Nas últimas décadas, em parte devido

TEMAS DE BIOLOGIA ATUALIDADES BIOLÓGICAS NÚMERO 10 OUTUBRO DE 1998 EDITORA MODERNA DEFESAS DO CORPO: O SISTEMA IMUNITÁRIO J. M. Amabis* e G. R. Martho Nas últimas décadas, em parte devido à epidemia mundial de aids, o mundo científico passou a dedicar especial atenção ao sistema imunitário, que defende nosso organismo de invasores microscópicos. Quando esse sistema falha ou torna-se debilitado, o organismo é presa fácil de todo o tipo de doença infecciosa. O sistema imunitário é comparável a um sofisticado exército de defesa. Seus soldados são células altamente especializadas, que atacam os invasores tanto na luta corpo-a-corpo como com poderosas armas químicas. Compreender melhor nosso sistema de defesa será de fundamental importância no futuro, e poderá trazer cura para inúmeras doenças e melhoria para a qualidade da vida humana. TIPOS DE DEFESA CORPORAL Nosso organismo é constantemente atacado por diferentes tipos de invasores microscópicos, que tentam penetrar através da pele ou das mucosas que revestem nossas cavidades e condutos internos. Se conseguirem transpor essas barreiras, os invasores serão combatidos por outras linhas de defesa. Uma delas, que poderíamos chamar de defesa inespecífica, combate os invasores por meio de células fagocitárias e de substâncias antimicrobianas genéricas, isto é, que atuam sobre qualquer tipo de invasor. A segunda linha de defesa é constituída por células que identificam a natureza química dos invasores e desencadeiam contra eles uma resposta de defesa específica, conhecida como resposta imunitária. MECANISMOS DE DEFESA INESPECÍFICOS Células fagocitárias A maioria dos microorganismos que invade nosso corpo é prontamente atacada por células especializadas em realizar fagocitose, genericamente chamadas fagócitos. Estes englobam os invasores e os destroem. As principais células fagocitárias são os neutrófilos e os macrófagos. O neutrófilo é um tipo de glóbulo branco presente no sangue, capaz de atravessar a parede dos capilares sangüíneos e penetrar nos tecidos infectados, onde combate vírus, bactérias e demais partículas estranhas. Os macrófagos originam-se a partir da diferenciação de um tipo de glóbulo branco do sangue, o monócito. Há macrófagos fixos, ou histiócitos, localizados em certos tecidos e órgãos corporais, e macrófagos circulantes, que se deslocam por todo o corpo, fagocitando vírus, bactérias e detritos celulares. O conjunto de todos os macrófagos do corpo constitui o sistema retículo-endotelial. Resposta inflamatória NIBSC / SPL - Stock Photos Linfócito T humano infectado pelo vírus causador da aids -- HIV -- observado ao microscópio eletrônico de varredura (aumento: 16.000 x). Os grânulos verdes (coloridos artificialmente) são vírus em processo de liberação pela célula infectada. O ataque do HIV debilita seriamente o sistema imunitário, abrindo caminho para diversas doenças infecciosas. Quando uma região do corpo é lesada pelo ataque de microorganismos ou de substâncias tóxicas, ocorre uma resposta defensiva conhecida como inflamação. Os principais sintomas da inflamação são dor, calor, vermelhidão e inchaço no local atingido. Apesar dos sintomas, a inflamação é um processo benéfico, que tem por função destruir ou remover os agentes causadores da lesão, além de reparar ou substituir o tecido danificado. * Professor do Departamento de Biologia do Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo ATUALIDADES BIOLÓGICAS 1

