveis pós-comercialização no mercado revelaram casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET). Devido às informações limitadas disponíveis sobre estes casos, o PRAC não conseguiu chegar a uma conclusão quanto a este risco, embora não tenha sido possível excluir uma toxicidade cutânea da diacereína. Para concluir, a revisão constatou que as reações notificadas com mais frequência com a diacereína foram, como previsto, doenças gastrointestinais, sobretudo diarreias, que eram frequentemente graves e causadoras de complicações, como desidratação e distúrbios do equilíbrio dos líquidos e eletrólitos. Além disso, foram notificados casos de aumentos das enzimas hepáticas, bem como casos graves, incluindo uma reação hepática fatal num doente tratado com diacereína. Perfil benefício-risco Tendo considerado os dados gerais apresentados pelos titulares das AIM, por escrito e durante a explicação oral, o PRAC concluiu que o perfil benefício-risco dos medicamentos contendo diacereína não é favorável nas indicações atualmente aprovadas. Procedimento de reexaminação Na sequência da adoção da recomendação do PRAC durante a reunião do PRAC de novembro de 2013, dois titulares das AIM expressaram o seu desacordo relativamente à recomendação inicial de suspensão. Os titulares das AIM consideraram que existem dados adequados que suportam a eficácia da diacereína no tratamento sintomático da osteoartrose da anca e do joelho e propuseram novas medidas de minimização dos riscos para reduzir o risco de diarreia e o potencial risco de reações hepáticas associadas à diacereína. No âmbito do procedimento de consulta inicial, o PRAC confirmou ter considerado a totalidade dos dados apresentados pelos titulares das AIM. Não obstante, e dadas as novas propostas apresentadas pelos titulares das AIM para possíveis medidas de minimização dos riscos, o PRAC realizou uma nova avaliação dos dados disponíveis no contexto da reexaminação. O PRAC reconheceu que, apesar das falhas nos ensaios clínicos aleatorizados disponíveis e nas meta-análises, os ensaios clínicos mostram um efeito modesto e estatisticamente significativo da diacereína nos parâmetros de avaliação final alívio da dor e incapacidade funcional. Além disso, as meta-análises confirmaram um efeito benéfico, reduzido mas consistente, da diacereína nos 14
sintomas da OA. A diacereína tem um início de ação retardado e não deve ser recomendada nos doentes com osteoartrose da anca de progressão rápida, na medida em que os mesmos podem ter uma resposta mais fraca à diacereína. Foi reiterado que os efeitos modificadores de estrutura da cartilagem pela diacereína na OA e a eficácia a longo prazo não foram demonstrados pelos estudos apresentados; Além disso, tal como previamente avaliado, foi possível detetar um efeito poupador de paracetamol (em oito ensaios) e um efeito poupador de AINE (em um ensaio), mas seriam necessárias mais pesquisas como prova de evidência. No que se refere ao perfil de segurança da diacereína, constatou-se que os acontecimentos notificados com mais frequência com a diacereína, quando utilizada de acordo com a dosagem indicada no rótulo (100 mg/dia) nos ensaios clínicos, foram fezes moles e diarreia, incluindo diarreia grave. Também se constatou que, na maioria dos casos, a diarreia induzida por diacereína surgiu logo após o início do tratamento e pareceu ser reversível após a cessação do mesmo. Foram notificadas reações hepáticas, incluindo lesão hepática aguda sintomática e um caso fatal de hepatite fulminante. Para minimizar estes riscos, foram propostas várias medidas. Estas incluíram a redução da posologia recomendada no início do tratamento, além de novas medidas, como uma contraindicação em doentes com doença hepática, uma forte recomendação para os doentes interromperem o tratamento assim que ocorresse diarreia e uma restrição de utilização em doentes com idade igual ou superior a 65 anos. Além disso, tendo em conta o risco gastrointestinal e o potencial risco de reações hepáticas, o PRAC considerou limitar a prescrição a especialistas com experiência no tratamento da osteoartrose. No que se refere à posologia, considerando que alguns doentes podem sofrer de fezes moles ou diarreia após a ingestão de duas cápsulas por dia durante as primeiras semanas de tratamento, é aconselhável iniciar o tratamento com metade da dose diária recomendada, ou seja, uma cápsula de 50 mg de diacereína por dia. A maioria dos casos de diarreia transitória é notificada nas primeiras 2 a 4 semanas, e as