Gustavo Gameiro Vivancos, TSA 1, Jyrson Guilherme Klamt, TSA 2, Luís Vicente Garcia, TSA 2

Rev Bras Anestesiol 2011; 61: 1: 1-12 Scientific Article Scientific Article Effects of 2 mg.kg -1 of Intravenous Lidocaine on the Latency of Two Different Doses of Rocuronium and on the Hemodynamic Response to Orotracheal Intubation Gustavo Gameiro Vivancos, TSA 1, Jyrson Guilherme Klamt, TSA 2, Luís Vicente Garcia, TSA 2 Summary: Vivancos GG, Klamt JG, Garcia LV Effects of 2 mg.kg -1 of Intravenous Lidocaine on the Latency of Two Different Doses of Rocuronium and on the Hemodynamic Response of Orotracheal Intubation. Background and objectives: Lidocaine potentiates the effects of neuromuscular blockers and attenuates the hemodynamic response to orotracheal intubation. The objective of the present study was to test the effects of lidocaine on the latency of two different doses of rocuronium and on the hemodynamic response to intubation. Methods: Eighty patients were distributed in 4 groups: Groups 1 and 2 received 0.6 mg.kg -1 of rocuronium; patients in Group 2 also received 2 mg.kg -1 of lidocaine before intubation. Patients in Groups 3 and 4 received 1.2 mg.kg -1 of rocuronium; patients in Group 4 received additional 2 mg.kg -1 of lidocaine. The latency of the neuromuscular blockade was measured by acceleromyography. Hemodynamic evaluation was performed at baseline, immediately before, and 1 minute after orotracheal intubation (OI). Results: Statistically significant differences were not observed between the latency from 0.6 mg.kg -1 and 1.2 mg.kg -1 of rocuronium in patients who received lidocaine before induction and those who did not. The latency in patients who received 0.6 mg.kg -1 of rocuronium with lidocaine was statistically similar to that of those who received 1.2 mg.kg -1 rocuronium independently of whether lidocaine was administered or not. Patients who did not receive lidocaine before induction showed the same increases in systolic, diastolic, and mean arterial pressure and heart rate after OI, which was not observed in those patients who received lidocaine. Conclusions: Intravenous lidocaine before anesthetic induction was capable of attenuating the hemodynamic response associated to OI maneuvers, but it did not reduce the latency of the neuromuscular blockade produced by two different doses of rocuronium. Keywords: Lidocaine; Neuromuscular Blockade, Neuromuscular Nondepolarizing Agents; Intubation, Intratracheal. [Rev Bras Anestesiol 2011;61(1): 1-12] Elsevier Editora Ltda. INTRODUCTION Intravenous local anesthetics have been used during induction of general anesthesia to decrease hypertension and tachycardia secondary to orotracheal intubation (OI) 1-4. Several authors demonstrated this protective effect of lidocaine when used alone or in association with beta-blockers 5,6, calcium channel blockers 7, and inhalational anesthestics 8. Attenuation of the hemodynamic response can be beneficial and prevent complications, especially in those with coronary ischemic disease 9. When systemic lidocaine is used it decreases airways reactivity being useful in patients with asthma 10-12, it decreases intraoperative anesthetic consumption 13,14, the blockade of the systemic inflammatory response secondary to surgery 15,16, postoperative pain 13,14,17, and favors early hospital discharge 18. Received from Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto FMRP, Brazil. 1. Anesthesiologist; Post-Graduate Student at FMRP 2. Assistant Professor, Physician; Anesthesiology Professor of FMRP Submitted on April 19, 2010 Approved on July 27, 2010 Correspondence to: Dr. Luís Vicente Garcia Rua José da Silva, 624 apt. 94 140-042 Ribeirão Preto, SP, Brazil E-mail: lvgarcia@fmrp.usp.br Systemic and epidural use of local anesthetics decreases the latency and increases the duration of neuromuscular blockers 19,21. The interaction of local anesthetics with preand post-synaptic nicotinic receptors in the neuromuscular junction explains this phenomenon 22-24. Rocuronium, a short-latency non-depolarizing neuromuscular blocker has been used for rapid-sequence intubation of patients as an alternative to succinylcholine 25. Even when used in high doses its latency is greater than that of succinylcholine 26. High doses of rocuronium are recommended to shorten its latency, although it increases its duration. The objective of the present study was to test the effects of 2 mg.kg -1 of lidocaine on the latency of two doses of rocuronium and to deter mine whether the use of high doses of rocuronium is necessary when using lidocaine. This study also intended to confirm the protective effects of lidocaine regarding the hemodynamic response to OI. METHODS After analysis and approval by the Ethics Committee of Hospital das Clínicas of Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, patients signed an informed consent. Eighty patients were selected for this study. Patients were randomly divided into four groups, according to the method described by Doig and Simp- Revista Brasileira de Anestesiologia 1 Vol. 61, N o 1, January-February, 2011

