V Ciclo Científico da Faculdade São Paulo FSP, 2018 ANTIBIÓTICOS: FATORES RELACIONADOS À RESISTÊNCIA BACTERIANA

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1 ANTIBIÓTICOS: FATORES RELACIONADOS À RESISTÊNCIA BACTERIANA Dandara Justiniano da Silva 1 Eliete de Oliveira Gomes 2 Fernando Luiz Toledo Pezzi 3 Jefferson Cardozo de Souza 4 Rodrigo Denilson Garcia 5 Luzia da Silva Lourenço 6 Resumo: Os antibióticos são fármacos que podem ser produzidos a partir de compostos de origem natural, semissintética ou sintética, e seu mecanismo de ação consiste em inibir o crescimento ou causar a morte de bactérias. Porém em resposta a ação deste medicamento as bactérias desenvolveram formas de resistência. Assim, este estudo tem como objetivo analisar as principais classes de antibióticos, assim como os fatores relacionados à resistência bacteriana causada pelo uso inadequado desses fármacos. As informações foram obtidas através de revisão bibliográfica. As principais classes de antibióticos são β-lactâmicos, Polimixinas, Aminoglicosídeos, Fluoroquinolonas e Sulfonamidas os quais de modo geral geram danos a estrutura da parede celular e membrana citoplasmática da bactéria ou inibe o metabolismo bacteriano. A resistência bacteriana surge de fatores intrínsecos desses microrganismos, como rápida multiplicação e transferência do fator de resistência via processo de conjugação aliado à utilização inadequada dos antibióticos. Palavras-chave: antibióticos. resistência bacteriana. infecção. adaptação. Abstract: Antibiotics are drugs that can be produced from compounds of origin naturally, semisynthetic or synthetic, and their mechanism of action is to inhibit growth or cause bacterial death. But in response to drugs the bacteria developed forms of resistance. Thus, this study aims to analyze as main classes of antibiotics, as well as the factors related to bacterial resistance caused by the use from this drugs. As information obtained by bibliographic review. The main classes of antibiotics are β-lactams, Polymyxins, Aminoglycosides, Fluoroquinolones and Sulfonamides which generally can criate damage to the cell wall and cytoplasmatic membrane structure of the bacterium or inhibit bacterial metabolism. Bacterial resistance arises from intrinsic microorganism factors, such as rapid multiplication and transfer of the resistance factor through the process of conjugation together with inadequate antibiotics. Keywords: antibiotics. bacterial resistance. Infection. adaptation. 1 Graduando do quarto período do curso de farmácia da faculdade São Paulo, FSP, sdandara7@gmail.com 2 Graduando do quarto período do curso de farmácia da faculdade São Paulo, FSP, eliete@usinaboaesperança.com.br 3 Graduando do quarto período do curso de farmácia da faculdade São Paulo, FSP, Fernando.farma.86@gmail.com 4 Graduando do quarto período do curso de farmácia da faculdade São Paulo, FSP, jeffcard@ outlook.com 5 Graduando do quarto período do curso de farmácia da faculdade São Paulo, FSP, rodrigo_dg@live.com 6 Doutora em Ciências Biológicas (Zoologia) pela Universidade Estadual Paulista, docente do curso de Farmácia, Faculdade São Paulo, orientadora do presente artigo. bioluzia@gmail.com