propriedades laxantes da diacereína parecem depender da dose. Constatou-se que foram demonstrados resultados favoráveis para o critério principal, avaliação na escala visual analógica (EVA) da dor em movimento, em doentes tratados com 50 mg/dia. Adicionalmente, num estudo comparativo da eficácia e tolerabilidade de dois regimes terapêuticos de diacereína (terapêutica convencional [50 mg duas vezes ao dia] durante 3 meses versus terapêutica gradual [50 mg uma vez ao dia durante um mês; 50 mg duas vezes ao dia durante dois meses], o número de doentes que desenvolveram diarreia diminuiu aproximadamente 10 % no grupo tratado com uma dose de 50 mg uma vez ao dia, seguida por 50 mg duas vezes ao dia, em comparação com o grupo sem titulação. O PRAC considerou que é importante que os doentes interrompam o tratamento com a diacereína logo que ocorra diarreia, de modo a prevenir complicações da mesma, como desidratação e hipocalemia. Além disso, foram consideradas necessárias advertências para os doentes a receberem concomitantemente diuréticos, glicosídeos cardíacos ou laxantes. Concluiu-se também que a diacereína deve deixar de ser recomendada a doentes com idade igual ou superior a 65 anos, na medida em que esta população de doentes é mais vulnerável às complicações da diarreia. Dado a OA da anca e do joelho ser observada com mais frequência na população idosa, a diacereína continua a ser uma opção pertinente, no caso de determinados doentes, para o tratamento sintomático da OA da anca e do joelho. Contudo, recomenda-se precaução e a suspensão do tratamento caso os doentes desenvolvam diarreia. No que se refere ao risco potencial de reações hepáticas, foram notificados diversos acontecimentos hepáticos, incluindo reações hepáticas graves e um caso fatal de hepatite. O PRAC considerou que a diacereína deve ser contraindicada em doentes com doença hepática em curso e/ou história de doença hepática e que os doentes devem ser despistados para a deteção das principais causas de doença hepática ativa antes do início do tratamento. A informação do medicamento deve refletir a recomendação para monitorizar os sinais de lesão hepática e devem 15
ser tomadas precauções quando a diacereína é utilizada de forma concomitante com outros medicamentos associados a lesões hepáticas. Os doentes devem ser aconselhados a limitar a ingestão de álcool durante o tratamento com a diacereína. Além disso, o tratamento com a diacereína deve ser interrompido caso se detete um aumento das enzimas hepáticas ou sinais ou sintomas suspeitos de lesões no fígado. Para garantir uma despistagem adequada dos doentes no início do tratamento, o PRAC recomendou também que a terapêutica com a diacereína só fosse iniciada por especialistas com experiência no tratamento de osteoartrose. Além disso, o PRAC considerou que os relatórios periódicos de segurança (RPS) devem ser apresentados anualmente. Não foram consideradas necessárias medidas adicionais para minimizar os riscos no âmbito de um Plano de Gestão de Riscos. Perfil benefício-risco geral Com base na totalidade dos dados disponíveis sobre a segurança e a eficácia da diacereína, e considerando todas as medidas de minimização dos riscos propostas durante a avaliação e o procedimento de reexaminação, o PRAC concluiu que o perfil benefício-risco dos medicamentos contendo diacereína permaneceu favorável no tratamento sintomático da osteoartrose, sujeito a alterações na informação do medicamento e condições. Fundamentos para a recomendação do PRAC Considerando que o PRAC teve em conta o procedimento realizado ao abrigo do artigo 31.º da Diretiva 2001/83/CE resultante dos dados de farmacovigilância, relativo aos medicamentos contendo diacereína; o PRAC reviu todos os dados disponíveis sobre a eficácia e segurança dos medicamentos contendo diacereína, especialmente em relação ao risco de hepatotoxicidade, doenças gastrointestinais e reações cutâneas, apresentados pelos titulares das AIM por escrito e nas explicações orais; o PRAC teve em conta os fundamentos para reexaminação apresentados pelos titulares das AIM por escrito e nas explicações orais; o PRAC considerou que os dados disponíveis de apoio à utilização da diacereína mostraram um efeito modesto mas estatisticamente significativo no tratamento da osteoartrose do joelho e da anca, com um efeito retardado. Contudo, o tratamento com a diacereína não é recomendado nos doentes com osteoartrose da anca de progressão rápida, na medida em que os mesmos podem ter uma resposta mais fraca à