VIVANCOS, KLAMT, GARCIA son 27. The following inclusion criteria were used: ages between 18 and 50 years, physical status ASA I or II, body mass index (BMI) between 18 and 27 kg.m -2, absence of medication that could interfere with the neuromuscular blockade, absence of hepatic of renal dysfunction, and absence of neuromuscular disease. Patients in Groups 1 (Roc 0.6) and 2 (Lido + Roc 0.6) received 0.6 mg.kg -1 of rocuronium and lidocaine was only administered in Group 2. In Groups 3 (Roc 1.2) and 4 (Lido + Roc 1.2), 1.2 mg.kg -1 of rocuronium was used and lidocaine was administered only to patients in Group 4. When used, 2 mg.kg -1 of 2% lidocaine was admin istered during 5 minutes before anesthetic induction. The standard technique of total intravenous anesthesia was used for general anesthesia. Midazolam 0.05 mg.kg -1 was admin istered upon arrival to the operating room. Target-controlled infusion of propofol and continuous infusion of remifentanil were used. Anesthetic induction was achieved with a target dose of 4 µg.ml -1 of propofol and infusion of 0.5 µg.kg -1.min -1 of remifentanil, both in 5 minutes. Rocuronium, whose dose varied according to the group, was the neuromuscular blocker used. Neuromuscular function was evaluated by a TOF Watch SX (Organon) monitor by accelerometry. Supramaximal stimulation of the ulnar nerve ( ma) was performed, and contraction of the adductor pollicis muscle was evaluated in the contralateral arm to the venous cannulation. The monitor was installed upon arrival of the patient to the operating room. After induction and loss of consciousness, the device was cal ibrated via the automatic system of the monitor for detection of the supramaximal stimulus. After calibration, a simple stim ulus was applied every second for 5 minutes until the signal stabilized. Whenever necessary, this time was prolonged. The signal was considered to be stable when the variation was smaller than 5% during 1 minute. The blocker was administered over 5 seconds and the time to determine latency was marked from the beginning of the injection on. Monitoring was through a simple 0.1- Hz stimulus until the answer of adductor pollicis was 5% of the initial response, at which time the latency time was recorded. Patients were also evaluated through a parametric Dixtal 2010 monitor with a 5-lead electrocardiogram, non-invasive blood pressure through oscillometry, oxygen saturation through pletismography, capnography, and esophageal temp erature. Hemodynamic variables, systolic, diastolic, and mean arterial pressure (mmhg), as well as heart rate (beats/ min) were recorded on three moments: 2 minutes after the administration of midazolam (Baseline), immediately before intub ation (before OI), and 1 minutes after tracheal intub ation (after OI). The software Graphpad Prism 3.0 was used for the statistical analysis. Categorical variables (gender and physical status ASA) were described as proportions, and the Chi-square test was used for independent samples for intergroup analysis. Quantitative variables were described as mean ± standard deviation. The normalcy of distribution was tested for all variables in each group by the non-parametric Kolmogorov-Smirnov test. Analysis of variance (ANOVA) was used for intergroup comparisons with Newman-Keuls posttest for multiple comparisons. For intragroup comparisons of mean, systolic, and diastolic arterial pressure and heart rate, analysis of variance for repeated measurements with Newman-Keuls post-test for multiple comparisons was used. The level of critical significance was 5%. RESULTS Regarding the demographic data, statistically significant differences were not observed among groups. Statistical significant differences were not observed for tenar temperature (Table I). Figure 1 shows the mean and distribution of the latency values for all four groups. Significant differences were not observed between Groups 1 and 2 and Groups 3 and 4, i.e., addition of lidocaine did not decrease the latency of 0.6 mg.kg -1 and 1.2 mg.kg -1 of rocuronium. A statistical significant difference was observed when Group 1 was compared to Groups 3 and 4, i.e., the increase in dose from 0.6 mg.kg -1 to 1.2 mg.kg -1 decreased the latency time of rocuronium. A significant dif ference was not observed between Group 2 and Groups 3 and 4, i.e., the association of lidocaine and rocuronium at a dose of 0.6 mg.kg -1 Table I Demographic Characteristics and Temperature in the Tenar Region Group 1 Group 2 Group 3 Group 4 Age (years) 29.80 ± 9.76 31.55 ± 11.55 30.20 ± 9.74 31. ± 10.72 Weight (kg) 65.00 ± 13. 65.20 ± 14.72 61.10 ± 9.98 64.70 ± 10.51 Height (m) 1.67 ± 0.11 1.68 ± 0.11 1.63 ± 0.08 1.67 ± 0.09 BMI (kg.m -2 ) 22.98 ± 2.86 22.80 ± 2 22.65 ± 2.54 23.11 ± 2.09 Gender Male 6 (30%) 8 (40%) 4 (20%) 7 (35%) Female 14 (70%) 12 ()% 16 (80%) 13 (65%) Physical status ASA I 20 (100%) 18 (%) 20 (100%) 19 (95%) ASA II 0 (0%) 2 (10%) 0 (0%) 1 (5%) Peripheral Temperature ( C) 34.22 ± 1.36 33.95 ± 1.02 34.54 ± 0.95 34.67 ± 1.31 Group 1: 0.6 mg.kg -1 of rocuronium; Group 2: 0.6 mg.kg -1 of rocuronium + 2 mg.kg -1 of lidocaine; Group 3: 1.2 mg.kg -1 of rocuronium; Group 4: 1.2 mg.kg -1 of rocuronium + 2 mg.kg -1 of lidocaine. 2 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 61, N o 1, January-February, 2011