O processo inflamatório é desencadeado por uma substância chamada histamina, liberada por células do local lesado. A histamina atua sobre os vasos sangüíneos próximos, fazendo com que eles se dilatem e tornem-se mais permeáveis. Com isso, aumenta a circulação de sangue no local inflamado e a saída dos neutrófilos e macrófagos para os tecidos, onde eles passam a fagocitar bactérias invasoras e restos de células mortas. O inchaço que geralmente acompanha a inflamação é causado pelo acúmulo de plasma, extravasado dos vasos sangüíneos dilatados pela histamina. O pus, que às vezes se acumula nos locais inflamados, é um aglomerado de células fagocitárias, a maioria mortas durante o combate aos invasores. MECANISMOS DE DEFESA ESPECÍFICOS: IMUNIDADE Nosso organismo é capaz de distingüir seus próprios componentes de moléculas estranhas que eventualmente penetrem no corpo. Essa distinção é fundamental para que o sistema de defesa não ataque o próprio organismo, como ocorre, por motivos ainda pouco conhecidos, em certas doenças denominadas autoimunes (como o lupus eritematoso sistêmico e a artrite reumatóide). Depois de um primeiro contato com determinado tipo de agente infeccioso, o organismo memoriza suas características químicas, de tal maneira que, em um próximo contato, o agente infeccioso é rapidamente identificado e destruído. Assim, adquirimos imunidade contra aquele agente específico. A identificação e a posterior eliminação de agentes estranhos ao corpo é exercida pelo sistema imunitário, constituído basicamente pelos glóbulos brancos do sangue e pelos órgãos que os produzem: medula óssea, baço, timo e nódulos linfáticos, entre outros. s As regiões das moléculas de identificadas pelo sistema imunitário são denominadas epítopes ou determinantes do. Anticorpos Anticorpos são proteínas fabricadas por certos tipos de glóbulo branco em resposta à presença de determinado. Um anticorpo é altamente específico, sendo capaz de reconhecer e se unir somente ao que desencadeou sua fabricação. A ligação do anticorpo ao contribui decisivamente para a destruição ou inativação deste último. Uma molécula de anticorpo é constituída por duas cadeias polipeptídicas pequenas, conhecidas como cadeias leves, e por duas cadeias polipeptídicas maiores, as cadeias pesadas. As cadeias leves apresentam uma região constante, cuja seqüência de aminoácidos é idêntica em todos os tipos de anticorpo, e uma região variável, cuja seqüên- Sítios de reconhecimento do Região de ligação com o Cadeia pesada do anticorpo Cadeia pesada DETALHE Determinante do (epítope) Cadeia leve do anticorpo Substâncias identificadas como estranhas ao organismo, capazes de causar resposta imunitária, são genericamente chamadas s. Em sua maioria, os s são moléculas de proteínas e polissacarídios, presentes, por exemplo, nos envoltórios de vírus, bactérias, fungos, protozoários e outros seres vivos. s na parede bacteriana Determinantes do (epítopes) Regiões variáveis Regiões constantes Cadeia leve REPRESENTAÇÃO SIMPLIFICADA DO ANTICORPO Anticorpo ligado à epítope do À esquerda, representação dos s presentes em uma célula bacteriana, com ligados. s e estão representados muito ampliados em relação à bactéria. Acima, esquema de uma molécula de anticorpo. No detalhe, sítios que permitem a ligação específica com o determinante do. 2 ATUALIDADES BIOLÓGICAS

NEUTRALIZAÇÃO AGLUTINAÇÃO PRECIPITAÇÃO ATIVAÇÃO DE COMPLEMENTO Proteína de complemento Parede bacteriana Vírus Toxina solúvel facilita facilita leva à FAGOCITOSE INFLAMAÇÃO LISE CELULAR Macrófago Ruptura celular Vaso sangüíneo Neutrófilo Poro formado pelas proteínas de complemento Ação dos sobre diferentes tipos de. Na neutralização, vírus e toxinas são inativados pela associação com os ; na aglutinação, os causam agrupamento dos s; na precipitação, os combinam-se com s solúveis, tornando-os insolúveis. Todos esses processos facilitam a ação de células fagocitárias, que destroem os s. Na ativação de complemento os, depois de se ligarem aos s, combinam-se a determinadas proteínas do plasma (complemento), as quais formam poros na célula invasora, levando à sua ruptura (lise) e morte. As proteínas de complemento também estimulam glóbulos brancos do tipo basófilo e plaquetas a liberar histamina, responsável pelo processo inflamatório. cia de aminoácidos varia de anticorpo para anticorpo. As cadeias pesadas, por sua vez, apresentam uma região constante, cuja seqüência de aminoácidos é idêntica nos de uma mesma classe, e uma região variável, típica de cada anticorpo. Uma molécula de anticorpo lembra uma letra ipsilon (Y). Cada braço desse Y é constituído por uma cadeia leve associada a parte de uma cadeia pesada. A perna do Y é constituída pela associação das partes restantes das duas cadeias pesadas. A ponta de cada braço do anticorpo é constituída pela associação das regiões variáveis de uma cadeia leve e de uma cadeia pesada. Essa associação origina um encaixe molecular pelo qual o anticorpo reconhece o. A combinação aleatória entre as regiões variáveis de cadeias leves e pesadas define a especificidade dos e explica sua enorme diversidade. Há cinco classes principais de, caracterizadas pelo tipo de cadeia pesada e denominadas: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM. A sigla Ig é a abreviatura de imunoglo- bulina, o grupo de proteínas ao qual pertencem os, e a letra maiúscula (A, D, E, G, M) refere-se ao tipo de cadeia pesada presente. CLASSE IgA IgD IgE IgG IgM CARACTERÍSTICAS DAS IMUNOGLOBULINAS % no sangue 10-15 0,2 0,002 80 5-10 Presente em Secreções (lágrimas, saliva, muco), sangue e linfa Superfície dos linfócitos B, sangue e linfa Sangue Sangue, linfa e intestino Superfície dos linfócitos B, sangue e linfa Funções conhecidas Proteção das superfícies mucosas Possivelmente o primeiro a ser produzido na resposta imunitária Participa das reações alérgicas; atua contra protozoários parasitas Facilita a fagocitose, neutraliza toxinas, protege o feto (único anticorpo que atravessa a placenta) Ativo contra microorganismos; aglutina s; o primeiro a ser produzido na resposta imunitária ATUALIDADES BIOLÓGICAS 3