2 1 INTRODUÇÃO Em meados de 1945, Charles Darwin introduziu no ramo da ciência a teoria da evolução por seleção natural, que propunha que na natureza o mais forte prevaleceria sobre o mais fraco e para a sobrevivência de uma determinada espécie era necessário se adaptar e evoluir. Quando se trata de evolução as bactérias são um bom exemplo, pois esses microrganismos vêm se adaptando muito rapidamente aos mecanismos de ação dos antibióticos e as defesas do sistema imune dos usuários do fármaco (DO CARMO et al., 2009). A maior parte das bactérias é inofensiva e até residem no corpo humano e contribui de forma positiva para a sobrevivência, pois realizam algumas funções importantes para o corpo como a produção de enzimas, degradação de produtos tóxicos e atuam na modulação do sistema imune do hospedeiro. Contudo algumas espécies são patogênicas e causam muitos prejuízos, como as doenças infecciosas (BAPTISTA, 2013). A infecção é um problema sério que pode levar a morte se não for tratada adequadamente e um dos meios mais eficientes de tratamento são os antibióticos. A descoberta destes propiciou importantes avanços para a medicina moderna, e a sua utilização tem produzido resultados positivos no tratamento de doenças infecciosas, sendo que na maioria das vezes o paciente vinha a óbito por causa da enfermidade, pois antes desse medicamento não existia nenhum remédio eficaz para o combate de infecções causadas por bactérias e outros microorganismos (OLIVEIRA, 2007). Por isso é inquestionável a importância terapêutica dos antibióticos e sua contribuição para a saúde publica, uma vez que estes auxiliam no tratamento de patologias infecciosas evitando uma serie de mortes, conforme afirma DE BRITO e CORDEIRO, 2012: Sem o uso dos antibióticos haveria um aumento da taxa mortalidade em crianças nascimentos prematuras, após procedimentos cirúrgicos e dos transplantes. Além disso, as terapias citotóxicas para o câncer levariam a infecções mortais e os hospitais se tornariam focos de doenças infecciosas. A necessidade de medicamentos com eficiência no controle de infecções aliado ao avanço de conhecimento de biologia molecular, possibilitou com o passar dos anos o desenvolvimento de diversos tipos de antibióticos com elevado potencial farmacológico e com diferentes mecanismos de ação para o combate de diversas espécies de microrganismos. Porém devido a uma resposta adaptativa e principalmente à utilização inapropriada desses fármacos muitos microrganismos passaram a adquirir resistência a essas drogas, fato que tem gerado

3 inúmeras discussões no mundo todo, pois é inegável a necessidade da utilização dos antibióticos. Contudo devido a falta de informação e cuidados no uso desses compostos a resistência bacteriana tem se tornado um sério risco de saúde pública. Por isso é necessário atenção dos profissionais que prescrevem esses medicamentos e a correta orientação sobre o uso desses para que o percentual de casos de resistência a esses compostos possam ser controlados (BAPTISTA, 2013). Diante do exposto este estudo tem como objetivo analisar as principais classes de antibióticos, assim como os fatores relacionados à resistência bacteriana causada pelo uso inadequado desses fármacos. 2 METODOLOGIA Para a obtenção de dados deste artigo cientifico foram realizadas pesquisas bibliográficas por meio de webpages que abordam a temática do uso dos antibióticos e os mecanismos de resistência bacteriana, através do portal Google acadêmico, e foram utilizadas as seguintes palavras chave: antibióticos, resistência bacteriana, infecção e adaptação. 3 REVISÃO DE LITERATURA 3.1 Penicilina: o fio condutor para a produção de novos antibióticos O primeiro antibiótico a ser descoberto foi a penicilina em 1928 pelo médico microbiologista Alexander Fleming ( ), que desenvolveu por anos pesquisas com objetivo de identificar compostos capazes de matar ou inibir bactérias em infecções. A motivação da investigação surgiu de sua experiência na primeira guerra mundial ( ), período que presenciou a morte de elevada quantidade de soldados decorrentes de infecções e feridas mal tratadas (PERREIRA; PITA, 2005). A penicilina foi descoberta a partir de experimentos realizados por Alexander Fleming utilizando como objetivo de estudo bactérias do gênero Staphylococcus. Porém a descoberta contou com uma série de coincidências surpreendentes que o próprio Alexander Fleming disse por vezes, encontra-se o que não se está procurando, pois certa vez Alexander Fleming se ausentou de seu laboratório e esqueceu algumas placas dessas bactérias sobre a mesa ao invés