EFFECTS OF 2 MG.KG -1 OF INTRAVENOUS LIDOCAINE ON THE LATENCY OF TWO DIFFERENT DOSES OF ROCURONIUM AND ON THE HEMODYNAMIC RESPONSE TO OROTRACHEAL INTUBATION Time (seconds) 120 30 0 Figure 1 ns Mean ns 58.50 56.00 46.00 47.00 Roc 0.6 Lido + Roc 1.2 Roc 0.6 ns p > 0.005 Lido + Roc 1.2 *p < 0.05 produced a latency similar to that of the higher dose of rocuronium. Figure 2 shows systolic (A), diastolic (B), and mean (C) arterial pressure and heart rate (D) of patients who did not receive lidocaine (Groups 1 and 3) and patients who received lidocaine before anesthetic induction (Groups 2 and 4). Intragroup comparison showed a statistically significant dif ference in mean values of the four variables before and after intubation (without lidocaine), with an increase in mean pressure and heart rate levels. In patients who received lidocaine (with lido), the levels of all variables before and after OI were statistically similar. DISCUSSION The systemic injection of lidocaine before OI is used in clinical practice in an attempt to reduce the cardiovascular response to manipulation of the airways. Hamaya and Dohi 28 demonstrated that the use of intravenous lidocaine is capable of attenuating the increases in heart rate and blood pressure after tactile stimulation of the airways. Yorukoglu et al. 1 demonstrated the prevention of the increase in heart rate after OI in patients who received systemic lidocaine. In the present study, an intragroup analysis was performed to detect differences in the mean levels of hemodynamic variables in three phases (baseline, before OI, and after OI). For this analysis, 80 patients were divided into two groups independ ently of the dose of rocuronium used, since rocuronium did not cause important hemodynamic changes, even in high doses 29. Patients who received lidocaine presented significant attenuation of tachycardia and they did not show increases in blood pressure after OI. In those patients the mean values of heart rate were statistically similar before and after OI. In patients who did not receive lidocaine, a significant increase in blood pressure levels and heart rate were observed. This effect was demonstrated even with the use of high doses of propofol and remifentanil in anesthetic induction which by them selves are capable of partially blocking this response 30,31. The degree of the blockade of coughing reflexes is associated with the plasma concentration of lidocaine. It is know that lidocaine has sedative and analgesic actions in the central nervous system 32-34, being used as an anesthetic adjunct during general anesthesia 13,14,17,18. Thus, central mechanisms of lidocaine are responsible for this blocking effect on coughing reflexes and attenuation of the hemodynamic response to OI. To study the latency of rocuronium, we followed the principles described in Good clinical research practice in pharmacodynamic studies of neuromuscular blocking agents II: the Stockholm revision 35. This review is a guide of the main care to guarantee the trustworthiness of the results in the study of neuromuscular blockers. Through those recommendations, the homogenous distribution of the patients in the study groups was possible. The idea of reducing the latency of a neuromuscular blocker is clearly important when the anesthesiologist is facing the need of rapid-sequence intubation 36,37. The main indication of this procedure is the prevention of bronchoaspiration in patients in a full stomach, the so-called Mendelson Syndrome 38. Neuromuscular blockers more indicated for rapid sequence intubation are succinylcholine and rocuronium due to their lower latency 26. The interaction between local anesthetics and neuromuscular blockers is known and demonstrated in different models 19,23,24,39,40. Local anesthetics have a strong capability of inhibiting several subtypes of nicotinic receptors of acetylcholine, including muscular 22,41-43. The hypothesis that lidocaine could potentiate the neuromuscular blockade of rocuronium, decreasing its latency, was not demonstrated in the present study. The results were able to demonstrate statistical significance of the comparison among the latencies of two different doses of rocuronium, 0.6 mg.kg -1 and 1.2 mg.kg -1, which has been widely divulgated in the literature 29,44. Using the dose of 1.2 mg.kg -1, indicated for rapid-sequence intubation, the latencies obtained were 47.40 seconds in the group that did not receive lidocaine, and 48. seconds in the group that received lidocaine, i.e., nearly ident ical. For the dose of 0.6 mg.kg -1, despite the mean differences between Groups 1 (Roc 0.6) and 2 (Lido + Roc 0.6) of 59.30 and 55.30 seconds, respectively, statistically significant dif ferences were not observed. Cardoso et al. 19 also did not observe differences in the latency of rocuronium 0.6 mg.kg -1 when it was administered after lidocaine. Those results go against the results of Nonaka et al. 20 who demonstrated a 35%-reduction in the latency of vecuronium, from 174 to 115 seconds, after pre-treatment intravenous lidocaine,1.5 mg.kg -1. The explanation for the difference in the latencies of rocuronium and vecuronium has not been established. It is believed that the lower latency of rocuronium is related to its lower potency; therefore, when it is used in high doses an important gradient between the plasma and the biophase is generated leading to more rapid diffusion of rocuronium molecules for the neuromuscular junction 45,46. Pharmacokinetic differences between both blockers with a lower volume of distribution, decreased protein binding, and greater K eo of rocuronium in relation to Revista Brasileira de Anestesiologia 3 Vol. 61, N o 1, January-February, 2011

VIVANCOS, KLAMT, GARCIA A 1 150 Without lido; With lido; B Without lido; With lido; 80 Systolic blood pressure (mmhg) 140 130 120 110 Diastolic blood pressure (mmhg) 70 50 100 40 Baseline Before OI After OI Baseline Before OI After OI C 120 D 100 Without lido; Without lido; 110 With lido; With lido; Mean arterial pressure (mmhg) 100 80 70 Heart rate (bpm) 80 70 50 50 Baseline Before OI After OI Baseline Before OI After OI Lido: lidocaine; OI: orotracheal intubation. Figure 2 4 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 61, N o 1, January-February, 2011

