Conectando neurônios: uma abordagem neurocomputacional utilizando o modelo de Izhikevich e funções Alfa

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1 Conectando neurônios: uma abordagem neurocomputacional utilizando o modelo de Izhikevich e funções Alfa (Connecting neurons: a neurocomputational approach using the Izhikevich model and alpha functions) Luan Feitoza 1, Thiago Borduqui 1 1 Curso de Física - Universidade Católica de Brasília Resumo Simulações computacionais podem ser utilizadas para estudar fenômenos que ocorrem no cérebro (CHAVES & BORGES, 2007; MAGELA & BORGES, 2007). Neste trabalho tratamos da simulação computacional de modelos matemáticos que descrevem a conexão entre dois neurônios pulsantes. Para simular o comportamento eletrofisiológico dos neurônios utilizamos um modelo que alia baixo custo computacional e diversidade de padrões de disparo (IZHIKEVICH, 2003). Para modelar a conexão destes neurônios, nas sinapses, utilizamos a função alfa (ERMENTROUT & TERMAN, 2003). Foram realizados experimentos computacionais conectando neurônios com diferentes padrões de disparo, realizando sinapses com diferentes receptores. Este trabalho tem o intuito de ser um estudo que envolve conceitos de Física Computacional, Física Matemática e um treinamento inicial em Neurociência Computacional. Palavras-chave: Modelos computacionais, neurônio, sinapse, Izhikevich, função alfa. Abstract Computer simulations can be used to study phenomena that occur in the brain. In this paper we deal with the computer simulation of mathematical models that describe the connection between two pulsing neurons. To simulate the electrophysiological behavior of neurons we use a model that combines computational low cost and diversity of firing patterns. To model the connection of these neurons we use the alpha function. Computational experiments were performed connecting neurons with different firing patterns, making synapses with different receptors. This work is intended to be a study that involves concepts of Computational Physics, Mathematical Physics and an initial training in Computational Neuroscience. Keywords: Computational models, neuron, synapse, Izhikevich, alpha function. 1

2 1. Introdução Este é um projeto na área de Neurociência Computacional que trata de modelos matemáticos para se conectar neurônios pulsantes 1. Utilizaremos o modelo de Izhikevich (IZHIKEVICH, 2003), para simular o comportamento eletrofisiológico do neurônio, e também o modelo para simulação de sinapses, conhecido por função alfa (ERMENTROUT & TERMAN, 2003). As simulações computacionais têm propiciado a investigação de fenômenos cerebrais que não eram interpretados com precisão devido a limitações nos procedimentos experimentais. Através da simulação computacional é possível fazer previsões e estudos relacionados a doenças mentais, a produção de robôs com inteligência artificial, modelar o comportamento de regiões específicas do cérebro e outras atividades científicas (DIOGO & ROQUE, 2007; IZHIKEVICH & EDELMAN, 2008; CHAVES & BORGES, 2007; MAGELA & BORGES, 2007). A motivação deste trabalho vem de recentes avanços em Neurociência Computacional de trabalhos que procuram recriar, em simulações computacionais, o funcionamento do córtex cerebral humano, baseados na conexão de milhares de equações que modelam os milhares de neurônios. (ERMENTROUT & TERMAN, 2003; DECO & ROLLS, 2005; IZHIKEVICH & EDELMAN, 2008; ROLLS, et al., 2008). Neste trabalho, além da descrição das bases teóricas, realizamos experimentos (simulações computacionais), ilustrando propriedades dos modelos. 2. Fundamentação Teórica 2.1. Morfologia Neuronal O sistema nervoso é constituído por dois tipos de células: os neurônios e as células gliais. Os neurônios (também chamados de células nervosas) sempre tiveram um papel de destaque nas pesquisas relacionadas ao cérebro humano, sendo considerado a unidade básica do sistema nervoso (BEAR et al., 2008). As células gliais são responsáveis por realizar funções de agregação e sustentação entre os neurônios. Acredita-se que elas contribuem para a função encefálica 1 Modelos que incluem o comportamento do potencial da membrana axonal (IZHIKEVICH, 2003). 2

