IRBESARTANA Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A. Comprimidos Simples 150mg e 300mg

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1 IRBESARTANA Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A. Comprimidos Simples 150mg e 300mg

2 I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO: IRBESARTANA Medicamento genérico Lei n 9.787, 1999 APRESENTAÇÕES Comprimidos simples de 150mg e 300mg Embalagens contendo 07, 14, 15, 28, 30, 60*, 90* ou 500* comprimidos de 150mg ou 300mg *embalagem hospitalar VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada comprimido contém: irbesartana mg excipientes q.s.p comprimido (lactose monoidratada, amido, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, poloxâmer, dióxido de silício e estearato de magnésio). Cada comprimido contém: irbesartana mg excipientes q.s.p comprimido (lactose monoidratada, amido, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, poloxâmer, dióxido de silício e estearato de magnésio). irbesartana Comprimido simples - Bula para o profissional da saúde 1

3 II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE: 1. INDICAÇÕES A irbesartana é indicada para o tratamento da hipertensão. Pode ser usado isoladamente ou em associação com outros agentes anti-hipertensivos (ex.: diuréticos tiazídicos, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos e agentes bloqueadores dos canais de cálcio de longa duração). A irbesartana é indicada para o tratamento da doença renal em pacientes com hipertensão e diabetes tipo 2. Nessa população, irbesartana reduz a taxa de progressão da nefropatia conforme medida pela ocorrência da duplicação de creatinina sérica e doença renal em estágio final (necessidade de diálise ou transplante renal). 2. RESULTADO DE EFICÁCIA Hipertensão Estudos para avaliação de dose em 560 pacientes demonstraram que uma dose diária de 100 a 300mg de irbesartana produziu reduções clinicamente significativas na pressão arterial sistólica (PAS) e na pressão arterial diastólica (PAD), com variações corrigidas para o placebo da ordem de 3,1 a 6,1mmHg. Normalização da PAD para 90mmHg ou menos foi observada em 40% daqueles com 100 a 200mg diários e 60% daqueles tratados com 300mg diários. Doses iniciais de 150mg de irbesartana com titulação para 300mg foram consideradas como apresentando eficácia e segurança ótimas durante estudos de titulação de doses controlados com placebo envolvendo mais de 300 pacientes. A fase de inclusão com placebo estabeleceu uma PAD sentado entre 95 e 110mmHg. Os pacientes foram randomizados para placebo, irbesartana 75 ou 150mg inicialmente. Após 6 semanas, pacientes com PAD sentado maior que 90mmHg tiveram as doses dobradas até o final das 12 semanas do estudo. Foi usado um esfigmomanômetro com manguito padrão. Os resultados sumarizados abaixo (Guthrie et al, 1998): Parâmetro semanas semanas semanas Normalização PAD 90mmHg Placebo % 24% Grupo 75/150mg % 38% Grupo 150/300mg % 53% Variação do basal PAD (-mmhg) Placebo -3,4-2,4-4,2 Grupo 75/150mg -7,0-7,4-8,3 Grupo 150/300mg -7,6-8,3-10,5 Hipertensão e Doença Renal Diabética Tipo 2 O Estudo com irbesartana na Nefropatia Diabética (IDNT) foi um estudo de morbidade e mortalidade comparando irbesartana, anlodipino e placebo, multicêntrico, randomizado, controlado e duplo-cego. Em 1715 pacientes hipertensos com Diabetes tipo 2 (proteinúria 900mg/dia e creatinina sérica 1,0 3,0mg/dL) foram avaliados os efeitos em longo prazo (média de 2,6 anos) de irbesartana na progressão da doença renal e mortalidade por qualquer causa. Além disso, como desfecho secundário, o efeito de irbesartana no risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais foi avaliado. Os pacientes foram randomizados para receber irbesartana 75mg, anlodipino 2,5mg ou placebo uma vez por dia. Os medicamentos foram titulados para uma dose de manutenção de 300mg de irbesartana, 10mg de anlodipino ou placebo, conforme tolerado pelo paciente. A irbesartana demonstrou uma redução no risco relativo de 20% no desfecho primário composto (primeira ocorrência de qualquer uma das seguintes: duplicação