EFFECTS OF 2 MG.KG -1 OF INTRAVENOUS LIDOCAINE ON THE LATENCY OF TWO DIFFERENT DOSES OF ROCURONIUM AND ON THE HEMODYNAMIC RESPONSE TO OROTRACHEAL INTUBATION vecuronium could also explain the lower latency for the same reason above. It has been speculated that the lower latency of rocuronium is associated to the rapid occupation of 100% of nicotinic receptors due to the rapid diffusion of a large number of molecules of the anesthetic due to the excessively high gradient 45,46. This mechanism could hinder a greater reduction of the already low latency. The use of lower doses of rocuronium could detect a significant difference, since the gradient would be lower. In the present study, the latency of 0.6 mg.kg -1 of rocuronium (lower dose) associated with lidocaine (Group 2) was statistically similar to 1.2 mg.kg -1 with and without lidocaine (Groups 3 and 4, respectively). This result shows that the latency of the lower dose could be closer to that of the higher dose when using lidocaine, which does not demonstrate, but it could indicate a potentiation of the neuromuscular blocker by lidocaine. Another factor associated to this difference could be the muscle group involved. The adductor pollicis muscle is more sensitive to neuromuscular blockers than the diaphragm and laryngeal muscles 47-49, for example. In this more resistance musculature a larger absolute amount of nicotinic receptors needs to be blocked, and it is possible that in those muscle groups the reduction in latency with the administration of lidocaine could be detected due to the need of greater diffusion of anesthetic molecules. Yorukoglu et al. 1 without monitoring the mus cular blockade, compared intubation conditions of patients who received 0.6 mg.kg -1 of rocuronium with and without lidocaine with those who received succinylcholine. He demonstrated that conditions for OI after the use of lidocaine before rocuronium were comparable to those of succinylcholine over seconds, which was not observed in patients who did not receive lidocaine 1. Although the neuromuscular blocker is not the only factor responsible for good intubation conditions, more adequate muscle relaxation in other muscles other than adductor pollicis could have contributed for this result. Intub ation conditions after a low dose of rocuronium (0.3 mg.kg -1 ) associated with lidocaine was compared to the conditions obtained after the administration of succinylcholine with similar results; however, intubation was performed in seconds with the combination rocuronium-lidocaine, and seconds with succinylcholine 50. The present study has some limitations. Intubation and laryngoscopy conditions were not tested. It is possible that the use of lidocaine could have facilitated OI independently of the latency of rocuronium in the adductor pollicis. The latency of the neuromuscular blocker was not evaluated in other groups of muscles more resistant to neuromuscular blockers and whose relaxation could be involved in facilitating OI maneuvers is another limiting factor. Thus, the results obtained allow the conclusion that 2 mg.kg -1 of lidocaine IV before anesthetic induction is capable of attenuating the hemodynamic response, i.e., tachycardia and hypertension associated with OI maneuvers. However, this dose of lidocaine is not capable of potentiating the effects of 0.6 mg.kg -1 and 1.2 mg.kg -1 of rocuronium neither decrease its latency, despite the latency of patients who received 0.6 mg.kg -1 being similar to that of patients who received 1.2 mg.kg -1 of rocuronium with or without lidocaine. Revista Brasileira de Anestesiologia 5 Vol. 61, N o 1, January-February, 2011

Rev Bras Anestesiol 2011; 61: 1: 1-12 ARTIGO CIENTÍFICO ARTIGO CIENTÍFICO Efeito da Utilização de 2 mg.kg -1 de Lidocaína Endovenosa na Latência de duas Doses Diferentes de Rocurônio e na Resposta Hemodinâmica à Intubação Traqueal Gustavo Gameiro Vivancos, TSA 1, Jyrson Guilherme Klamt, TSA 2, Luís Vicente Garcia, TSA 2 Resumo: Vivancos GG, Klamt JG, Garcia LV Efeito da Utilização de 2 mg.kg -1 de Lidocaína Endovenosa na Latência de duas Doses Diferentes de Rocurônio e na Resposta Hemodinâmica à Intubação Traqueal. Justificativa e objetivos: A lidocaína potencializa o efeito dos bloqueadores neuromusculares e atenua a resposta hemodinâmica à intubação. O objetivo do presente estudo foi testar o efeito da lidocaína sobre a latência de duas doses diferentes do rocurônio e sobre a resposta hemodinâmica à intubação orotraqueal (IOT). Método: 80 pacientes foram distribuídos em quatro grupos: os dos Grupos 1 e 2 receberam 0,6 mg.kg -1 de rocurônio, sendo que os do Grupo 2 receberam também 2 mg.kg -1 de lidocaína antes da indução; os dos Grupos 3 e 4 receberam 1,2 mg.kg -1 de rocurônio, sendo que os do Grupo 4 receberam 2 mg.kg -1 de lidocaína. A latência do bloqueio neuromuscular foi medida por meio da aceleromiografia. A avaliação hemodinâmica foi feita no momento basal, imediatamente antes e um minuto depois da IOT. Resultados: Não se encontrou diferença estatística significativa entre a latência do rocurônio nas doses de 0,6 mg.kg -1 e 1,2 mg.kg -1 nos pacientes que receberam ou não a lidocaína antes da indução. A latência dos pacientes que receberam rocurônio 0,6 mg.kg -1 com lidocaína foi estatisticamente igual à dos pacientes que receberam 1,2 mg.kg -1 de rocurônio, independentemente da administração ou não de lidocaína. Os pacientes que não receberam lidocaína antes da indução apresentaram aumento dos valores de