3 principalmente por isolar, sustentar e nutrir os neurônios, embora muitas de suas características ainda sejam pouco conhecidas. As células gliais não serão discutidas neste trabalho, pois pouco se conhece de sua natureza e as ferramentas matemáticas utilizadas nas simulações se aplicam exclusivamente a neurônios (CHAVES & BORGES, 2007; BEAR et al., 2008). Os neurônios possuem três partes principais, (ver Figura 1). Uma é o corpo celular, ou soma, que está relacionado a importantes funções fundamentais como produção de proteínas e outras moléculas fundamentais para a sobrevivência da célula e o armazenamento genético. O corpo celular dos neurônios contém as mesmas organelas presentes nas demais células animais e realiza funções semelhantes. A diferença anatômica mais marcante está nos anexos que os neurônios possuem, ou neuritos, que são os dendritos e os axônios. Os dendritos são numerosos prolongamentos que partem do soma e ramificam-se múltiplas vezes como os ramos de uma árvore. O axônio é um único prolongamento mais longo, que funciona como um fio de telégrafo, o qual envia informações ao longo de grandes distâncias para músculos ou outros neurônios (BEAR et al., 2008; ASSIS et al., 2010). Figura 1: Representação de um neurônio tendo indicado o soma, os dendritos, um axônio e sinapses. Fonte: Wikipédia (2011). 3

4 2.2. Eletrofisiologia do Neurônio O potencial de membrana (V m ) é a tensão gerada pela separação não uniforme de íons ao longo da membrana neuronal (BEAR et al., 2008). Quando o axônio não estiver transmitindo impulsos elétricos, a diferença de potencial constante caracteriza o potencial de repouso (V rep ). Para um neurônio típico, V rep é de cerca de 65 mv (milivolts) negativos no interior da membrana (assume-se que o potencial elétrico do meio exterior é a referência). Durante a transmissão do sinal elétrico são gerados potenciais de ação, ou seja, ondas de perturbação elétrica que percorrem a membrana axonal, se distanciando do corpo celular, consistindo em um fenômeno cuja principal característica é a redistribuição de carga elétrica através da membrana (BEAR et al., 2008; ERMENTROUT & TERMAN, 2010; ASSIS et al., 2010). Uma representação gráfica de um potencial de ação típico emitido por um neurônio é mostrado na Figura 2. Nessa figura é ilustrado o potencial de membrana em função do tempo. O gráfico possui algumas partes de destaque. A primeira, chamada fase ascendente, é caracterizada por uma rápida despolarização da membrana. A mudança no potencial da membrana continua até um pico de cerca de 30 mv, chamado pico de ultrapassagem, nesta fase o interior do neurônio está positivamente carregado. A fase seguinte, a fase descendente, consiste na repolarização até o potencial de membrana atingir um valor mais negativo do que o Figura 2: Potencial de ação esquemático. Fonte: Adaptado de Wikipédia (2011). 4

