Nome Genérico: diazepam Classe Química: benzodiazepínicos Classe Terapêutica: ansiolítico simples, sedativo, hipnótico, anticonvulsivante Forma Farmacêutica e Apresentação: Diazepam 5 mg e 10 mg, em envelope com 10 comprimidos INDICAÇÕES Ansiedade Insônia Sintomas da abstinência aguda de álcool Espasmo muscular Outras indicações: tensão, cefaléia, transtorno do pânico, tremores, epilepsia mioclônica Diazepam é usado no pré-operatório, anestesia leve e amnésia anterógrada; é usado no controle da agitação associada com supressão aguda de álcool (abstinência); como terapêutica auxiliar no alívio de condições musculoesqueléticas agudas e dolorosas; no controle da espasticidade muscular como espasticidade causada por distúrbios do neurônio motor superior (como paralisia cerebral, paraplegia) atetose; controle de distúrbios da ansiedade ou alívio de sintomas da ansiedade em curta duração. CONTRA-INDICAÇÕES Psicoses Depressão respiratória Glaucoma POSOLOGIA Oral: Adulto: 2 a 10 mg, 2 a 4 vezes ao dia, como dose inicial. A dose deve ser ajustada gradualmente conforme a reposta e a tolerância. Idosos e debilitados: 2,5 mg duas vezes ao dia. Crianças maiores de 6 meses: 1 a 2,5 mg 3 a 4 vezes ao dia; ou 0,12 a 0,8 mg/kg; ou ainda 3,5 a 24 mg/m2 em 3 ou 4 tomadas ao dia. Em termos gerais a dosagem de diazepam deve ser individualizada, procurando-se usar a menor dose eficaz, especialmente em pacientes geriátricos ou debilitados, ou com doença hepática e baixa albumina sérica, procurando-se evitar a sedação excessiva. A eliminação do diazepam é lenta e, portanto, a repetição da dose ou a suspensão de tratamentos prolongados deve ser cuidadosa, especialmente nos casos de convulsão. Administração: Diazepam é administrado via oral em 3 ou 4 doses diárias. Usualmente, quando a dosagem é estabilizada, os comprimidos são administrados 1 ou 2 vezes ao dia. A administração venosa é reservada aos casos especiais, quando há necessidade de efeito terapêutico rápido. Diazepam pode ser tomado com leite ou com alimentos, especialmente para evitar dor de estômago. 93 Miolo Memento14X21_2006_4.PMD 93
PRECAUÇÕES Idosos, pacientes debilitados, pacientes com doença hepática, doença renal, hipoalbuminemia, podem ser mais sensíveis ao diazepam. Deve ser usado com precaução também em crianças e em pacientes que apresentam apnéia do sono. ANSIOLÍTICO DIAZEPAM Deve ser usado com cuidado em pacientes com asma ou lesão cerebral. Com o uso prolongado, poderá ocorrer tolerância ao medicamento, tornando-o menos eficaz. Para insônia, o medicamento deve ser administrado 30 a 60 minutos antes de deitar. Os pacientes devem ser alertados para, em casos de uso prolongado (mais de 4 meses) ou de doses elevadas, não suspenderem o medicamento de uma vez, devendo-se reduzir a dosagem progressivamente. Não ingerir álcool enquanto estiver sendo usado o medicamento. O uso de diazepam pode afetar a coordenação motora e o estado de alerta, especialmente no início do tratamento. Portanto, deve-se evitar dirigir veículos a motor e operar máquinas. GRAVIDEZ E LACTAÇÃO: categoria D do FDA (vide pág. 10) Excretado no leite Letargia e perda de peso em crianças em amamentação Aumento do risco de malformações se usado no primeiro trimestre da gravidez EFEITOS ADVERSOS/REAÇÕES COLATERAIS + Mais freqüentes Menos freqüentes Raros ou muito raros SNC: ataxia, sonolência, tonteira, transtorno da fala, confusão, depressão, fadiga, alucinação, insônia, cefaléia, tremores, dificuldade de concentração, falsa sensação de bem-estar AC: alterações eletrocardiográficas, hipotensão, hipotensão ortostática, taquicardia; quando administrado IV pode provocar trombose venosa, flebite, irritação local, edema AD: anorexia, constipação, diarréia, boca seca, náusea, vômitos, dor abdominal aumento AST/ALT AGU: redução da libido HEMATO: agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia, anemia, discrasia sangüínea DERMAT: dermatite, exantema, prurido, reações alérgicas SENTIDOS: midríase, tinitus, visão turva 0 94 Miolo Memento14X21_2006_4.PMD 94