4 de guardá-las ou descartá-las como de costume. Quando retornou de viagem percebeu que as placas estavam com mofo e também que uma das placas estava com um halo verde-amarelo com cores bem distintas em volta do mofo. Após analise Alexander Fleming concluiu que era uma substância bactericida produzida pelo fungo capaz de inibir o crescimento da bactéria e que foi identificado como pertencente ao gênero Penicillium, de onde surgiu o nome do composto descoberto por ele (HO, DAVID, 1999 apud CROTY, 2012). Porém sua descoberta só foi ter interesse onze anos depois quando dois bioquímicos, Ernst Chain e Florey Howard da Universidade de Oxford, purificaram e isolaram a penicilina (Figura 01). Figura 01. Estrutura química da penicilina. Fonte: Em 1943 foi relatada a eficiência da penicilina para tratar soldados feridos no norte da África e a partir de então a penicilina passou a ser utilizada no tratamento de infecções no decorrer da segunda guerra mundial ( ). Em decorrência da importância do uso da penicilina no combate de doenças infecciosas no ano de 1945, Alexander Fleming e outros pesquisadores de sua equipe receberam o premio Nobel de Medicina (HO, DAVID, 1999 apud CROTY, 2012). Após o descobrimento da penicilina e tendo a mesma como base, foi possível produzir vários outros fármacos desta classe que agiam em diversas espécies de bactérias, como Gram positivas e Gram negativas. A partir daí surgiram diversos outros medicamentos deste gênero, o que possibilitou o desenvolvimento de melhores tratamentos para o combate de infecções (GUIMARAES, MOMESSO, PUPO, 2010 apud CROTY, 2012).

5 3.2 Principais classes de antibióticos Os antibióticos são fármacos que podem ser produzidos a partir de compostos de origem natural, semissintética ou sintética, e seu mecanismo de ação consiste em inibir o crescimento ou causar a morte de bactérias. Quando a sua função é impedir a proliferação de bactérias é classificado como bacteriostático e quando causam a morte das bactérias é denominado bactericida (WALSH, 2003 apud GUIMARÃES et al., 2010). Com o decorrer do tempo e as necessidades de uma demanda cada vez maior de novos produtos farmacêuticos foram desenvolvidos diferentes tipos desse fármaco, onde eles se diferem em alguns aspectos, como, por exemplo, em sua estrutura química, física, seus espectros e mecanismo de ação. Em consequência do aumento do número desses medicamentos foi necessário classificá-los e uma das formas de classificação destes é quanto ao seu mecanismo de ação podendo ser dividido em cinco classes distintas, como destacado na tabela 01 assim como alguns dos respectivos compostos que exercem cada uma dessas funções. Tabela 01. Mecanismos de ação e composto dos antibióticos. Mecanismo de ação Composto Ruptura da parede celular bacteriana por β-lactâmicos inibição da síntese de peptídeoglicanos. Inibição da síntese ou dano da membrana Polimixinas citoplasmática. Inibição da síntese proteica ribossômica Aminoglicosídeos bacteriana. Alterações na síntese dos ácidos nucleicos. Fluoroquinolonas Alteração de metabolismos celulares. Sulfonamidas β-lactâmicos Os β-lactâmicos representam a classe dos antibióticos mais prescritos atualmente, principalmente por causa da sua eficâcia terapêutica e baixa toxicidade, fazendo parte do grupo destes a penicilina, cefalosporina, carbapenem e monobactâmico. Esses agentes possuem algumas características em comum, por exemplo, a presença de uma cadeia com um anel de