Células do sistema imunitário Macrófagos As primeiras células a entrar em ação na resposta imunitária são geralmente os macrófagos, que fagocitam células e outros materiais estranhos ao corpo. O material fagocitado pelo macrófago é digerido, e seus pedaços, contendo determinantes dos s, ligam-se a uma proteína chamada MHC (do inglês, major histocompatibility complex, complexo principal de histocompatibilidade). O conjunto -MHC migra então para a face externa da membrana plasmática do macrófago, ficando exposto em sua superfície. Esse processo é conhecido por apresentação de s. Os pedaços de s apresentados pelos macrófagos são reconhecidos por uma classe especial de células sangüíneas, os linfócitos T auxiliadores. Esse reconhecimento é fundamental para estimular o sistema imunitário e desencadear os mecanismos de defesa específicos. Vacúolo digestivo Moléculas de MHC ligando-se a s Complexo MHC Liberação de interleucina Linfócito T auxiliador (célula CD4) Macrófago Receptores de s Molécula de histocompatibilidade (MHC) Receptor do linfócito T ESTIMULAÇÃO DE OUTROS LINFÓCITOS Apresentação de s. Depois de fagocitar um microorganismo invasor, os macrófagos apresentam amostras de seus s aos linfócitos T auxiliadores. Estes, por sua vez, alertam outros tipos de linfócito, que dão combate aos invasores do corpo. Linfócitos T Os linfócitos T são produzidos na medula óssea, de onde migram para o timo (daí a letra T ), local em que ocorre seu amadurecimento. Durante esse processo, os linfócitos T produzem determinadas proteínas e as expõem na face externa da membrana plasmática. A função dessas proteínas, denominadas receptores da célula T, é reconhecer s apresentados por outras células. Cada linfócito T possui um único tipo de receptor e, portanto, reconhece apenas uma categoria de. Entretanto, há milhares e milhares de tipos de receptores, de modo que há linfócitos capazes de reconhecer as mais diversas categorias de. Os linfócitos T diferenciam-se em dois tipos principais: linfócitos T auxiliadores e linfócitos T matadores. Esses linfócitos diferem, entre outras coisas, por uma classe de proteína que possuem na membrana plasmática: os auxiliadores possuem a proteína CD4, e os matadores, a proteína CD8. Por isso, linfócitos auxiliadores são também chamados células CD4, e os linfócitos matadores, células CD8. Os linfócitos auxiliadores (CD4) desempenham papel central na resposta imunitária: eles estimulam as outras células do sistema de defesa a combater os invasores. Ao reconhecer, por meio de seus receptores de membrana, um exposto na superfície de um macrófago, o linfócito CD4 une-se a ele. Essa união permite ao macrófago lançar uma substância conhecida como interleucina diretamente sobre o linfócito CD4. A interleucina induz o linfócito a se multiplicar e a secretar outros tipos de interleucina, que estimularão outras células do sistema imunitário. Quando os linfócitos CD4 são atacados e mortos pelo vírus HIV, causador da aids, o sistema imunitário tornase incapaz de combater eficientemente mesmo as infecções mais corriqueiras. Os linfócitos matadores (CD8) também possuem receptores de membrana capazes de reconhecer complexos MHC-s, presentes na superfície de células infectadas por vírus ou de células estranhas ao organismo. Depois de se ligar ao complexo MHC-, o linfócito matador libera moléculas de uma proteína chamada perforina, que formam um poro na membrana plasmática das células infectadas, causando sua lise (destruição). Linfócitos B Os linfócitos B são produzidos na medula óssea, onde amadurecem. Ao sair para a corrente sangüínea, eles já apresentam expostos em sua membrana plasmática. Cada linfócito B produz um único tipo de anticorpo, mas o organismo é capaz de fabricar milhares e milhares de diferentes. Os linfócitos B que deixam a medula óssea e ingressam na corrente sangüínea não se multiplicam, a não ser que ocorram dois eventos simultâneos: a) que os presos à sua membrana liguem-se ao correspondente; b) que um linfócito T auxiliador, ativado pelo reconhecimento desse mesmo, despeje sobre ele interleucinas. 4 ATUALIDADES BIOLÓGICAS