5 potencial de repouso. A fase em que o potencial da membrana é mais negativo que o potencial de repouso é chamado hiperpolarização. Após esses eventos ocorre uma restauração gradativa do potencial até o repouso (BEAR et al., 2008). Um estímulo tátil, por exemplo, pode disparar potenciais de ação que levarão a informação sobre o estímulo até o cérebro. Esse fato segue uma cadeia de eventos que se inicia com a distensão de terminais nervosos táteis e consequente abertura de canais iônicos, permitindo o movimento direcionado de íons sódio (Na + ) para o interior celular devido à difusão passiva (os íons Na + estão mais concentrados fora da célula), oriunda do gradiente de concentração desse íon, superando a repulsão eletrostática dos íons de carga positiva que já estavam dentro da célula e a atração dos íons de carga oposta do exterior celular. A entrada destes íons despolariza a membrana. Se essa despolarização alcançar um nível crítico, chamado limiar de disparo, outros canais de sódio dependentes de voltagem se abrem, aumentando a permeabilidade da membrana ao sódio, despolarizando ainda mais a membrana (BEAR et al., 2008). Todos estes eventos caracterizam a fase ascendente do potencial. Na fase descendente dois tipos de canais contribuem para a repolarização. Os canais de sódio são inativados e os canais de potássio, que ficam abertos durante todo o processo, permitem a saída do K + que é impulsionado devido à despolarização da célula que a tornou positivamente carregada, sendo levado pela atuação do gradiente de concentração (os íons K + estão mais concentrados dentro da célula). A saída dos íons K + permite que a célula volte a ter o potencial de membrana negativo. Na última fase do potencial de ação, a hiperpolarização, os canais de potássio dependentes de voltagem que estão abertos aumentam a permeabilidade ao potássio em relação à permeabilidade que era no potencial de repouso. Como o sódio está pouco permeável, o potencial de membrana passa a ir em direção ao potencial de equilíbrio do potássio, causando a hiperpolarização em relação ao potencial de repouso da membrana até que os canais de potássio se fechem (ASSIS et al., 2010). Os gradientes de concentração do sódio e do potássio são estabelecidos por enzimas chamadas bomba de sódio e potássio. A ação dessa bomba garante que o K + esteja mais concentrado dentro do neurônio e que o Na + esteja mais concentrado fora. Após o potencial de ação, na fase de hiperpolarização, 5

6 as enzimas, com gasto de energia do encéfalo, transportam novamente os íons K + e Na + para o interior e exterior celular (transporte ativo), respectivamente, reconfigurando a célula para que seja possível a emissão de outros impulsos nervosos (BEAR et al., 2008) Sinapses As terminações axonais de um neurônio se conectam em outros neurônios (ou em células musculares) por uma proximidade (20 a 50 nm), chamada fenda sináptica, e não por um contato físico. Quando um potencial de ação alcança a terminação axonal, são liberados neurotransmissores na fenda sináptica, que são substâncias químicas que possibilitam a passagem de estímulos nervosos por essa proximidade (BEAR et al., 2008; ERMENTROUT & TERMAN, 2010). A corrente sináptica, para dois diferentes neurotransmissores, esta mostrada na Figura 3. Em uma sinapse, os neurônios podem ser pré-sinápticos, quando seus axônios estão antes da sinapse, armazenam neurotransmissores em vesículas sinápticas, e enviam estes sinais; ou pós-sinápticos, quando, por intermédio de seus dendritos, localizados depois da sinapse, recebem o sinal químico por receptores em suas membranas, dando continuidade ao processo (CHAVES & BORGES, 2007; MAGELA & BORGES, 2007; BEAR et al., 2008).. Figura 3: Visualização da corrente sináptica de neurônios gabaérgicos, com receptores AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-metil-4-isoexazolepropriônico), NMDA (N-metil-D-aspartato) e a corrente somada destes dois neurônios. Fonte: Adaptado de (PURVES et al., 2004). 6

7 2.4. O Modelo de Izhikevich O modelo matemático dos neurônios adotado neste trabalho é regido pelo formalismo de Izhikevich (IZHIKEVICH, 2003). O modelo, que descreve o comportamento do potencial de membrana, é representado pelo sistema de equações diferenciais de primeira ordem: = 0,04v(t) 2 + 5v(t) u(t) + I(t) = a(bv(t) u(t)) (1) se v(t) > 30 mv, v(t) = c, u(t) = u(t) + d A variável v(t) representa o potencial de membrana do neurônio, expresso em mv. Não mensurado fisicamente, u(t), em unidade de mv/s, provê uma realimentação negativa para v(t) e contabiliza a ativação de corrente iônica para K + e a inativação da corrente de Na +. I(t) representa algum estímulo externo, seja oriundo de outros neurônios ou de estímulos experimentais, medido em mv/s. Os parâmetros do modelo são representados pelas constantes a, b, c, d. À medida que os parâmetros são alterados, para determinados valores, obtêm-se diferentes padrões de disparos neuronais (ver Figura 4). Figura 4: Exemplos de padrões de disparo obtido pela simulação do modelo de Izhikevich. Fonte: Adaptado de (IZHIKEVICH, 2003). O significado dos parâmetros pode ser resumido da seguinte maneira: O parâmetro a determina a escala de tempo da variável u(t), expresso em s -1. O parâmetro b, em escala de s -1, descreve a sensibilidade da variável u(t). O parâmetro c trata do valor da restauração da voltagem depois que o potencial atinge o seu valor de pico (30 mv), sua dimensão está em mv. 7