pressão arterial sistólica, diastólica e média e da frequência cardíaca após a IOT, o que não ocorreu nos que receberam lidocaína. Conclusões: Assim, a lidocaína por via venosa antes da indução anestésica foi capaz de atenuar a resposta hemodinâmica associada às manobras de IOT, mas não de diminuir a latência do bloqueio neuromuscular produzido por duas doses diferentes de rocurônio. Unitermos: ANESTESICO, Local: lidocaína; BLOOQUEADOR NEUROMUSCULAR: Rocurônio; INTUBAÇÃO TRAQUEAL; FISIOLOGIA, Transmissão neuromusculares;técnicas DE MEDIÇÃO: hemodinâmica. [Rev Bras Anestesiol 2011;61(1): 1-12] Elsevier Editora Ltda. INTRODUÇÃO Os anestésicos locais têm sido utilizados pela via venosa durante a indução de anestesia geral com o intuito de reduzir a hipertensão e a taquicardia decorrentes da intubação orotraqueal 1-4. Diversos autores conseguiram demonstrar esse efeito protetor da lidocaína quando utilizada sozinha ou em associação com betabloqueadores 5,6, bloqueadores de canal de cálcio 7 e anestésicos inalatórios 8. A atenuação da resposta hemodinâmica pode ser benéfica e prevenir complicações, em especial nos portadores de doença isquêmica coronariana 9. Quando utilizada por via sistêmica, ela diminui a reatividade das vias aéreas sendo útil nos portadores de asma 10-12, diminui o consumo de anestésicos no período intraoperató rio 13,14 o bloqueio da resposta inflamatória sistêmica cirúr gica 15,16, diminui a dor pós-operatória 13,14,17 e favorece a alta hospitalar precoce 18. Recebido do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto FMRP. 1. Anestesiologista; Pós-Graduando da FMRP 2. Professor-Assistente Doutor; Professor da Disciplina de Anestesiologia da FMRP Submetido em 19 de abril de 2010 Aprovado para publicação em 27 de julho de 2010 Correspondência para: Dr. Luís Vicente Garcia Rua José da Silva, 624, aptº. 94 140-042 Ribeirão Preto, SP E-mail: lvgarcia@fmrp.usp.br O uso de anestésicos locais por via sistêmica e via peridural diminui a latência e aumenta a duração farmacológica dos bloqueadores neuromusculares 19-21. A interação dos anestésicos locais com receptores nicotínicos pré e os sinápticos na junção neuromuscular é a explicação para esse fenômeno 22-24. O rocurônio, um bloqueador neuromuscular adespolarizante de latência curta, vem sendo utilizado para a intubação de pacientes em sequência rápida, como uma alternativa à succinilcolina 25. Mesmo quando utilizado em altas doses, sua latência é maior do que a da succinilcolina 26. A utilização de altas doses de rocurônio é recomendada para se encurtar a latência, embora isso aumente sobremaneira sua duração. O presente estudo pretende testar o efeito da utilização de uma dose de 2 mg.kg -1 sobre duas doses diferentes de rocurônio no tocante à latência e verificar se existe ou não a necessidade de se usarem altas doses de rocurônio quando se aplica lidocaína. O estudo também pretende confirmar o efeito protetor da lidocaína na resposta hemodinâmica a IOT. MÉTODO Após a análise e a aprovação pelo Comitê de Ética do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto e a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, 80 pacientes foram selecionados para o estudo. 6 Revista Brasileira de Anestesiologia

EFEITO DA UTILIZAÇÃO DE 2 MG.KG -1 DE LIDOCAÍNA ENDOVENOSA NA LATÊNCIA DE DUAS DOSES DIFERENTES DE ROCURÔNIO E NA RESPOSTA HEMODINÂMICA À INTUBAÇÃO TRAQUEAL Os pacientes foram casualisados pelo método descrito por Doig e Simpson 27 e divididos em quatro grupos. Foram utilizados os seguintes critérios de inclusão: idade entre 18 e 50 anos, estado físico ASA I ou II, índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 27 kg.m -2, ausência de utilização de medicamentos que pudessem influenciar no bloqueio neuromuscular, ausência de disfunção hepática, renal ou doença neuromuscular. Os pacientes dos Grupos 1 (Roc 0,6) e 2 (Lido + Roc 0,6) receberam na indução anestésica rocurônio na dose 0,6 mg.kg -1, sendo que a administração de lidocaína ocorreu apenas no Grupo 2. Já nos Grupos 3 (Roc 1,2) e 4 (Lido + Roc 1,2), a dose de rocurônio foi de 1,2 mg.kg -1 e apenas nos pacientes do Grupo 4 foi administrada lidocaína. Quando utilizada, a lidocaína a 2%, na dose de 2 mg.kg -1, foi administrada durante cinco minutos antes da indução anestésica. Para a realização da anestesia geral, foi padronizada a técnica de anestesia venosa total. Midazolam 0,05 mg.kg -1 era administrado na chegada dos pacientes à sala de operação. Foi utilizado propofol em infusão alvo-controlada e remifentanil em infusão contínua. A indução anestésica foi feita com dose-alvo de propofol de 4 µg.ml -1 e infusão de remifentanil 0,5 µg.kg -1.min -1, ambos em 5 minutos. O bloqueador neuromuscular foi o rocurônio, cuja dose variou de acordo com o grupo de estudo. A função neuromuscular foi avaliada por meio do monitor TOF Watch SX (Organon), pelo método da acelerometria. Foi realizada estimulação supramáxima do nervo ulnar ( ma) e avaliada a contração do músculo adutor do polegar no braço oposto à punção venosa. O monitor foi instalado na chegada do paciente à sala de cirurgia. Após a administração do agente indutor e a perda da consciência, o aparelho foi calibrado por meio do sistema automático do monitor para a detecção do estímulo supramáximo. Após a calibração, um estímulo simples a cada segundo foi utilizado por 5 minutos até a estabilização do sinal. Quando necessário, esse tempo foi estendido. O sinal era considerado estável quando a variação era inferior a 5% durante 1 minuto. O bloqueador foi administrado