da creatinina sérica, doença renal em estágio final de mortalidade por qualquer causa) comparado ao placebo (p=0,024) e uma redução no risco relativo de 23% comparado ao anlodipino (p=0,006). Pressões arteriais semelhantes foram alcançadas nos grupos irbesartana e anlodipino. Não houve diferença significativa na avaliação dos eventos cardiovasculares fatais e não fatais (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, hospitalização por insuficiência cardíaca, sequela neurológica permanente atribuída a AVE ou amputação acima do tornozelo) entre os três grupos de tratamento (Lewis JE, et al, 2001). Os efeitos de irbesartana sobre eventos renais não foram uniformes em todos os subgrupos: eles pareceram menos favoráveis em mulheres e indivíduos de raças não brancas. As análises de subgrupos irbesartana Comprimido simples - Bula para o profissional da saúde 2

4 são difíceis de interpretar e não se sabe se estas informações representam diferenças verdadeiras ou se são apenas efeitos do acaso. O Estudo dos Efeitos de irbesartana na Microalbuminúria em Pacientes Hipertensos com Diabetes Melitus tipo 2 (effects of Irbesartan on MicroAlbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus IRMA 2) foi multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, avaliou morbidade e foi conduzido em 590 pacientes hipertensos com Diabetes tipo 2, microalbuminúria (20 200mcg/min; mg/dia) e função renal normal (creatinina sérica 1,5mg/dL em homens e 1,1mg/dL em mulheres). O estudo examinou como desfecho primário os efeitos em longo prazo (2 anos) de irbesartana na progressão para proteinúria clínica aberta (taxa de excreção da albumina urinária [TEA] > 200mcg/min [> 300mg/dia] e um aumento na TEA de no mínimo 30% do basal). Além disso, após um e dois anos de tratamento, o efeito de irbesartana foi avaliado na variação da TEA após uma noite e na variação do clearance de creatinina de 24 horas. A irbesartana 300mg demonstrou uma redução de risco relativa de 70% no desenvolvimento de proteinúria clínica (franca) comparado ao placebo (p=0,0004). A irbesartana 150mg demonstrou uma redução de risco relativa de 39% no desenvolvimento de proteinúria comparado ao placebo (p=0,085). O retardo na progressão para proteinúria clínica (franca) foi evidente precocemente aos três meses de tratamento e continuou ao longo do período de 2 anos. O declínio do clearance da creatinina de 24 horas não diferiu significativamente entre os três grupos. Regressão para normoalbuminúria ( 20mcg/min); 30mcg/dia) foi mais frequente no grupo irbesartana 300mg (34%) que no grupo placebo (21%) (Parving HH, et al, 2001). 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Descrição A irbesartana é um antagonista não-peptídico dos receptores da angiotensina II (subtipo AT 1 ). Mecanismo de ação A irbesartana é um antagonista específico irreversível dos receptores da angiotensina II (subtipo AT 1 ). A angiotensina II é um componente importante do sistema renina-angiotensina e está envolvida na fisiopatologia da hipertensão e na homeostase do sódio. A irbesartana não necessita ser ativada metabolicamente. A irbesartana bloqueia os potentes efeitos da angiotensina II da vasoconstrição e secreção de aldosterona pelo antagonismo seletivo dos receptores da angiotensina II (subtipo AT 1 ) localizados nas células da musculatura lisa vascular e no córtex adrenal. Não possui atividade agonista no receptor AT 1 e apresenta afinidade muito maior (mais de vezes) pelo receptor AT 1 do pelo receptor AT 2 (um receptor que não demonstrou estar associado com a homeostase cardiovascular). A irbesartana não inibe enzimas envolvidas no sistema renina-angiotensina (isto é, renina, enzima conversora da angiotensina [ECA] ou afeta outros receptores hormonais ou canais iônicos envolvidos na regulação cardiovascular da pressão arterial e homeostase do sódio. O bloqueio da irbesartana nos receptores AT 1 interrompe a retroalimentação do sistema reninaangiotensina, resultando na elevação dos níveis da renina plasmática e da angiotensina II. A concentração plasmática da aldosterona decresce com