8 O parâmetro d, expresso em mv/s, descreve o valor da restauração da variável u(t) após o pulso. Quando o potencial de membrana alcança um valor igual ou superior a 30 mv um pulso será disparado pelo neurônio. Por ocasião desse fenômeno, as variáveis v(t) e u(t) têm seus valores modificados de acordo com os parâmetros c e d, respectivamente. Entre os modelos de neurônios pulsantes, o que reproduz as características de um neurônio real com mais detalhes é o modelo de Hodking e Huxley (1952). O problema em se utilizar esse modelo é o alto custo computacional, pois é descrito por quatro equações diferenciais não-lineares acopladas (CHAVES & BORGES, 2007; MAGELA & BORGES, 2007). O modelo do neurônio proposto por Izhikevich tem a capacidade de exigir um baixo custo computacional e ao mesmo tempo apresentar plausividade biológica com os neurônios reais. Por essas características esse modelo se mostra como uma boa opção para a realização de simulações em que haja uma grande quantidade de neurônios. A figura 5 apresenta um comparativo da plausividade biológica versus o custo computacional de diversos modelos matemáticos de neurônios (IZHIKEVICH, 2003; DIOGO & ROQUE, 2007, CHAVES & BORGES, 2007; OLIVEIRA & BORGES, 2007). Figura 5: Plausividade Biológica versus Custo Computacional de diversos modelos de neurônios. Fonte: Adaptado de (MAGELA & BORGES, 2007). 8

9 2.5. O modelo para sinapses O modelo da sinapse consiste em adicionar uma corrente sináptica ao modelo do neurônio, quando este dispara. Essa corrente pode ser modelada pela seguinte equação, que tem a mesma forma da primeira lei de Ohm (DIOGO & ROQUE, 2007; ERMENTROT & TERMAN, 2010). I syn = g(t). (V pós E syn ) (2) E syn é chamado de potencial de reversão e seu valor determina se a sinapse é excitatória ou inibitória (BEAR et al, 2008). O termo g(t) representa a condutância sináptica, seu comportamento é dependente do tempo e da ocorrência de potenciais de ação provindos do neurônio pré-sináptico. V pós é o potencial de membrana da célula pós-sináptica. Para modelar o comportamento da condutância, neste trabalho, será utilizada a chamada Função Alfa (α), dada pela equação: α(t) = A( - ) (3) Os tempos, τ 1 e τ 2, representam o carregamento e o decaimento da condutância, respectivamente, e são medidos em ms. O parâmetro A é uma constante de normalização adimensional para que α(t), também adimensional, varie entre zero e um. A condutância pode então ser escrita como g(t) = g max α(t) (4) g max é a condutância máxima, em unidade de ms. A função alfa será calculada até o instante T C, chamado tempo de corte ou truncamento (considerado quando a condutância atinge a ordem de 10-5 ms), medido em ms, que é o momento no qual a função se aproxima de zero. 3. Materiais e Métodos Para realizar as simulações utilizamos a linguagem de programação C, por intermédio do compilador Dev C++ versão , obtido gratuitamente pela internet 9