em injeção de 5 segundos e o tempo para a determinação da latência foi marcado a partir do início da injeção. A monitoração foi realizada através de um estímulo simples de 0,1 Hz até a resposta do adutor do polegar diminuir a 5% da resposta inicial quando, então, era anotado o valor da latência. Os pacientes também foram avaliados através de monitor multiparamétrico Dixtal 2010 com eletrocardiografia de cinco vias, pressão arterial não invasiva pelo método da oscilometria, saturação arterial de oxigênio com pletismografia, capnografia e temperatura esofágica. As variáveis hemodinâmicas: pressão arterial sistólica, diastólica e média (mmhg), e a frequência cardíaca (batimentos/minuto) foram registradas e anotadas em três momentos distintos: 2 minutos após a administração de midazolam (Basal), pouco antes da intubação (antes de IOT) e 1 minuto após a intubação traqueal (após IOT). A análise estatística foi realizada com a ajuda do programa Graphpad Prism 3.0. As variáveis categóricas (sexo e estado físico ASA) foram descritas sob a forma de proporções e, para a análise estatística, utilizou-se o teste Qui-quadrado para amostras independentes em análise intergrupos. As variáveis quantitativas foram descritas sob a forma de média ± desvio-padrão. A normalidade das distribuições foi testada para todas as variáveis, em cada um dos grupos, utilizando-se o teste não paramétrico de Kolmogorov-Smirnov. Recorreu-se à Análise de Variância (ANOVA) para a comparação intergrupos, com pós-teste de Newman-Keuls para comparações múltiplas. Na comparação intragrupos das variáveis pressão arterial média, sistólica e diastólica e frequência cardíaca, utilizou-se a análise da variância para medidas repetidas com pós-teste de Newman-Keuls para comparações múltiplas. O nível de significância crítico foi de 5%. RESULTADOS Com relação aos dados demográficos dos pacientes, não se encontrou diferença estatística significativa entre os grupos em todas as variáveis analisadas. Não houve diferença significativa entre os grupos para a variável temperatura tenar (Tabela I). A Figura1 mostra a média e a distribuição dos valores da variável latência para os quatro grupos. Não foi encontrada Tabela I Características Demográficas e Temperatura da Região Tenar da Mão Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Idade (anos) 29,80 ± 9,76 31,55 ± 11,55 30,20 ± 9,74 31, ± 10,72 Peso (kg) 65,00 ± 13, 65,20 ± 14,72 61,10 ± 9,98 64,70 ± 10,51 Altura (m) 1,67 ± 0,11 1,68 ± 0,11 1,63 ± 0,08 1,67 ± 0,09 IMC (kg.m -2 ) 22,98 ± 2,86 22,80 ± 2, 22,65 ± 2,54 23,11 ± 2,09 Sexo Masculino 6 (30%) 8 (40%) 4 (20%) 7 (35%) Feminino 14 (70%) 12 ()% 16 (80%) 13 (65%) Estado Físico ASA I 20 (100%) 18 (%) 20 (100%) 19 (95%) ASA II 0 (0%) 2 (10%) 0 (0%) 1 (5%) Temperatura periférica ( C) 34,22 ± 1,36 33,95 ± 1,02 34,54 ± 0,95 34,67 ± 1,31 Grupo 1: 0,6 mg.kg -1 de rocurônio; Grupo 2: 0,6 mg.kg -1 de rocurônio + 2 mg.kg -1 de lidocaína ; Grupo 3: 1,2 mg.kg -1 de rocurônio; Grupo 4: 1,2 mg.kg -1 de rocurônio + 2 mg.kg -1 de lidocaína. Revista Brasileira de Anestesiologia 7

VIVANCOS, KLAMT, GARCIA Tempo (segundos) 120 30 0 Figura 1 ns Média ns 58,50 56,00 46,00 47,00 Roc 0,6 Lido + Roc 1,2 Roc 0,6 ns p > 0,005 Lido + Roc 1,2 *p < 0,05 diferença significativa entre os Grupos 1 e 2 ou entre os Grupos 3 e 4, ou seja, a adição de lidocaína não diminuiu a latência das doses de 0,6 mg.kg -1 e 1,2 mg.kg -1 de rocurônio. Houve diferença estatística quando se comparou o Grupo 1 com os Grupos 3 e 4, ou seja, o aumento da dose de 0,6 mg.kg -1 para 1,2 mg.kg -1 diminuiu a latência do rocurônio. Não houve diferença estatística entre o Grupo 2 e os Grupos 3 e 4, ou seja, a associação de lidocaína ao rocurônio na dose de 0,6 mg.kg -1 produziu latência semelhante à produzida pela dose maior de rocurônio. Na Figura 2, estão os valores de pressão arterial sistólica (A), diastólica (B) e média (C) e de frequência cardíaca (D) dos pacientes que não receberam lidocaína (Grupos 1 e 3 juntos) e dos pacientes que receberam lidocaína antes da indução anestésica (Grupos 2 e 4 juntos). A comparação intragrupos mostrou que há diferença estatística significativa entre os valores médios das quatro variáveis estudadas antes e depois da intubação quando os pacientes não receberam lidocaína (sem lido), com aumento dos valores médios de pressão e frequência cardíaca. Já nos pacientes que receberam lidocaína (com lido), os valores de todas as variáveis, antes e depois da IOT, foram estatisticamente iguais. DISCUSSÃO A injeção sistêmica de lidocaína antes da IOT é usada na prática clínica, na tentativa de reduzir a resposta cardiovascular à manipulação das vias aéreas. Hamaya e Dohi 28 demonstraram que o uso de lidocaína por via venosa é capaz de atenuar o aumento de frequência cardíaca e pressão arterial após a estimulação táctil das vias aéreas. Yorukoglu e col. 1 mostraram prevenção do aumento da frequência cardíaca após a IOT em pacientes que receberam lidocaína sistêmica. No presente estudo, fez-se uma análise dentro dos grupos para detectar diferenças nos valores médios das variáveis hemodinâmicas nas três fases de medida (basal, antes da IOT e depois da IOT). Para essa análise, os 80 pacientes foram divididos em dois grupos, independentemente da dose de rocurônio utilizada, uma vez que o rocurônio não provoca alterações hemodinâmicas importantes, mesmo em doses elevadas 29. Os pacientes que receberam lidocaína apresentaram significativa atenuação da taquicardia e não tiveram aumento dos valores pressóricos após a IOT. Nesses pacientes, os