diacereína; o PRAC considerou que os dados disponíveis de estudos pré-clínicos, ensaios clínicos, notificações de casos espontâneos pós-comercialização no mercado e literatura publicada demonstraram que a utilização de medicamentos contendo diacereína está associada a preocupações de segurança, como casos frequentes de diarreia grave e casos de hepatotoxicidade potencialmente grave; o PRAC considerou ser necessário implementar várias novas medidas para minimizar esses riscos. Estas incluíram uma recomendação para iniciar o tratamento com metade da dose diária normal, uma contraindicação em doentes com história e/ou doença hepática em curso e uma recomendação clara para os doentes interromperem o tratamento assim que ocorrer diarreia. Além disso, a diacereína deixou de ser recomendada nos doentes com 16
idade igual ou superior a 65 anos. Por outro lado, tendo em conta o risco gastrointestinal e o potencial risco de reações hepáticas, o PRAC considerou necessário restringir a prescrição a especialistas com experiência no tratamento da osteoartrose. Por último, foram consideradas necessárias informações sobre o risco cutâneo no Resumo das Características do Medicamento (RCM); o PRAC concluiu que o risco de diarreia grave associada à utilização de medicamentos contendo diacereína e a ocorrência de reações hepáticas potencialmente graves poderá ser mitigado pelas medidas de minimização dos riscos acima mencionadas, a serem refletidas no RCM e adequadamente monitorizadas com apresentações anuais de RPS. Por conseguinte, o PRAC concluiu que a o perfil benefício-risco dos medicamentos contendo diacereína identificados no Anexo I permanece favorável, sujeito às alterações acordadas da informação do medicamento e condições indicadas no Anexo IV. Posição do CMDh Tendo analisado a recomendação final do PRAC datada de 6 de março de 2014 e a recomendação final revista do PRAC, o CMDh concordou com a globalidade das conclusões científicas e dos fundamentos para recomendação. No entanto, o CMDh considerou serem necessárias algumas alterações no RCM e no Folheto Informativo (FI) para melhor refletirem as recomendações do PRAC e corrigir pequenas discrepâncias. O PRAC recomendou que os medicamentos contendo diacereína não fossem utilizados em doentes com mais de 65 anos, embora não tenha considerado essa recomendação como uma contraindicação. Por conseguinte, o CMDh considerou que qualquer informação existente sobre a dose recomendada nesta população de doentes não deveria ser eliminada da secção 4.2 do RCM e da secção 3 do FI. O CMDh também concordou com o PRAC que os RPS devem ser apresentados anualmente. A data de fecho dos dados (DLP) acordada de 31 de dezembro de 2014 para todos os medicamentos contendo diacereína irá constar da lista Europeia de datas de referência (lista EURD). O CMDh, depois de considerar a recomendação final revista do PRAC datada de 10 de julho de 2014 e nos termos dos n.º s 1 e 2 do artigo 107.º-K da Diretiva 2001/83/CE, adotou uma posição quanto à alteração dos termos das Autorizações de Introdução no Mercado dos medicamentos contendo diacereína, relativamente aos quais as alterações à informação do medicamento se encontram estabelecidas no Anexo III e sujeitas à condição estabelecida no Anexo IV. 17
Anexo III Alterações nas secções relevantes do resumo das caraterísticas do medicamento e do folheto informativo Nota: As alterações ao Resumo das Características do Medicamento e ao Folheto Informativo podem necessitar de ser posteriormente actualizadas pelas autoridades nacionais competentes, em ligação com o Estado Membro de Referência, conforme necessário. 18
A. Resumo das características do medicamento 4.1 Indicações terapêuticas [Esta secção deve ser redigida como se segue] Tratamento sintomático de efeito retardado em doentes com osteoartrite da anca ou do joelho. O tratamento com diacereína não é recomendado em doentes com osteoartrite da anca de evolução rápida, porque podem ter uma resposta mais fraca à diacereína. 