10 (NZN, 2011). O compilador foi instalado em um computador de processador pentium dual-core com processador de 2,3 GHz e memória cache de 3 MB L3. Como o modelo de Izhikevich é composto de duas equações diferenciais de primeira ordem acopladas, sua solução pode ser obtida pelo método numérico de Euler (BRONSON & COSTA, 2008; ZILL, 2003). Através do método de Euler o algoritmo solucionou as equações diferenciais e gravou os resultados em arquivos de blocos de notas. Esses dados foram transportados para o programa Origin versão 6.0, onde os gráficos foram plotados. Os experimentos realizados foram os seguintes: 1) Neurônio pré e pós-sinápticos do tipo phasic spiking (ver Figura 4B da página 7), conectados por sinapse do tipo AMPA. 2) Neurônio pré e pós-sinápticos do tipo tonic spiking (ver Figura 4A da página 7), conectados por sinapse do tipo GABA A. Os valores numéricos utilizados nos experimentos estão na Tabela I, (ERMENTROUT & TERMAN, 2010). Esta tabela é composta das seguintes colunas: Exp, numerando os experimentos; a, b, c, d são os parâmetros do modelo de Izhikevich (ver equação 1), τ 1 e τ 2 são o carregamento e o decaimento da função alfa, respectivamente (ver equação 3); A é a constante adimensional de normalização (equação 3); g max é a condutância máxima (ver equação 4); T C é o tempo de corte até o qual a função alfa será calculada; I ext é o valor da corrente externa aplicada no neurônio pré-sináptico, medido em ma, t i é o tempo de início do estímulo externo, t T é o tempo total de simulação, medidos em ms, h é o tamanho do passo, relativo ao método de Euler. Tabela I: Valores utilizados nos experimentos computacionais. Exp a b c d τ 1 τ 2 A g max T c I ext t i t T h 1 0,02 0, ,19 1,1 1,74 0, , ,25 2 0,02 0, ,18 5 1,18 0, ,25 4. Resultados e Análise 10

11 Condutância (ms) Corrente Sináptica (ma) Potencial de Membrana (mv) Potencial de Membrana (mv) Estímulo Externo (ma) Função Alfa Nesta seção são apresentados separadamente os resultados e discussão para cada experimento. 4.1 Experimento 1 1,0 Estímulo do pré-sináptico (a) 1,0 Função Alfa para AMPA (b) 0,8 0,8 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,2 0,0 0, Neurônio pré-sináptico (c) Neurônio pós-sináptico (d) ,6 0,5 Condutância pré-sináptica (e) Corrente Sináptica (f) 30 0,4 20 0,3 10 0,2 0 0,1-10 0, Figura 6: Resultados do Experimento 1. 11

12 Na Figura 6(a), é mostrado um impulso elétrico injetado no neurônio présináptico. É um pulso do tipo degrau, ou seja, até 20 ms, este estímulo externo é nulo e após este momento, passa a ter o valor constante de 0,5 ma. Na Figura 6(b), é representado o comportamento da função alfa. Assim como previsto pela equação 3, o valor da função varia entre zero e um. Em relação ao momento de truncamento (ver T c na Tabela I), que é o instante em que a função alfa é interrompida, acontece em 50 ms. A figura 6(c) simula o potencial de membrana do neurônio pré-sináptico. Percebe-se nesta figura que o potencial se altera com o início do estímulo externo e no instante 45 ms o potencial passa por uma rápida inversão, disparando o potencial de ação. Como era esperado, a partir de medidas in vitro, neurônios do tipo phasic spiking (ver figura 4B, na página 7) disparam uma única vez quando estimulados desta maneira (PURVES et al., 2004). Na figura 6(d) é notado que, poucos milissegundos após o disparo présináptico, o potencial da membrana do neurônio pós-sináptico responde com pulsos sucessivos. A figura 6(e) mostra a condutância da membrana do neurônio pré- sináptico. Nota-se que seu valor se mantém nulo até o instante em que o potencial de ação é disparado (45 ms), a partir desse instante o valor da condutância cresce rapidamente e, 50 ms depois (este é o tempo de truncamento, T c ), volta a ser zero. Em resposta ao disparo causado pelo neurônio pré-sináptico, a corrente sináptica é acionada, figura 6(f). As figuras 6(a), 6(c), 6(e), que compõe a coluna esquerda, mostram, para a mesma escala de tempo, os eventos ligados ao neurônio pré-sináptico. Nas figuras 6(d), 6(f), nota-se, para a mesma escala temporal, como a corrente sináptica se relaciona com o potencial do neurônio pós-sináptico, assim como descrito pela equação 2, na página 9. 12