6 quatro vértices e tendo como heteroátomo um átomo de nitrogênio em sua estrutura divergindo apenas em sua cadeia lateral (GOODMAN; GILMAN'S, 2008 apud BAPTISTA, 2013). Na figura 02 é possível analisar as semelhanças e peculiaridades de cada um dos compostos β-lactâmicos. Figura 02. Estrutura química dos β-lactâmicos. Fonte: Esses fármacos possuem ação antibacteriana e são responsáveis por obstruir por definitivo a enzima transpetidase da bactéria onde é feita a transpeptidação entre as cadeias de peptideoglicano da sua parede celular. Essa enzima possui grande importância estrutural para a formação da parede celular bacteriana, pois ela confere a bactéria uma estrutura rígida essencial para sua proteção. Mesmo com demandas muito vastas de antibióticos os β-lactâmicos ainda são os mais prescritos para o tratamento de infecções bacterianas, pois possui amplo espectro de atividade bacteriana, eficiência clinica e é classificado como um dos mais seguros (GUIMARÃES et al., 2010) Polimixinas As polimixinas são antibióticos sintetizados a partir de micro-organismos Gram positivos aeróbios do gênero Bacillus polymyxa, e os principais fármacos deste grupo são as polimixinas A, B, C, D e E, sendo utilizadas clinicamente apenas a polimixina B e a polimixina E, popularmente conhecida como colistina, onde a única diferença da colistina e a polimixina B está contida em apenas um aminoácido. As demais polimixinas não são utilizadas devido ao

7 grande potencial nefrotóxico que apresentam (HERMSEN et al., 2003 apud MOURA et al., 2013; PARUSSOLO; GARCIA; TOGNIM, 2014). Esses dois antimicrobianos possuem semelhante espectro de ação bactericida com relevante eficácia no combate de bactérias Gram negativas, especialmente as do gênero Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp., que, por sua vez são extremamente sucessíveis a essas drogas. São consideradas moléculas anfipáticas, uma vez que apresentam grupos lipofóbicos e lipofílicos. Este grupo segundo Parussolo et al., (2014) agem como detergentes catiônicos onde geram efeitos fisioquímicos que causam alterações na permeabilidade da membrana da célula bacteriana. As polimixinas unem-se a membrana da bactéria através do seu anel peptídico policatiônico trocando as pontes de cálcio e magnésio responsáveis por estabilizar as moléculas lipopolissacarídicas, tornando mais fácil a interação entre a membrana e o fármaco, causando assim a morte da bactéria (HERMSEN et al., 2003 apud MOURA et al., 2013) Aminoglicosídeos Os antibióticos pertencentes à classe dos aminoglicosídeos são fármacos de relevante importância terapêutica no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram negativas aeróbias e também Gram positivas quando associado com outros antibióticos. O principal representante desde grupo é a estreptomicina, que foi descoberta e isolada em 1943 a partir de um microrganismo do gênero Streptomyces griseus. Sua estrutura consiste em uma cadeia contendo um grupo amino básico e uma unidade de açúcar. Possuem atividade antibacteriana gradualmente mais efetiva quando age em meio com ph levemente alcalino, por volta de 7,4, facilitando assim sua penetração na célula da bactéria (OLIVEIRA et al., 2006). A natureza altamente polar dos aminoglicosídeos faz com que sua absorção pelo trato gastrointestinal seja quase nula, devendo assim ser administrada por via injetável. Possuem mecanismo de ação com função bactericida sendo necessário penetrar no interior da célula bacteriana para efetivação do efeito. Na interação com a parede celular da bactéria os aminoglicosídeos removem os íons de Ca 2+ e Mg 2+ responsáveis por sua estrutura celular, fazendo com que formem fissuras e que haja uma alteração em sua permeabilidade. Dentro da célula eles se ligam a subunidade 30S dos ribossomos bacterianos, impedindo assim a leitura