MACRÓFAGO apresentando s Complexo MHC- AUXILIADOR (CD4) Receptores de Estimulação pela interleucina Estimulação pela interleucina MATADOR (CD8) União pelo LINFÓCITO B Anticorpo Multiplicação e desenvolvimento Multiplicação e desenvolvimento MATADOR em ação LINFÓCITO B MADURO (PLASMÓCITO) Liberação de perforinas (causa lise celular) Produção e liberação de Célula infectada em processo de lise Ação dos sobre os s ATUALIDADES BIOLÓGICAS 5

Dentre os milhões de tipos de linfócito B do organismo, cada qual com seu anticorpo específico preso à membrana, apenas aqueles que reconhecem um são estimulados. Quando isso ocorre, o linfócito B se multiplica, originando uma linhagem de células (clone) capaz de produzir específicos contra o que induziu sua multiplicação. É, portanto, a presença do que seleciona o tipo de linfócito B que irá se multiplicar. Esse fenômeno é chamado seleção clonal. Os produzidos por um linfócito B maduro, conhecido como plasmócito, são liberados em grande quantidade no sangue. A multiplicação desses linfócitos e conseqüente produção de continua enquanto houver s capazes de ativá-los. À medida que um determinado tipo de vai sendo eliminado do corpo, o número de linfócitos especializados em combatê-lo também diminui. Entretanto, uma pequena população desses linfócitos permanece no organismo pelo resto da vida da pessoa, constituindo o que se denomina memória imunitária. No caso de o mesmo invadir novamente o organismo, as células de memória, como são chamadas os linfócitos B remanescentes de uma resposta imunitária passada, são estimuladas e passam a se reproduzir rapidamente. Surge então, em curto intervalo de tempo, um numeroso exército de células produtoras de, capazes de combater rápida e eficientemente o invasor. Isso explica porque a produção de em um segundo encontro com o (resposta secundária) é muito mais rápida que na resposta primária. Linfócitos B com diferentes Estimulação pelo Anticorpos Linfócito B estimulado Diferenciação e multiplicação celular Seleção clonal e memória imunitária. Entre os diferentes tipos de linfócito B que o organismo produz, apenas os que se ligam a um são estimulados a se diferenciar e se multiplicar, originando um clone de células. Algumas delas diferenciam-se em células de memória imunitária. A maioria origina plasmócitos, que produzem grande quantidade de. Abaixo, à esquerda, gráfico que representa a resposta secundária, desencadeada pelas células de memória. Células de memória imunitária Células produtoras de Resposta primária Resposta secundária Quantidade de Primeira exposição ao Segunda exposição ao Plasmócitos produzindo Tempo (dias) 6 ATUALIDADES BIOLÓGICAS

RESUMO: COMPONENTES E ATUAÇÃO DO SISTEMA IMUNITÁRIO ANTÍGENOS presentes em vírus, bactérias, protozoários, vermes etc. Substâncias estranhas (toxinas etc.). ANTÍGENOS apresentados na superfície de células infectadas por vírus. s de células transplantadas. MACRÓFAGO Fagocita e apresenta s a linfócitos CD4. Produz interleucinas que ativam linfócitos CD4. LINFÓCITO B Identifica um específico e ligase a ele. Interleucina-2 Interleucina-1 AUXILIADOR (CD4) Produz interleucinas que ativam a diferenciação de linfócitos B e de linfócitos T citotóxicos (CD8). Interleucina-2 CITOTÓXICO (CD8) Produz perforinas que causam lise de células infectadas por vírus ou de células transplantadas. PLASMÓCITO Surge da diferenciação de um linfócito B. Produz contra o. CÉLULAS DE MEMÓRIA Surgem da diferenciação de linfócitos B e T. Perduram no organismo e podem responder rapidamente a um segundo contato com o (resposta secundária). Perforinas Anticorpo Lise da célula infectada. Anticorpos BIBLIOGRAFIA LODISH, H. et al. Molecular cell Biology. 3ª. ed. New York, Scientific American Books, 1995. SCIENTIFIC AMERICAN. New York, vol. 269, n. 3, set. 1993. --. vol. 279, n. 1, jul. 1998. TORTORA, G. J. et al. Microbiology: an introduction. 5ª. ed. California, The Benjamin / Cummings Publ. Co., Inc., 1995. ATUALIDADES BIOLÓGICAS 7