13 Condutância (ms) Corrente (ma) Potencial de Membrana (mv) Potencial de Membrana (mv) Estímulo (ma) Função Alfa 4.2 Experimento Estímulo do pré-sináptico (a) 1,0 Função Alfa para GABAa (b) 12 0, , ,4 0,2 0 0, Neurônio pré-sináptico (c) Neurônio pós-sináptico (d) Condutância pré sináptica Corrente Sináptica 0,6 (e) 50 (f) 0,5 40 0,4 0,3 0,2 0, , Figura 7: Resultados do Experimento 2. 13

14 Nesta situação, na figura 7(a), tem-se o comportamento da corrente externa. A corrente é do tipo degrau e inicia a partir do instante 10 ms, mantendo esse valor constante até o instante 100 ms. Semelhantemente ao experimento 1, o valor da função alfa varia de 0 a 1 e é interrompida no instante T c, conforme indica a figura 7(b). O estímulo despolariza a membrana do neurônio pré-sináptico, levando-o a emitir impulsos elétricos. No experimento 1 observou-se um pulso decorrente da despolarização causada pelo estímulo, neste segundo experimento a figura 7(c) mostra que são efetuados cinco pulsos neste tipo de neurônio. Isso indica a diferença do comportamento individual dos neurônios. O neurônio pós-sináptico responde aos potenciais de ação provenientes do primeiro neurônio, executando a integração sináptica. A integração sináptica pode ser espacial, quando dois ou mais sinais de entrada pré-sinápticos simultâneos têm seu sinais pós-sinápticos somados, ou temporal, quando a mesma fibra présináptica dispara potenciais de ação em uma rápida sucessão, somando seus potenciais pós-sinápticos (BEAR et al., 2008). A figura 7(d) simula a resposta da membrana pós-sináptica aos sucessivos potenciais de ação emitidos pelo neurônio pré-sináptico. Este é um exemplo de integração sináptica temporal. Na figura 7(e) é representada a condutância sináptica. Neste experimento nota-se que a condutância também evidencia a integração sináptica temporal nos disparos até 30 ms. A corrente sináptica plotada na figura 7(f) apresenta uma configuração no qual se observam conjuntos de picos sucessivos em determinados intervalos de tempo; o intervalo entre uma sequência de picos e outra vai aumentando à medida que o tempo prossegue. 14

15 5. Conclusão Neste trabalho estudamos as principais propriedades relacionadas à eletrofisiologia dos neurônios por aspectos biológicos e as representamos graficamente por intermédio do modelo de Izhikevich e pelas funções alfa. Apesar de serem modelos relativamente simples, pode-se observar que os mesmos foram capazes de reproduzir com plausividade biológica os fenômenos elétricos do potencial de ação e a sinapse de dois neurônios. Os resultados gráficos oriundos das simulações computacionais comprovaram as características eletrofisiológicas esperadas para os tipos de neurônios usados nos experimentos. Tais aspectos confirmam, portanto, o potencial descritivo de tais ferramentas. Como perspectiva de trabalhos futuros, pode-se fazer alterações no código fonte para se obter a integração sináptica de neurônios de tipos diferentes e com maior número de células. Referências ASSIS, Thiago Albuquerque; MIRANDA, José Garcia Vivas; CAVALCANTE, Sílvia Larisse do Patrocínio. A dinâmica de condução nervosa via modelo de FitzHugh- Nagumo. Revista Brasileira de Ensino de Física, v. 32, n. 1, 1307 (2010). BEAR, Mark; CONNORS, Barry; PARADISO, Michael; Neurociências - Desvendando o Sistema Nervoso. 3 ª edição, Artmed (2008). BRONSON, Richard; COSTA, Gabriel. Coleção SCHAUM - Equações Diferenciais. 3 ed. Porto Alegre: Bookman, CHAVES, Jeferson Figueiredo; BORGES, Henrique Elias. Síntese de Estruturas Bioinspiradas Baseada em Redes de Neurônios Pulsantes. Minas Gerais. Dissertação de Mestrado (Mestrado em Modelagem Matemática e computacional) Centro Federal de Educação Tecnológica de Minas Gerais, Belo Horizonte (2007). DECO, Gustavo; ROLLS, Edmund. Attention, short-term memory, and action selection - A unifying theory. Progress in Neurobiology (2005). ERMENTROUT, Bard; TERMAN, David. Foundations of Mathematical Neuroscience. Springerlink (2010). 15