4.2 Posologia e modo de administração [A redação que se segue deve ser adicionada no início desta secção] O tratamento deve ser iniciado por especialistas com experiência no tratamento de osteoartrite. Posologia [A recomendação da dose para adultos deve ser a seguinte] Como alguns doentes podem apresentar fezes moles ou diarreia, a dose inicial recomendada é de 50 mg uma vez por dia ao jantar durante as 2 a 4 primeiras semanas de tratamento, após o qual a dose diária recomendada passa a ser de 50 mg duas vezes por dia. O tratamento deve ser administrado às refeições, uma cápsula ao pequeno-almoço e outra ao jantar. As cápsulas devem ser deglutidas inteiras, sem serem abertas, juntamente com um copo de água. [A redação que se segue deve também ser referida nesta secção] Diacereína não é recomendada em doentes com idade superior a 65 anos. [Além disso, qualquer recomendação existente acerca da dose em caso de insuficiência hepática deve ser eliminada desta secção, porque a diacereína está agora contraindicada em doentes com doença hepática] 4.3 Contraindicações [Deve ser adicionada nesta secção a seguinte contraindicação e substituída qualquer redação existente sobre insuficiência hepática] Doença hepática atual e/ou antecedente 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização [A referência a diarreia e hepatotoxicidade nesta secção deve ser apresentada e redigida como se segue] Diarreia A ingestão de diacereína provoca frequentemente diarreia (ver secção 4.8), o que pode levar a desidratação e hipocaliemia. 19
Os doentes devem ser aconselhados a interromper o tratamento com diacereína em caso de diarreia e a contactar o seu médico para trocar impressões sobre alternativas de tratamento. Deve ter-se precaução quando os doentes estão a tomar diuréticos, porque pode ocorrer desidratação e hipocaliemia. Devem ser também tomadas precauções especiais em casos de hipocaliemia em doentes tratados com glicósidos cardíacos (digitoxina, digoxina) (ver secção 4.5) Deve ser evitada a ingestão concomitante de laxantes. Hepatotoxicidade Têm sido relatados níveis séricos elevados da enzima hepática e lesão hepática aguda sintomática com diacereína na fase pós-comercialização (ver secção 4.8). Antes de iniciar o tratamento com diacereína, o doente deve ser questionado acerca de possíveis situações comórbidas e de doença hepática atual ou passada, e devem ser investigadas as causas principais de doença hepática ativa. Um diagnóstico de doença hepática constitui uma contraindicação para a utilização de diacereína (ver secção 4.3). Deverão ser monitorizados quaisquer sinais de lesão hepática e devem ser tomadas precauções quando a diacereína é utilizada concomitantemente com outros medicamentos associados a lesão hepática. Os doentes devem ser aconselhados a limitar a ingestão de álcool enquanto estiverem a ser tratados com diacereína. O tratamento com diacereína deve ser interrompido se for detetado um aumento das enzimas hepáticas ou sinais ou sintomas suspeitos de danos hepáticos. Os doentes devem ser aconselhados acerca dos sinais e sintomas de hepatotoxicidade e devem ser informados de que deverão contactar imediatamente o seu médico se surgirem sintomas sugestivos de danos hepáticos. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação [A redação que se segue deve ser referida nesta secção] A ingestão de diacereína pode provocar diarreia e hipocaliemia. Há que ter cuidado com a administração concomitante de diuréticos (ramo ascendente da ansa de Henle e tiazidas) e/ou glicósidos cardíacos (digitoxina, digoxina), porque aumenta o risco de arritmia (ver secção 4.4). 4.8 Efeitos indesejáveis [O texto que se segue deve ser referido nesta secção] DOENÇAS GASTROINTESTINAIS Muito frequentes (>1/10): diarreia, dores abdominais. Frequentes (>1/100 e < 1/10): movimentos intestinais frequentes, flatulência. Em geral, estes efeitos diminuem com a continuação do tratamento. Em alguns casos, a diarreia foi grave, com complicações como desidratação e alterações no equilíbrio de fluidos e eletrólitos. AFEÇÕES HEPATOBILIARES Pouco frequentes ( 1/1000 e < 1/100): casos de aumento das enzimas hepáticas séricas. AFEÇÕES DOS TECIDOS CUTÂNEOS E SUBCUTÂNEOS Frequentes (>1/100 e < 1/10): prurido, erupção cutânea, eczema. 20
A partir da vigilância pós-comercialização [ ] AFEÇÕES HEPATOBILIARES Na fase pós-comercialização têm sido relatados casos de lesão hepática aguda com diacereína, incluindo aumento das enzimas hepáticas séricas e casos de hepatite. A maior parte deles verificouse durante os primeiros meses de tratamento. Os doentes deverão ser monitorizados relativamente a sinais e sintomas de lesão hepática (ver secção 4.4). B. Folheto Informativo 1. O que é [Nome de fantasia] e para que é utilizado [Esta secção deve ser redigida como se segue] [Nome de fantasia] contém diacereína e é utilizado para aliviar sintomas de osteoartrite da anca ou do joelho. Demora algum tempo até que [Nome de fantasia] comece a atuar. Por conseguinte, o tratamento com [Nome de fantasia] não é recomendado para uma forma específica de osteoartrite da anca designada por osteoartrite da anca de evolução rápida. Os doentes com essa forma da doença podem beneficiar em menor grau do tratamento. 