valores médios de frequência cardíaca foram estatisticamente iguais antes e depois da IOT. Nos pacientes que não receberam lidocaína, houve aumento significativo dos valores de pressão arterial e da frequência cardíaca. Esse efeito foi demonstrado mesmo com a utilização de doses elevadas de propofol e remifentanil na indução anestésica, as quais, por si, já são capazes de bloquear parte dessa resposta 30,31. O grau de bloqueio dos reflexos e tosse está associado à concentração plasmática de lidocaína. Sabe-se que a lidocaína tem ação sedativa e analgésica no sistema nervoso central, 32-34 sendo usada como adjunto anestésico durante anestesia geral 13,14,17,18. Dessa forma, atribui-se a mecanismos centrais da lidocaína esse efeito de bloqueio dos reflexos da tosse e atenuação da resposta hemodinâmica à IOT. Para estudar a latência do rocurônio, procuramos seguir os princípios descritos no Good clinical research practice in pharmacodynamics studies of neuromuscular blocking agents II: the Stockholm revision 35. Essa revisão é um guia com os principais cuidados a serem tomados para garantir a confiabilidade dos resultados no estudo de bloqueadores neuromusculares. Seguindo essas recomendações, foi possível a distribuição homogênea dos pacientes nos grupos de estudo. A ideia de reduzir a latência de um bloqueador neuromuscular se faz realmente importante quando o anestesiologista se defronta com a necessidade de intubação em sequência rápida 36,37. A principal indicação desse procedimento é a prevenção de broncoaspiração em pacientes com o estômago cheio, a chamada Síndrome de Mendelson 38. Os bloqueadores neuromusculares mais indicados na intubação em sequência rápida são a succinilcolina e o rocurônio, devido às baixas latências 26. A interação entre os anestésicos locais e os bloqueadores neuromusculares é conhecida e demonstrada em diferentes modelos 19,23,24,39,40. Os anestésicos locais têm a grande capacidade de inibir vários subtipos de receptores nicotínicos de acetilcolina, inclusive os musculares 22,41-43. A hipótese de que a lidocaína pudesse potencializar o bloqueio neuromuscular do rocurônio, reduzindo sua latência, não foi demonstrada no presente estudo. Os resultados conseguiram demonstrar significância estatística na comparação entre as latências das duas diferentes dose de rocurônio utilizadas, 0,6 mg.kg -1 e 1,2 mg.kg -1, como já é amplamente difundido na literatura 29,44. Utilizando a dose de 1,2 mg.kg -1, indicada para intubação em sequência rápida, as latências obtidas foram de 47,40 segundos para o grupo que não recebeu lidocaína e 48, segundos para o grupo que recebeu lidocaína, ou seja, valores quase idênticos. Para a dose 0,6 mg.kg -1, apesar da diferença de médias constatada entre os Grupos 1 (Roc 0,6) e 2 (Lido + Roc 0,6) de 59,30 e 55,30 segundos, respectivamente, 8 Revista Brasileira de Anestesiologia

EFEITO DA UTILIZAÇÃO DE 2 MG.KG -1 DE LIDOCAÍNA ENDOVENOSA NA LATÊNCIA DE DUAS DOSES DIFERENTES DE ROCURÔNIO E NA RESPOSTA HEMODINÂMICA À INTUBAÇÃO TRAQUEAL A 1 150 Sem lido; Com lido; B Sem lido; Com lido; 80 Pressão arterial sistólica (mmhg) 140 130 120 110 Pressão arterial diastólica (mmhg) 70 50 100 40 Basal Antes IOT Depois IOT Basal Antes IOT Depois IOT C 120 D 100 Sem lido; Sem lido; 110 Com lido; Com lido; Pressão arterial média (mmhg) 100 80 70 Frequência cardíaca (bpm) 80 70 50 50 Basal Antes IOT Depois IOT Basal Antes IOT Depois IOT Lido: Lidocaína; IOT: intubação orotraqueal. Figura 2 Revista Brasileira de Anestesiologia 9

VIVANCOS, KLAMT, GARCIA não foi encontrada significância estatística. Cardoso e col. 19 também não encontraram diferença na latência do rocurônio na dose de 0,6 mg.kg -1 após o uso de lidocaína. Esses resultados confrontam o estudo realizado por Nonaka e col. 20 o que demonstraram redução de cerca de 35% na latência do vecurônio de 174 para 115 segundos após um prétratamento com 1,5 mg.kg -1 de lidocaína por via venosa. A explicação para a diferença de latência entre o rocurônio e o vecurônio ainda não foi totalmente estabelecida. Acredita-se que a menor latência do rocurônio esteja relacionada à sua baixa potência; dessa forma, quando usado em altas doses, gera-se um importante gradiente entre o plasma e a biofase, levando a uma difusão mais rápida das moléculas de rocurônio para a junção neuromuscular 45,46. Diferenças farmacocinéticas entre os dois bloqueadores, como menor volume de distribuição, menor ligação proteica e maior K eo do rocurônio em relação ao vecurônio, também explicariam essa menor latência, pelo mesmo motivo já citado. Especula-se, então, que a baixa latência do rocurônio esteja associada à rápida ocupação de 100% dos receptores nicotínicos, devido à difusão rápida de um grande número de moléculas do anestésico, pelo gradiente excessivamente alto 45,46. Esse mecanismo pode tornar difícil uma maior diminuição da já baixa latência. O uso de menores de doses de rocurônio poderia detectar uma diferença significativa, uma vez que o gradiente seria menor. No estudo, a latência dos pacientes em que foram administrados 0,6 mg.kg -1 de rocurônio (menor dose) associado à lidocaína (Grupo 2) foi estatisticamente igual à dos pacientes que receberam a dose de 1,2 mg.kg -1 do bloqueador, sem e com a lidocaína (Grupos 3 e 4, respectivamente). Esse resultado mostra que a dose menor pode ter sua latência mais próxima à dose maior quando usada a lidocaína, o que não demonstra mas pode indicar potencialização do bloqueador pela lidocaína. Outro fator associado a essa diferença pode ser o grupo