16 IZHIKEVICH, Eugene M. Simple Model of Spiking Neurons. IEEE Transactions on Neural Networks. 14 (2003). IZHIKEVICH, Eugene; EDELMAN, Gerald M. Large-scale model of mammalian thalamocortical systems. PNAS. 9, (2008). NZN. Dev-C Disponível em < Acesso em 31/10/2011. OLIVEIRA, Geraldo Magela Couto; BORGES, Henrique Elias. Emergência de Sincronismo em um Sistema de Neurônios Pulsantes Acoplados. Minas Gerais. Dissertação de Mestrado (Mestrado em Modelagem Matemática e computacional) Centro Federal de Educação Tecnológica de Minas Gerais, Belo Horizonte (2007). PURVES, Dale, et al. Neuroscience. Terceira edição. Massachusstes USA (2004). ROLLS, Edmund; LOH, Marco; DECO, Gustavo; WINTERER, Geeorge. Computational models of schizophrenia and dopamine modulation in the prefrontal cortex. Nature. 9, (2008). VIEIRA, Diogo Porfírio de Castro; ROQUE, Antônio Carlos. Um modelo computacional bio-inspirado para estudo de processamento metamodal no cérebro. São Paulo. Qualificação de Doutorado (Doutorado em Física Aplicada à Medicina e Biologia) Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (2007). ZILL, Denis G. Equações diferenciais com aplicações em modelagem. São Paulo: Pioneira Thomson Learning, WIKIPEDIA. Neuron Disponível em < Acesso em: 31/10/

17 Apêndice Código Fonte comentado utilizado no Experimento 2 #include<iostream> #include<fstream> #include<math.h> using namespace std; // Tonic Spiking double a = 0.02; double b = 0.2; double c = -65.0; double d = 6.0; //tamanho do passo double h = 0.25; //parâmetros da corrente double I[400]; double Iext = 14; int ti = 40; //contador principal int t; //interações totais int it = 400; //potencial de membrana e variável de recuperação //na primeira coluna: 0 para pré-sináptico, 1 para pós-sináptico double v[2][400]; double u[2][400]; /*sinapse. Eventos, guarda o momento do disparo do neurônio pré-sináptico, g a condutância, i o estímulo externo, isyn a corrente sináptica, alfa a função alfa, ar e ad são parâmetros da função alfa*/ int eventos[400]; double g[400]; double i[400]; double isyn[400]; double alfa[200]; double tau1 = 0.18*h; double tau2 = 5*h; int cont = 0; int n = -1000; double A = 1/ ; double gmax = 0.6; 17

18 int main(void) { /*cria arquivos de saída cujos dados serão gravados em arquivos do bloco de notas e, posteriormente, serão transferidos para o programa Origin versão 6.0 para plotar os gráficos utilizados no trabalho.*/ ofstream myfile1; ofstream myfile2; ofstream myfile3; ofstream myfile4; ofstream myfile5; ofstream myfile6; ofstream myfile7; myfile1.open("1) TS + GABAa - vpre.txt"); myfile2.open("1) TS + GABAa - Eventos.txt"); myfile3.open("1) TS + GABAa - Condutância.txt"); myfile4.open("1) TS + GABAa - Estímulo.txt"); myfile5.open("1) TS + GABAa - Alfa.txt"); myfile6.open("1) TS + GABAa - Corrente.txt"); myfile7.open("1) TS + GABAa - vpos.txt"); /*preenche o vetor alfa (AMPA), a variável j é iniciada com o valor zero, enquanto esta for menor do que 200 ela vai ser incrementada de uma unidade e o algoritmo irá calcular o valor numérico da função alfa para cada interação. Quando se passarem as duzentas interações e o valor de j for duzentos, o laço é finalizado e a função alfa é formada. */ for(int j=0; j<200; j++) { alfa[j] = A*(exp(-j*tau1)-exp(-j*tau2)); myfile5 << alfa[j] << endl; } //Zera o vetor eventos. for(int i=0; i<400; i++) eventos[i] = 0; //Inicializa variáveis do modelo de Izhikevich v[0][0] = -70; v[1][0] = -70; u[0][0] = b*(-70); u[1][0] = b*(-70); g[0] = 0; //Laço principal for(t=0; t<it; t++) 18