a administração da irbesartana; no entanto, os níveis de potássio sérico não são significativamente afetados (aumento médio 0,1mEq/L) nas doses recomendadas. A irbesartana não tem nenhum efeito relevante sobre triglicérides séricos, colesterol ou glicemia. Também não possui efeito sobre o ácido úrico sérico ou a excreção do ácido urinário. Tempo médio de início de ação O efeito anti-hipertensivo da irbesartana é perceptível após a primeira dose, evidenciando-se substancialmente em 1-2 semanas, e o efeito máximo ocorre após 4-6 semanas. Propriedades farmacodinâmicas O efeito anti-hipertensivo da irbesartana é perceptível após a primeira dose, evidenciando-se substancialmente em 1-2 semanas, e o efeito máximo ocorre após 4-6 semanas. Em estudos de longa duração, o efeito da irbesartana foi mantido durante até um ano. Doses únicas diárias de até 900mg proporcionam decréscimos da pressão arterial relacionados à dose. Doses únicas diárias de mg reduziram a pressão arterial nas posições supina e sentada (24 horas após a administração) em uma média de 8-13/5-8mmHg (sistólica/diastólica) acima daquela associada ao placebo. Os efeitos no vale são 60%-70% das respostas nos picos diastólico e sistólico correspondentes. O efeito ótimo sobre a pressão arterial em 24 horas é alcançado com dose única diária. A extensão da redução da pressão arterial é a mesma tanto na posição supina como em pé. Não são frequentes os efeitos ortostáticos, mas, assim como os inibidores da ECA, estes efeitos podem ocorrer em pacientes com sódio e/ou volume depletados. irbesartana Comprimido simples - Bula para o profissional da saúde 3

5 Os efeitos anti-hipertensivos da irbesartana e dos diuréticos tiazídicos são aditivos. Em pacientes que não forem adequadamente controlados somente com a irbesartana, a adição de baixa dose de hidroclorotiazida (12,5mg) à irbesartana em dose única diária resulta em redução adicional da pressão arterial ajustada pelo placebo de 7-10/3-6mmHg (sistólica/diastólica). A eficácia da irbesartana não é influenciada pela idade ou sexo. Assim como com outros fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina, pacientes de raça negra têm resposta notavelmente menor à monoterapia com a irbesartana. Quando a irbesartana for administrada concomitantemente com baixa dose de hidroclorotiazida (12,5mg diários), a resposta anti-hipertensiva dos pacientes de raça negra se aproximará da dos pacientes de raça branca. Após a retirada da irbesartana, a pressão arterial retorna gradualmente ao valor basal. Não se observou hipertensão rebote. Propriedades farmacocinéticas Absorção A irbesartana é um agente ativo de administração oral e não requer biotransformação para a sua forma ativa. Após a administração oral, a irbesartana é rápida e completamente absorvida. A biodisponibilidade oral da irbesartana é de 60%-80%. A alimentação não afeta a biodisponibilidade. A concentração plasmática máxima ocorre 1,5 horas a 2 horas após a administração oral. Distribuição A irbesartana liga-se às proteínas plasmáticas a uma taxa de aproximadamente 96% e não se liga consideravelmente aos componentes celulares do sangue. O volume de distribuição é de litros. Metabolismo Após a administração oral ou intravenosa da irbesartana marcada com 14 C, 80%-85% da radioatividade circulante no plasma corresponde ao composto inalterado. A irbesartana é metabolizada pelo fígado via conjugação glicurônica e oxidação. O principal metabólito circulante é o conjugado irbesartana glucuronida (aproximadamente 6%). A irbesartana é oxidada principalmente pelo citocromo P450, isoenzima CYP2C9; a isoenzima CYP3A4 tem efeito desprezível. A irbesartana não é metabolizada pela maior parte das isoenzimas comumente associadas com o metabolismo de fármacos (isto é, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ou CYP2E1), nem induziu ou inibiu substancialmente estas enzimas. A irbesartana também não induz, nem inibe a isoenzima CYP3A4. Eliminação A irbesartana e seus metabólitos são excretados tanto pela via biliar como renal. Cerca de 20% da radioatividade administrada após uma dose