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 3 aminofilina, teofilina: os efeitos sedativos dos benzodiazepínicos podem ser antagonizados. Ajustar a dosagem do benzodiazepínico, se necessário. 3 antiácidos: hidróxido de alumínio ou magnésio podem reduzir ou retardar o efeito sedativo de uma dose única de benzodiazepínico. 2 cetoconazol, fluconazol, itraconazol, miconazol: aumentam os níveis séricos dos benzodiazepínicos, prolongando os efeitos e podendo aumentar a depressão sobre o SNC, com alteração da atividade psicomotora. Estes efeitos podem perdurar por vários dias após a suspensão do antifúngico. 3 cimetidina, ranitidina: podem aumentar os níveis séricos de alguns benzodiazepínicos. Algumas ações, especialmente a sedação, podem ser aumentadas. Reduzir a dose do benzodiazepínico conforme necessário e alertar o paciente sobre alteração de reflexos e capacidade de julgamento. 3 ciprofloxacina: pode aumentar os efeitos do diazepam, podendo requerer redução da dosagem. 2 claritromicina, eritromicina: a ação de certos benzodiazepínicos pode ser aumentada, aumentando a depressão sobre o SNC e prolongando os efeitos. Poderá ser necessária a redução da dose do benzodiazepínico. 4 clozapina: os efeitos farmacológicos e tóxicos de alguns benzodiazepínicos podem ser aumentados. Monitorar os efeitos adversos excessivos e sinais vitais. 3 contraceptivos orais: podem prolongar a meia-vida de alguns benzodiazepínicos. Reduzir a dose do benzodiazepínico, se necessário. 3 digoxina: as concentrações séricas e a toxicidade da digoxina podem ser aumentadas. Ajustar a dose do cardiotônico. 2 etanol: os efeitos do benzodiazepínico sobre o SNC aumentam com a ingestão aguda de álcool. O uso concomitante deve ser evitado. 3-fluoxetina: pode aumentar os efeitos farmacológicos dos benzodiazepínicos. Sem recomendação específica. 3-fluvoxamina: reduz o clearance, prolonga a meia-vida e as concentrações séricas de alguns benzodiazepínicos. Sedação e ataxia podem ser aumentadas. Reduzir a dosagem ou prolongar o intervalo entre as doses do benzodiazepínico. O uso de benzodiazepínico não metabolizado por oxidação, como lorazepam, pode evitar a interação. 3 indinavir, ritonavir: podem prolongar os efeitos sedativos e provocar depressão respiratória. 3 isoniazida: pode aumentar as ações de certos benzodiazepínicos. Se ocorrer efeito excessivo, reduzir a dose do benzodiazepínico. 3 levodopa: pode ter seu valor terapêutico atenuado com o uso de diazepam. Sem necessidade de intervenção clínica. 3 lítio: hipotermia já foi relatada na administração concomitante com diazepam. 3-omeprazol: reduz o clearance, prolonga a meia-vida e as concentrações séricas de alguns benzodiazepínicos. Sedação e ataxia podem ser aumentadas. Reduzir a dosagem ou prolongar o intervalo entre as doses do 95 Miolo Memento14X21_2006_4.PMD 95
ANSIOLÍTICO DIAZEPAM benzodiazepínico. O uso de benzodiazepínico não metabolizado por oxidação, como lorazepam, pode evitar a interação. 3 probenecida: início mais rápido e efeito mais prolongado do benzodiazepínico, podendo haver necessidade de redução de sua dosagem. 3 propranolol, metoprolol: os betabloqueadores lipofílicos podem aumentar os efeitos dos benzodiazepínicos. Considerar o uso de outro betabloquedador como atenolol. 3 quinolonas: inibem o metabolismo hepático do diazepam, podendo aumentar os seus efeitos. 