19 { //*****estímulo externo Se a variável t indicar um valor maior ou igual ao tempo inicial de disparo do estímulo, ti, a corrente de entrada passa ser o valor de Iext e o neurônio pré-sináptico será excitado, caso isso não ocorra, o valor da corrente de entrada será zero. if(t >= ti) I[t] = Iext; else I[t] = 0.0; //*****Euler para pré-sináptico Quando o neurônio pré-sináptico receber o estímulo externo, o modelo de Izhikevich é solucionado pelo método de Euler, os dados do potencial de membrana em função do tempo são obtidos e mandados para um arquivo do bloco de notas. O aspecto do gráfico mostrará que o potencial de ação foi desencadeado. v[0][t+1] = v[0][t] + h*( (0.04*v[0][t]*v[0][t]) + (5*v[0][t]) u[0][t] + I[t] ); u[0][t+1] = u[0][t] + h*a*((b*v[0][t])-u[0][t]); //condição auxiliar de disparo do pré-sináptico if( v[0][t+1] > 30 ) { v[0][t] = 30; v[0][t+1] = c; u[0][t+1] = u[0][t+1] + d; eventos[t] = 1; } //****sinapse Quando o potencial de ação dispara é atribuído o valor um ao vetor eventos e o momento do disparo é guardado na variável n, o instante do último disparo é guardado na variável cont. O valor de cont é transferido à função alfa para que, caso ocorra outro impulso, ela continue a partir do valor que tinha no impulso anterior. if(eventos[t] == 1) { //guarda o momento do evento n = t; //guarda qual tempo desde o último disparo cont = 0; while(alfa[cont] < g[t-1]) cont = cont + 1; } //g recebe alfa nesta condição (distância entre tempo atual e o tempo do disparo for menor que o tamanho de alfa). A condutância sináptica recebe os valores de alfa e a corrente sináptica é disparada. if((t-n) < (700-cont)) g[t] = gmax*alfa[cont + t-n]; else g[t] = 0; 19

20 //corrente sinaptica. (0 é o potencial de reversão do AMPA) isyn[t] = -g[t]*(v[1][t-1]-0); //*****Euler para pós-sináptico. O algoritmo aciona o valor um para as variáveis v e u do modelo de Izhikevich e o potencial de membrana do neurônio pós-sináptico é calculado. v[1][t+1] = v[1][t] + h*((0.04*v[1][t]*v[1][t])+(5*v[1][t])+140-u[1][t]+isyn[t]); u[1][t+1] = u[1][t] + h*a*((b*v[1][t])-u[1][t]); //condição auxiliar de disparo do pós-sináptico if( v[1][t+1] > 30 ) { v[1][t] = 30; v[1][t+1] = c; u[1][t+1] = u[1][t+1] + d; } } //Saída de valores myfile1 << v[0][t] << endl; myfile2 << eventos[t] << endl; myfile3 << g[t] << endl; myfile4 << I[t] << endl; myfile6 << isyn[t] << endl; myfile7 << v[1][t] << endl; } myfile1.close(); myfile2.close(); myfile3.close(); myfile4.close(); myfile5.close(); myfile6.close(); myfile7.close(); system("pause"); return 0; 20