oral ou intravenosa de irbesartana marcada com 14 C é recuperada na urina e o restante é recuperado nas fezes. Menos de 2% da dose é excretada na urina como irbesartana inalterada. A meia-vida de eliminação final (t 1/2 ) da irbesartana é de horas. O clearance corpóreo total da irbesartana administrada por via intravenosa é de mL/min, dos quais 3,0-3,5mL/min é clearance renal. A irbesartana possui farmacocinética linear dentro da faixa terapêutica. As concentrações plasmáticas de equilíbrio são obtidas dentro de 3 dias após o início do regime de dose única diária. Observou-se um acúmulo limitado ( 20%) no plasma após a repetição de doses únicas diárias. Propriedades Farmacocinéticas em populações especiais Insuficiência Renal: a farmacocinética da irbesartana não se altera significativamente nos pacientes com insuficiência renal (independente do grau) ou sob hemodiálise. A irbesartana não é removida por hemodiálise. Insuficiência Hepática: a farmacocinética da irbesartana não foi significativamente afetada em pacientes com insuficiência hepática devido à cirrose leve a moderada. Pacientes Idosos: em idosos (homens e mulheres) de 65 a 80 anos, normotensos e com funções renal e hepática clinicamente normais, a ASC (área sob a curva) e o pico das concentrações plasmáticas (C máx ) da irbesartana foram aproximadamente 20% a 50% maiores que as observadas nos indivíduos jovens (18 a 40 anos). Independentemente da idade, a meia-vida de eliminação é comparável. Não se observaram diferenças significativas nos efeitos clínicos relacionados à idade. Sexo: em homens e mulheres com hipertensa observaram-se concentrações plasmáticas mais altas (11%- 44%) de irbesartana em mulheres do que em homens, ainda que, após dosagens múltiplas, homens e mulheres não demonstrassem diferenças, tanto em relação à meia-vida como ao acúmulo de fármaco. Não se observaram diferenças clínicas relacionadas ao sexo. Raça: em indivíduos normotensos de raça negra e branca, os valores da ASC e da meia-vida de eliminação final da irbesartana foram aproximadamente 20%-25% maiores nos indivíduos de raça negra do que nos de raça branca; o pico das concentrações plasmáticas (C máx ) da irbesartana são essencialmente equivalentes. irbesartana Comprimido simples - Bula para o profissional da saúde 4

6 Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade Não se observou evidência de carcinogenicidade quando a irbesartana foi administrada em ratos tratados com doses de até 500/1.000mg/Kg/dia (machos/fêmeas, respectivamente) e em camundongos que receberam 1.000mg/Kg/dia durante 2 anos. Estas doses forneceram uma exposição sistêmica de até 4-25 vezes (ratos) e 4-6 vezes (camundongos) em relação à exposição em humanos recebendo 300mg/dia. A irbesartana não foi mutagênica em uma série de testes in vitro (teste microbiano AMES, teste de reparo de DNA em hepatócito de rato, ensaio de mutação do gene em células de mamíferos V79). Vários testes de indução de aberrrações cromossômicas (in vitro ensaio de linfócitos humanos; in vivo estudo de micronúcleo de camundongo) tiveram resultados negativos com a irbesartana. A fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afetados em estudos com ratos machos e fêmeas mesmo em doses orais de irbesartana que causam alguma toxicidade parenteral (até 650mg/Kg/dia). Não se observaram efeitos significativos no número de corpos lúteos, implantes ou fetos sobreviventes. A irbesartana não afeta a sobrevivência, desenvolvimento ou reprodução da prole. Com doses de 50mg/Kg/dia ou maiores, observaram-se efeitos transitórios em fetos de ratos (aumento da cavitação pélvia renal, hidroureter ou edema subcutâneo) que se resolveram após o nascimento. Com doses de 30mg/Kg/dia observaram-se mortalidade materna, aborto e reabsorção fetal prematura em coelhos. Não se observaram efeitos teratogênicos em ratos e coelhos. 4. CONTRAINDICAÇÕES A irbesartana é contraindicada em pacientes que são hipersensíveis à irbesartana ou a qualquer outro componente da formulação do produto. A irbesartana não deve ser coadministrada com medicamentos que contenham aliskireno em pacientes com diabetes ou que apresentem insuficiência renal moderada a severa (taxa de filtração glomerular 60mL/min/1,73m 2 ). Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ADVERTÊNCIAS Hipertensão Pacientes com Volume Depletado A irbesartana foi raramente associada com hipotensão em pacientes hipertensos sem outras condições comórbidas. Pode ocorrer hipotensão sintomática, assim como com os inibidores da ECA, em pacientes com depleção de volume/sódio, como por exemplo, em pacientes tratados vigorosamente com diuréticos e/ou restrição de sal ou submetidos à hemodiálise. A depleção de volume e/ou sódio deve ser corrigida antes de se iniciar a terapia com irbesartana, ou o uso de uma dose inicial inferior deve ser considerado. Morbidade e Mortalidade Fetal/Neonatal Embora não haja experiência com o uso de irbesartana por mulheres grávidas, foi reportado que a exposição in utero aos inibidores da ECA durante o segundo e o terceiro trimestres de gravidez causa danos e morte no feto em desenvolvimento. Então, como para qualquer fármaco que age diretamente no sistema renina-angiotensina-aldosterona, irbesartana não deve ser usada durante a gravidez. Se for detectada gravidez durante a terapia, irbesartana deverá ser descontinuada assim que possível. Nos raros casos em que não há alternativa adequada para a terapia com medicamentos que atuam no sistema reninaangiotensina para uma paciente em particular, deve-se informar a mãe sobre o potencial para o feto e realizar periódicas para avaliar o ambiente intra-amniótico. Bloqueio duplo do sistema renian-angiotensina-aldosterona com medicamento contendo alisquireno O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona através da combinação de irbesartana com alisquireno não é recomendado uma vez que existe um aumento do risco de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal. O uso de irbesartana em combinação com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (taxa de filtração glomerular 60mL/min/1,73m 2 ). PRECAUÇÕES Gerais Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, podem ser antecipadas as alterações da função renal em indivíduos predispostos. O uso de medicamentos que afetam esse sistema em pacientes cuja função renal depende da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ex., pacientes com insuficiência cardíaca congestiva severa ou pacientes hipertensos com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal), foi associado à oligúria e/ou azotemia progressiva e (raramente) à insuficiência renal aguda e/ou morte. A possibilidade da ocorrência de um efeito similar com o uso de um antagonista dos receptores da angiotensina II, incluindo a irbesartana, não pode ser excluída. irbesartana Comprimido simples - Bula para o profissional da saúde 5

7 Em pacientes hipertensos e diabéticos tipo 2 com proteinúria ( 900mg/dia), população esta que tem um alto risco de estenose da artéria renal, nenhum paciente tratado com irbesartana no IDNT (Estudo com irbesartana na Nefropatia Diabética), apresentou uma elevação aguda precoce da creatinina sérica atribuída à estenose da artéria renal (vide resultados de Eficácia: Hipertensão de doença renal diabética tipo 2). Gravidez e Lactação Quando for detectada gravidez, irbesartana deverá ser descontinuada tão logo quanto possível. (vide Advertências: morbidade e mortalidade fetal/neonatal ). A irbesartana é excretada no leite de ratas latantes. Não se sabe se a irbesartana ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Deve-se tomar a decisão sobre a descontinuação da amamentação ou do tratamento, levando-se em conta a importância de irbesartana no tratamento da mãe e o risco potencial para o lactente. Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Populações especiais Pacientes Idosos Entre os pacientes que receberam irbesartana nos estudos clínicos não se observaram diferenças globais em termos de eficácia ou segurança entre os pacientes idosos (acima de 65 anos) e os pacientes mais jovens. Pacientes Pediátricos A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Os efeitos de irbesartana na habilidade de dirigir e operar máquinas não foram estudados, mas, com base nas propriedades farmacodinâmicas, é improvável que a irbesartana afete esta habilidade. Quando o paciente dirigir ou operar máquinas, deve-se levar em consideração que, durante o tratamento da hipertensão, pode ocorrer tontura e cansaço ocasional. 