8 correta do RNA mensageiro e consequentemente inibindo a síntese proteica e causando a morte celular bacteriana (OLIVEIRA et al., 2006). Os aminoglicosídeos geralmente são utilizados em tratamentos de infecções póscirúrgicas e por isso devem ser administrados com cuidado, pois sua ação terapêutica fica muito próxima da dose tóxica e em razão disso pode causar problemas nefrotóxicos graves. Esta classe de antibiótico é responsável pela maioria das mortes de pacientes tratados com esse medicamento, cerca de 20% segundo Oliveira et al., (2006) Fluoroquinolonas As fluoroquinolonas são agentes bactericidas pertencentes à classe dos fármacos sintéticos. É um antibiótico muito recente e considerado um dos mais poderosos no combate de bactérias Gram negativas e Gram positivas, pois por ser um composto sintético suas propriedades podem ser constantemente aprimoradas visando reduzir ao máximo a resistência bacteriana, uma dosagem cada vez mais baixa é suficiente para desencadear seu efeito, aumentando seu potencial terapêutico e diminuindo ou até eliminando seus efeitos colaterais (DOMAGALA, 1994 apud CAÇO, 2008). As fluoroquinolonas surgiram por volta dos anos 80 e descende das quinolonas, um dos compostos antimicrobianos mais antigos, provenientes da síntese do ácido nalidíxico. As quinolonas são eficientes no combate de bactérias Gram negativas e utilizadas para o tratamento de infecções do trato urinário, porém suas propriedades intrínsecas deixam muito a desejar, como, por exemplo, seu potencial de ação que é muito limitado e são relativamente sucessíveis a resistência bacteriana. Então, com a síntese do ácido pipemídico e algumas alterações em suas propriedades, como a introdução de um átomo de flúor em sua estrutura obteve-se um composto de ação melhorada no combate de bactérias Gram positivas e Gram negativas: as fluoroquinolonas (APPELBAUM; HUNTER, 2000 apud CAÇO, 2008). O elevado potencial de ação das fluoroquinolonas só foi possível graças ao conhecimento de sua estrutura química e molecular facilitando possíveis alterações na mesma se necessário, como, por exemplo, a evolução das quinolonas para fluoroquinolonas. A estrutura básica destes antibióticos está representada na figura 03.

9 Figura 03. Estrutura das fluoroquinolonas. Fonte: Assim como nos seres eucariontes as proteínas possuem funções vitais nas bactérias. Para a formação de proteínas são desencadeados uma série de eventos, como a transcrição do Ácido Desoxirribonucleico (DNA) em RNA mensageiro, e através da leitura da molécula de RNA mensageiro sintetiza-se as proteínas nos ribossomos com auxilio do RNA transportador de aminoácidos. Na fase de replicação do DNA bacteriano, a enzima topoisomerase é de extrema importância, pois ela controla a torção da dupla hélice do DNA, mantendo-o estável. As fluoroquinolonas agem diretamente na enzima topoisomerase, inibindo assim a síntese de DNA e consequentemente a transcrição do material genético em RNA e a formação de proteínas (CAÇO, 2008) Sulfonamidas As sulfonamidas são antibióticos bacteriostáticos de origem sintética importante no tratamento de infecções de uma série de bactérias da classe das gram positivas e gram negativas. O sulfametoxazol é um dos representantes deste grupo e quando combinado com o trimeoprim aumenta sua eficiência. Possuem excelente espectro de atividade, porém existem algumas cepas das Neisseria meningitidis dos sorogrupos B e C que se tornaram resistentes às sulfonamidas, e um dos motivos é o uso de vias alternativas para a produção do ácido fólico (BAPTISTA, 2013; GUIMARÃES et al., 2010). A figura 04 demonstra a estrutura desse composto.