muscular envolvido. O músculo adutor do polegar é mais sensível aos bloqueadores neuromusculares do que o diafragma ou os laríngeos 47-49, por exemplo. Nessa musculatura mais resistente, maior quantidade absoluta de receptores nicotínicos precisa ser bloqueada e é possível que nesses grupos musculares a diminuição da latência com o uso da lidocaína possa ser detectada pela necessidade de maior difusão de moléculas do anestésico. Yorukoglu e col. 1 sem monitorar o bloqueio neuromuscular, compararam as condições de intubação de pacientes que receberam 0,6 mg.kg -1 rocurônio com ou sem lidocaína com as de pacientes que receberam succinilcolina. Demonstraram que o uso de lidocaína antes do rocurônio oferece condições para IOT comparáveis à da succinilcolina em segundos, o que não ocorreu nos pacientes que não receberam lidocaína 1. Embora o bloqueador neuromuscular não seja o único fator responsável pelas boas condições de intubação, um relaxamento muscular mais adequado em outros músculos que não o adutor do polegar pode ter contribuído para esse resultado. As condições de intubação traqueal após uma dose baixa de rocurônio (0,3 mg.kg -1 ) associado à lidocaína também foram comparadas às condições obtidas após a succinilcolina, com resultados equivalentes, porém a intubação era realizada em segundos com a combinação rocurônio-lidocaína e segundos com a succinilcolina 50. Algumas limitações podem ser encontradas no presente estudo. As condições de intubação e laringoscopia não foram testadas. É possível que o uso de lidocaína pudesse ter facilitado a IOT, independentemente da latência do rocurônio no adutor do polegar. Outro fator limitante foi que a latência do bloqueador neuromuscular também não foi avaliada em outros grupos musculares mais resistentes aos bloqueadores neuromusculares, cujo relaxamento muscular poderia estar envolvido na facilitação das manobras de IOT. Dessa maneira, os resultados obtidos permitem concluir que a lidocaína na dose de 2 mg.kg -1 por via venosa, antes da indução anestésica, é capaz de atenuar a resposta hemodinâmica de taquicardia e hipertensão associadas às manobras de IOT. Entretanto, essa dose de lidocaína não é capaz de potencializar o efeito do rocurônio nas doses de 0,6 mg.kg -1 e 1,2 mg.kg -1 ou de diminuir sua latência, embora a latência dos pacientes que receberam 0,6 mg.kg -1 de rocurônio com lidocaína seja igual à daqueles que receberam 1,2 mg.kg -1 de rocurônio com ou sem lidocaína. REFERÊNCIAS / REFERENCES 01. Yorukoglu, D, Asik Y, Okten F Rocuronium combined with i.v. lidocaine for rapid tracheal intubation. 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Combined intravenous lidocaine and inhaled salbutamol protect against bronchial hyperreactivity 10 Revista Brasileira de Anestesiologia

EFEITO DA UTILIZAÇÃO DE 2 MG.KG -1 DE LIDOCAÍNA ENDOVENOSA NA LATÊNCIA DE DUAS DOSES DIFERENTES DE ROCURÔNIO E NA RESPOSTA HEMODINÂMICA À INTUBAÇÃO TRAQUEAL more effectively than lidocaine or salbutamol alone. Anesthesiology, 1998;89:862-868. 13. Cui, W, Li Y, Li S et al. Systemic administration of lidocaine reduces morphine requirements and postoperative pain of patients undergoing thoracic surgery after propofol-remifentanil-based anaesthesia. Eur J Anaesthesiol, 2010;27:41-46. 14. Lauwick, S, Kim do J, Michelagnoli G et al. Intraoperative infusion of lidocaine reduces postoperative fentanyl requirements in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy. Can J Anaesth, 2008;55:754-7. 15. Beloeil, H, Mazoit JX Effet des anesthesiques locaux sur la reponse inflammatoire postoperatoire. Ann Fr Anesth Reanim, 2009;28:231-237. 16. Cassuto, J, Sinclair R, Bonderovic M Anti-inflammatory properties of local anesthetics and their present and potential clinical implications. 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Método: 80 pacientes fueron distribuidos en 4 grupos: los dos Grupos 1 y 2 recibieron 0,6 mg.kg-1 de rocuronio, siendo que los del Revista Brasileira de Anestesiologia 11

VIVANCOS, KLAMT, GARCIA Grupo 2 recibieron también 2 mg.kg-1 de lidocaína antes de la inducción; los dos Grupos 3 y 4 recibieron 1,2 mg.kg-1 de rocuronio siendo que los del Grupo 4 recibieron 2 mg.kg-1 de lidocaína. La latencia del bloqueo neuromuscular se midió por medio de la aceleromiografía. La evaluación hemodinámica se hizo en el momento basal, inmediatamente antes y un minuto después de la IOT. Resultados: No se encontró diferencia estadística significativa entre la latencia del rocuronio en las dosis de 0,6 mg.kg-1 y 1,2 mg.kg-1 en los pacientes que recibieron o no la lidocaína antes de la inducción. La latencia de los pacientes que recibieron rocuronio 0,6 mg.kg-1 con lidocaína fue estadísticamente igual a la de los pacientes que recibieron 1,2 mg.kg -1 de rocuronio, independientemente de la administración o no de lidocaína. Los pacientes que no recibieron lidocaína antes de la inducción, presentaron aumentos de los valores de presión arterial sistólica, diastólica y promedio, y de la frecuencia cardíaca después de la IOT, pero eso no se dio en los que recibieron la lidocaína. Conclusiones: Así, la lidocaína por vía venosa antes de la inducción anestésica fue capaz de atenuar la respuesta hemodinámica asociada a las maniobras de IOT, pero no de reducir la latencia del bloqueo neuromuscular producido por dos dosis diferentes de rocuronio. Descriptores: ANESTESICO, Local: lidocaína; COMPLICACIONES, Bloqueo neuromuscular, Intubación endotraqueal; FISIOLOGÍA, Transmisión neuromusculares. 12 Revista Brasileira de Anestesiologia