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Com base em estudos in vitro, não se espera que ocorram interações com fármacos cujo metabolismo é dependente das isoenzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 do citocromo P450. A irbesartana é primariamente metabolizada pela CYP2C9, no entanto, durante estudos clínicos de interação medicamentosa, não se observaram interações farmacodinâmicas significativas quando a irbesartana foi coadministrada com a varfarina (fármaco metabolizado pela CYP2C9). A irbesartana não afeta a farmacocinética da digoxina ou da sinvastatina. Os parâmetros farmacocinéticos da irbesartana não são afetados pela coadministração com a nifedipina ou a hidroclorotiazida. A combinação de irbesartana com medicamentos que contenham alisquireno é contraindicada em pacientes com diabetes mellitus ou com insuficiência renal moderada a grave (taxa de filtração glomerular 60mL/min/1,73m 2 ) e não é recomendada em outros pacientes. Com base na experiência com a utilização de outros fármacos que afetam o sitema renina-angiotensina, o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio podem levar a aumentos do potássio sérico. Em pacientes idosos, com depleção de volume (incluindo aqueles em tratamento com diuréticos) ou com comprometimento da função renal, a coadministração com AINE s, incluindo os inibidores seletivos da COX-2, com os antagonistas dos receptores da angiotensina II, incluindo a irbesartana, pode resultar na deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda. Estes efeitos são geralmente reversíveis. Monitorar a função renal periodicamente em pacientes recebendo irbesartana e tratamento com AINE s. O efeito anti-hipertensivo dos antagonistas dos receptores de angiotensina II, incluindo a irbesartana, pode ser atenuado pelos AINE s, incluindo os inibidores seletivos da COX CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO A irbesartana deve ser mantida em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Características do produto: comprimidos oblongos de cor branca. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. irbesartana Comprimido simples - Bula para o profissional da saúde 6

8 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Os comprimidos de irbesartana podem ser administrados com ou sem presença de alimentos, com líquido, por via oral. Posologia A dose inicial habitual de irbesartana é de 150mg uma vez ao dia. Pacientes que necessitam de redução adicional da pressão arterial deverão ter a dose aumentada para 300mg uma vez por dia. Caso a pressão arterial não seja adequadamente controlada com irbesartana isoladamente, pode-se adicionar um diurético (ex.: hidroclorotiazida 12,5mg por dia) ou outro fármaco anti-hipertensivo (ex.: agente bloqueador betaadrenérgico ou agente bloqueador do canal de cálcio de longa duração). Pacientes com hipertensão e doença renal diabética tipo 2: 300mg de irbesartana uma vez ao dia é a dose de manutenção preferida. Não há estudos dos efeitos de irbesartana administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral. Populações especiais Pacientes com Depleção Intravascular de Volume: em pacientes com hiponatremia e/ou hipovolemia graves (por exemplo, pacientes tratados vigorosamente com diuréticos ou submetidos à hemodiálise), esta condição deve ser corrigida antes da administração de irbesartana, ou deve-se considerar uma dose inicial mais baixa. Se a pressão arterial não for adequadamente controlada, a dose poderá ser aumentada. Pacientes Idosos e Pacientes com Insuficiência Renal ou Hepática: geralmente não é necessária redução de dose em pacientes idosos ou com insuficiência leve a moderada ou renal (independentemente do grau de disfunção). 