10 Figura 04. Estrutura das sulfonamidas. Fonte: O ácido fólico é um composto da classe das vitaminas do complexo B e possui importantes funções tanto no metabolismo humano quanto no bacteriano. Nas bactérias são fundamentais para a síntese de DNA e RNA. Alguns microrganismos conseguem utilizar o ácido fólico pré-formado, por isso não são afetados pelas sulfas. Esse composto age como inibidores competitivos bloqueando a enzima di-idropteroato-sintase, impedindo assim a formação do ácido fólico (BAPTISTA, 2013; TORRES, 2005). 3.3 Mecanismos de resistência bacteriana aos antibióticos A evolução é um processo vital para a adaptação e sobrevivência das espécies no meio em que vivem. Em alguns seres esse processo é mais lento, já em outros é extremamente rápido e as bactérias são um bom exemplo disso, uma vez que elas se multiplicam de maneira rápida, algumas em cerca de vinte minutos. Por isso elas vêm sendo um problema constante na saúde pública, pois em pouco tempo elas produzem diversas gerações e as adaptações adquiridas por elas são passadas adiante, como, por exemplo, mecanismos de resistência a muitos dos antibióticos (SILVEIRA et al., 2006). Essas adaptações podem ser uma característica do próprio microrganismo ou também adquiridas por ele. Quando se trata de resistência natural do microrganismo significa que é uma característica intrínseca dele contra certos tipos de antibióticos, sem a necessidade de exposição ao composto. A resistência adquirida desencadeia através de processos de mutação ou aquisição do material genético de outra bactéria. As mutações bacterianas consistem em alterações no gene, modificando assim o alvo do antibiótico, podendo ser espontâneas ou induzidas pela

11 exposição de radiações. Também podem ocorrer adaptações através do material genético passado de uma bactéria para outra pelos processos de transformação, transdução e conjugação (DEL FIO et al., 2000; BAPTISTA, 2013). O processo de transformação se inicia a partir de uma bactéria que sofreu lise celular e liberou fragmentos de DNA no ambiente em forma de cromossomo ou plasmídeo. Logo após outra bactéria adquire essa informação genética livre e agrega em seu genoma. É importante ressaltar que deve haver uma compatibilidade entre os microrganismos envolvidos para que esses fragmentos livres façam parte do material genético da bactéria que os adquiriu. A conjugação consiste em uma troca de material genético entre bactérias, chamadas de bactérias F-positivas, através da pilis sexual onde são transferidos fatores de virulência e de resistência, esses microrganismos podem ser da mesma espécie ou de espécies diferentes. Já a transdução acontece por meio da participação de um vírus chamado bacteriófago ou fago. O DNA bacteriano é transferido de uma célula doadora para uma célula receptora dentro de um bacteriófago. Esse vírus incorpora acidentalmente segmentos de DNA bacteriano durante a duplicação de DNA viral. O segmento de DNA transferido de uma bactéria doadora para outra receptora gera resistência para a bactéria receptora que ao multiplicar passa os fatores adquiridos para as próximas gerações (DEL FIO et al., 2000). A resistência bacteriana é atualmente um assunto de grande relevância, pois está se tornando cada vez mais comum a ineficácia de determinadas classes de antibióticos a certos tipos de microrganismos, isso varia de espécie para espécie, contudo é fundamental entender como funcionam os mecanismos bioquímicos e genéticos de resistência das bactérias aos antibióticos, uma vez que esses seres possuem alguns mecanismos básicos de ação a esses compostos. O conhecimento sobre a resposta dos microrganismos em exposição as diferentes classes de antibióticos pode auxiliar para uma melhor escolha do medicamento e trazer melhores resultados no tratamento. Dentre os mecanismos de resposta das bactérias de acordo com BAPTISTA, 2013 destacam-se: 1. A produção de enzimas que causam a inativação do antibiótico através da degradação ou alteração na molécula do composto. 2. Alteração do alvo de ação dos antibióticos, pois para que o medicamento possa exercer o seu papel é necessário que haja uma perfeita interação entre o fármaco e o alvo, assim no caso de alteração na estrutura bacteriana causada por mutação, por exemplo, a droga não