2. O que precisa de saber antes de tomar [Nome de fantasia] Não tome [Nome de fantasia] [Deve ser acrescentada a seguinte contraindicação e substituída qualquer redação existente sobre insuficiência hepática] - se tem ou teve quaisquer problemas hepáticos Advertências e precauções [A redação que se segue deve ser referida nesta secção] Fale com o seu médico antes de tomar [Nome de fantasia] se já sofreu de uma doença hepática. Alguns doentes podem ter fezes moles ou diarreia após a ingestão de [Nome de fantasia]. Se tiver diarreia enquanto estiver a tomar este medicamento, interrompa [Nome de fantasia] e contacte o seu médico para discutir sobre alternativas de tratamento. Não deve tomar laxantes durante o tratamento com [Nome de fantasia]. Problemas hepáticos incluindo aumento das enzimas hepáticas no sangue e hepatite (inflamação no fígado) têm sido referidos em alguns doentes que estão a tomar diacereína. O seu médico pode pedir-lhe para fazer análises de sangue para avaliar a sua função hepática. Outros medicamentos e [Nome de fantasia] [A redação que se segue deve ser referida nesta secção] Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos. 21
[Nome de fantasia] com alimentos, bebidas e álcool [A redação que se segue deve ser referida nesta secção] Beber álcool enquanto estiver a tomar [Nome de fantasia] pode aumentar o risco de lesão hepática. Deve limitar o consumo de álcool enquanto estiver a tomar [Nome de fantasia]. 3. Como tomar [Nome de fantasia] [A redação que se segue deve ser referida nesta secção] É recomendado que o doente inicie o tratamento com uma cápsula à noite durante as primeiras 2 a 4 semanas, após o qual a dose pode ser aumentada para duas cápsulas por dia. [Nome de fantasia] deve ser tomado às refeições, uma cápsula ao pequeno-almoço e a outra ao jantar. As cápsulas devem ser deglutidas inteiras, sem serem abertas, com um copo de água. [A redação que se segue deve também ser referida nesta secção] Diacereína não é recomendada a doentes com idade superior a 65 anos. [Além disso, qualquer recomendação existente acerca da dose para doentes com compromisso hepático deverá ser eliminada desta secção, porque diacereína está atualmente contraindicada em doentes com doença hepática.] 4. Efeitos secundários possíveis [O texto que se segue deve ser referido nesta secção] Contacte o seu médico imediatamente e interrompa o tratamento com [Nome de fantasia] se tiver fezes líquidas ou aquosas invulgarmente frequentes. [O texto que se segue deve ser referido nesta secção] Contacte o seu médico imediatamente se tiver dores abdominais, icterícia (coloração amarela dos olhos ou da pele), diminuição da consciência ou prurido na pele, uma vez que pode indicar situações graves, como doença hepática. [Os seguintes efeitos secundários devem ser incluídos neste parágrafo] Efeitos secundários muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 utilizadores) - diarreia - dores abdominais [Os seguintes efeitos secundários devem ser incluídos neste parágrafo] Efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas tratadas) - movimentos intestinais frequentes - flatulência - prurido (comichão), erupção na pele, eczema (erupção na pele acompanhada de comichão e vermelhidão). 22
[Os seguintes efeitos secundários devem ser incluídos neste parágrafo] Efeitos secundários raros (podem afetar até 1 em 100 pessoas tratadas) - aumento dos níveis das enzimas hepáticas nas análises de sangue. [A redação que se segue deve ser referida nesta secção] Em alguns casos, a diarreia pode ser grave, com complicações potencialmente fatais, como perda de fluidos e alterações eletrolíticas. 23
Anexo IV Condição da Autorização de Introdução no Mercado 24
Condição da Autorização de Introdução no Mercado As Autoridades Nacionais Competentes (ANC) do(s) Estado(s)-Membro(s) ou Estado(s)-Membro(s) de Referência (EMR), sempre que aplicável, deverão assegurar que as seguintes condições são cumpridas pelo(s) titular(es) da AIM: O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá apresentar relatórios periódicos de segurança para este medicamento de acordo com os requisitos estabelecidos na lista Europeia de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º-C da Diretiva 2001/83/CE. Esta lista encontra-se publicada no portal europeu de medicamentos. 25