3 rifampicina: os efeitos farmacológicos de alguns benzodiazepínicos podem ser diminuídos. Ao se iniciar ou suspender a rifampicina a resposta clínica do paciente ao benzodiazepínico deve ser avaliada. SUPERDOSAGEM TOXICIDADE CRÔNICA Tolerância e dependência física e psíquica podem ocorrer após uso prolongado. A possibilidade de estes efeitos ocorrerem após uso em curta duração, especialmente em doses altas, também deve ser considerada. Os sintomas da dependência de benzodiazepínicos são semelhantes à dependência de barbitúricos ou alcoolismo crônico, incluindo sonolência, ataxia, fala embolada e vertigem. A supressão súbita em pacientes dependentes pode produzir sintomas graves como ansiedade, agitação, tensão, disforia, anorexia, insônia, sudorese, vômitos, diarréia, visão turva, irritabilidade, distúrbio da memória, dificuldade de concentração, parestesia, ataxia, tremores, alucinações, psicose aguda, perda de apetite e convulsão. Redução gradual da dosagem é importante em pacientes com história de convulsão. Ocasionalmente, a reintrodução temporária do benzodiazepínico em doses adequadas pode ser necessária para suprimir os sintomas de abstinência. INTOXICAÇÃO AGUDA Pode resultar em sonolência, dificuldade de coordenação, fala embolada, confusão, coma e diminuição dos reflexos. Hipotensão, convulsão, depressão respiratória e apnéia também podem ocorrer. Embora já tenha sido relatada parada cardíaca, a morte por intoxicação por diazepínicos é rara, se não associado com álcool ou outro depressor do SNC. O tratamento da intoxicação aguda consiste de terapêutica de suporte habitual. Flumazenil, um antagonista benzodiazepínico pode ser usado, mas a droga é auxiliar e não substitui as medidas gerais de suporte. A possibilidade de que o antagonista possa precipitar sintomas de abstinência em pacientes dependentes deve ser considerada com cuidado frente aos benefícios possíveis de seu uso na intoxicação aguda. Se a ingestão for recente e o paciente estiver consciente, deve-se provocar vômitos. No paciente comatoso a lavagem gástrica deve ser efetuada, com cuidados para não ocorrer aspiração brônquica. 96 Miolo Memento14X21_2006_4.PMD 96
Carvão ativado pode ser usado após lavagem gástrica ou emese forçada. Controle dos dados vitais e hidratação são medidas de rotina e cuidadosas. A hipotensão pode ser controlada com norepinefrina ou metaraminol. Embora sejam usados para combater a depressão do SNC, a cafeína e agentes analépticos como benzoato de sódio não são recomendados. A hemodiálise não é de ajuda. FARMACOLOGIA CLÍNICA Características Químicas: Diazepam é um benzodiazepínico, com pka 3.4. A solução injetável não deve ser misturada com outras drogas ou fluidos venosos. Embora muitos estudos mostrem que o diazepam é compatível com solução salina e glicosada, Ringer ou Ringer lactato e muitas drogas, a compatibilidade depende de vários fatores, como concentração das drogas e ph resultante e temperatura. Mecanismo de ação: O local exato e o modo de ação dos benzodiazepínicos não estão totalmente elucidados, mas o efeito da droga parece estar mediado pela inibição do neurotransmissor GABA. A droga parece agir nos níveis límbico, talâmico, produzindo efeitos ansiolíticos, sedativos, hipnóticos e de relaxante muscular e anticonvulsivante. Os benzodiazepínicos podem produzir todos os níveis de depressão do sistema nervoso central, de sedação moderada, hipnose e coma. Farmacocinética: Rapidamente absorvido via oral, com início entre 15 a 45 minutos. Concentração máxima em 30 a 90 minutos e duração de ação de 2 a 3 horas. É metabolizado no fígado e excretado pelos rins. Atravessa a barreira hematoencefálica. Meia-vida de 20 a 50 horas. Hemodiálise pouco eficaz na remoção da droga. 97 Miolo Memento14X21_2006_4.PMD 97