12 vai conseguir fazer uma ligação adequada com o alvo e consequentemente não vai exercer sua função devidamente. 3. Mudanças na bomba de efluxo, que é o transporte do fármaco do meio extracelular para o meio intracelular e por meio disso causa alterações na membrana, promovendo a retirada mais rápida do antibiótico para o meio extracelular do que sua entrada no meio intracelular, causando assim redução na concentração do antibiótico. 4. Alterações na permeabilidade da membrana, pois para o antibiótico desencadear seu efeito ele precisa atravessar a membrana da bactéria, e sua passagem para o interior é intermediada pelas porinas, as quais são proteínas, que estão inseridas na membrana citoplasmática, assim a alteração da permeabilidade da membrana é desencadeada pela mudança do número, tamanho e estrutura das porinas. 4 DISCUSSÃO DOS RESULTADOS É indiscutível a importância dos antibióticos para a saúde da população, eles revolucionaram os métodos de tratamento de doenças infecciosas e elevaram a medicina moderna a outro patamar, uma vez que sem eles muitos tratamentos e procedimentos cirúrgicos seriam impossíveis e o número de óbitos seria mais elevado (DE BRITO e CORDEIRO, 2012). Após a descoberta da penicilina foram produzidas diversas classes de novos antibióticos com amplo espectro de ação para o combate de uma gama de espécies de bactérias. Contudo, com o decorrer do tempo esses microrganismos começaram a desenvolver resistência a esses compostos e a ciência de certa forma tem ficado para trás nessa corrida pela eliminação de bactérias resistentes, pois as bactérias possuem um ciclo de divisão muito rápido e podem produzir descendentes resistentes a essas drogas em um período muito curto e também já faz em torno de uma década que não foram desenvolvidos novos antibióticos (BAPTISTA, 2013; GUIMARÃES et al., 2010). Um dos principais motivos da resistência bacteriana está relacionado com sua forte característica adaptativa, mas também existem outros meios que colaboram para os fatores de resistência, como o uso inadequado e a falta de informação sobre esses fármacos, e segundo a ANVISA cerca de 50% das prescrições médicas de antimicrobianos são feitas de maneira inadequada. Para combater uma infecção bacteriana o uso do antibiótico deve ser feito de maneira correta e é necessário ter conhecimento sobre o composto e utilizá-lo de acordo com a

13 orientação de um especialista, pois o que acontece na maioria das vezes é que após os sintomas diminuírem o paciente suspende o uso da droga o que não é o correto, pois se alguma bactéria mais resistente sobreviver ela vai se multiplicar e passar seu fator de resistência para as próximas gerações. Em consequência disso, no caso de uma nova infecção por essa mesma bactéria o efeito do antibiótico vai ser nulo. Por isso é importante realizar o tratamento de acordo com o recomendado para que não haja a proliferação de bactérias resistentes (BAPTISTA, 2013). Organizações a nível nacional e internacional estão discutindo e investigando novas formas de conter a gravidade da resistência bacteriana, pois segundo Guimarães et al., (2010) as doenças infecciosas possuem a segunda maior taxa de mortalidade no mundo e a porcentagem de resistência bacteriana em áreas hospitalares vem crescendo cada vez mais. Por isso tem sido de grande necessidade a vigilância rigorosa do uso e distribuição dos antibióticos, tendo em vista o consumo correto da droga para evitar a aquisição de resistência a esses seres, além da importância do acesso a informações a população para evitar a automedicação, contaminação do ambiente e disseminação do patógeno de uma pessoa para outra. Além dessas estratégias que tenta manter o controle da disseminação de microrganismos resistentes, estão inclusos também as alterações estruturais de algumas drogas, como, por exemplo, as fluoroquinolonas que apresenta na sua forma estrutural cadeias laterais podem ser constantemente alteradas para tentar inibir os fatores de resistência e aumentar sua potência terapêutica. Destaca-se ainda estudo de novos alvos de ação para esses fármacos e também a utilização de vacinas para o combate de agentes bacterianos, pois alguns tipos já foram testados e utilizados com sucesso. Porém mesmo com todas essas técnicas para o controle microbiano o meio mais importante é sem dúvida a conscientização da população sobre o uso desses medicamentos, pois somente uma dosagem adequada em horários corretos pelos usuários desta categoria de fármaco espera-se uma considerável redução na resistência bacteriana (DEL FIO, et al., 2000; DOMAGALA, 1994 apud CAÇO, 2008; BAPTISTA, 2013).

14 5 CONSIDERAÇÕES FINAIS Mediante ao contexto analisado ao longo do trabalho sobre os antibióticos pode-se afirmar que sua utilização proporcionou um avanço considerável na área da saúde quando se trata do combate de doenças infecciosas. Porém devido à utilização inadequada dessa droga e a falta de informação por parte dos consumidores e até dos prescritores desses fármacos as bactérias passaram a desenvolver resistência a muitos desses medicamentos, o que levou a um controle mais rigoroso acerca de sua utilização visando manter o controle sobre os fatores de resistência das bactérias aos antibióticos. A resistência bacteriana não é causada apenas devido aos descuidos em torno da utilização desses compostos, mas também por fatores intrínsecos desses microrganismos, como um mecanismo de resposta adaptativa desses seres vivos. Contudo com a utilização adequada dos antibióticos e o correto auxílio dos profissionais da área da saúde iria contribuir para uma redução no número de casos de resistência microbiana. REFERÊNCIAS ANVISA. Antimicrobianos: bases teóricas e uso clinico. Disponível em: < ulo1/conceitos.htm>. Acesso em: 19 set BAPTISTA, Maria Galvão de Figueiredo Mendes. Mecanismos de resistência aos antibióticos f. Dissertação de mestrado (Ciências Farmacêuticas). Universidade Lusófona de Humanidades e Tecnologia, Lisboa, CAÇO, Ana Isabel da Graça Barranqueiro. Influência do par iónico na partição de fluoroquinolonas f. Dissertação de Mestrado (Engenharia Química). Universidade de Aveiro, Aveiro, CROTY, MIRIAN FAJARDO CERDEIRA. História dos antibióticos f. Monografia (Cirurgia e Traumatologia Buco Maxilo Faciais). Faculdade de Odontologia da Universidade de São Paulo, São Paulo, 2012.

15 DE BRITO, Monique Araujo; CORDEIRO, Benedito Carlos. Necessidade de novos antibióticos. Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial, v. 48, n. 4, p , MOURA NEIVA, Luciana Barros et al. Polimixina B: efeito dose e tempo dependente na nefrotoxicidade in vitro. Acta Paulista de Enfermagem, v. 26, n. 1, p , OLIVEIRA, Andrea Luiza. Resistência bacteriana a antibióticos: Uma análise da conduta hospitalar. Revista Cesumar Ciências Humanas e Sociais Aplicadas, v. 11, n. 1, p , DEL FIO, Fernando de Sá; DE MATTOS FILHO, Thales Rocha; GROPPO, Francisco Carlos. Resistência bacteriana. Revista Brasileira de Medicina, v. 57, n. 10, p , DO CARMO, Viviane Arruda; BIZZO, Nelio; MARTINS, Lilian Al-Chueyr Pereira. Alfred Russel Wallace e o princípio de seleção natural. Filosofia e História da Biologia, v. 4, n. 1, p , GUIMARÃES, Denise Oliveira et al. Antibióticos: importância terapêutica e perspectivas para a descoberta e desenvolvimento de novos agentes. Química Nova, v. 33, n. 3, p , OLIVEIRA, João Fernando P.; CIPULLO, José Paulo; BURDMANN, Emmanuel A. Nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos. Brazilian Journal of Cardiovascular Surgery, v. 21, n. 4, p , PARUSSOLO, Leandro; GARCIA, Lourdes Botelho; TOGNIM, Maria Cristina Bronharo. Polimixinas: Essenciais na era de bactérias multirresistentes. Revista Biociências, v. 20, n. 1, PEREIRA, Ana Leonor; PITA, João Rui. Alexander Fleming ( ), Da descoberta da penicilina (1928) ao Prémio Nobel (1945). Revista da Faculdade de Letras: História Porto, v. 6, p , TORRES, Danielle Pires de Camargo. Estudo microbiológico da influência da adição química de ácido fólico em sistemas de lodos ativados f. Dissertação de Mestrado (Engenharia Hidráulica e Sanitária) da Escola Politécnica da Universidade de São Paulo, São Paulo, 2005.