9. REAÇÕES ADVERSAS Reação muito comum (>1/10) Reação comum (>1/100 e 1/10) Reação incomum (>1/1.000 e 1/100) Reação rara (>1/ e 1/1.000) Reação muito rara ( 1/10.000) A segurança de irbesartana foi avaliada em aproximadamente pacientes em estudos clínicos, incluindo pacientes hipertensos tratados durante mais de 6 meses, e mais de 400 pacientes tratados durante 1 ano ou mais. Eventos adversos em pacientes recebendo irbesartana foram geralmente leves e transitórios e não relacionados à dose. A incidência de eventos adversos não foi relacionada à idade, sexo ou raça. Em estudos clínicos controlados por placebo, incluindo pacientes tratados com a irbesartana (duração média do tratamento de 1 a 3 meses), descontinuações provocadas por eventos adversos clínicos ou laboratoriais ocorreram em 3,3% dos pacientes tratados com a irbesartana e em 4,5% dos pacientes tratados com o placebo (p=0,029). Os eventos adversos clínicos de relação provável, possível ou incerta com a terapia, que ocorreram em pelo menos 1% dos pacientes tratados com a irbesartana ou com placebo nos estudos clínicos controlados, são mostrados na tabela abaixo. Experiências Clínicas Adversas*em Estudos de Hipertensão Placebo-Controlados Incidência atribuída à terapia Porcentagem (%) de pacientes* Evento irbesartana Placebo N=1.965 N=641 Fadiga 2,4 2 edema 0,9 1,4 Náuseas/Vômitos 1,1 0,3 Tontura 3,8 3,6 Dor de cabeça 6,1 7,8 *Sem diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento com irbesartana e o placebo. Outros eventos clínicos de relação provável, possível ou incerta com a terapia que ocorreram com a frequência de 0,5% a 1% e com incidência similar ou ligeiramente maior nos pacientes tratados com a irbesartana do que no tratamento com o placebo, incluem: dor no peito, tosse, diarreia, dispepsia/azia, irbesartana Comprimido simples - Bula para o profissional da saúde 7

9 tontura (ortostática), disfunção sexual e taquicardia. Nenhum dos eventos apresentou diferença estatisticamente significativa entre os pacientes tratados com a irbesartana e com o placebo. Estudos Clínicos em Hipertensão e Doença Renal Diabética Tipo 2 Em estudos clínicos com pacientes com hipertensão e doença renal diabética tipo 2 (ver: resultados de Eficácia: hipertensão e doença renal diabética tipo 2), as experiências adversas com o fármaco foram similares àquelas em estudos clínicos para pacientes hipertensos, com exceção dos sintomas ortostáticas (tontura, tontura ortostática e hipotensão ortostática) observados no Estudo com irbesartana na Nefropatia Diabética (proteinúria 900mg/dia, e creatinina sérica de 1,0-3,0mg/dL). Os sintomas ortostáticos que ocorreram mais frequentemente no grupo com irbesartana neste estudo foram: tontura 10,2%, tontura ortostática 5,4%, hipotensão ortostática 5,4%. No grupo placebo foram: tontura 6,0%, tontura ortostática 2,7%, hipotensão ortostática 3,2%. As taxas em porcentagem de descontinuação devido a sintomas ortostáticos de irbesartana versus placebo foram: tontura 0,3 vs 0,5; tontura ortostática 0,2 vs 0,0; e hipotensão ortostática 0,0 vs 0,0. Experiência de Pós-comercialização na hipertensão Assim como com outros antagonistas de receptores da angiotensina II, casos muito raros de reações de hipersensibilidade (angioedema, urticária) foram relatados a partir do início da comercialização da monoterapia com a irbesartana. Os seguintes eventos adversos foram relatados durante a farmacovigilância, sem, entretanto, ser estabelecida, necessariamente, uma relação causal: vertigem, astenia, hipercalemia, mialgia, icteríia, elevação dos testes de função hepática, hepatite e diminuição da função renal, incluindo casos de falência renal em pacientes de risco. (Ver Precauções Gerais) Alterações nos Testes Laboratoriais Nos estudos clínicos controlados sobre hipertensão, não ocorreram alterações clinicamente significativas nos parâmetros laboratoriais. Não é necessária monitoração especial dos parâmetros laboratoriais para pacientes com hipertensão essencial recebendo terapia com irbesartana. Em dois estudos clínicos com pacientes com hipertensão e doença renal diabética tipo 2 (IDNT e IRMA 2, vide Resultados de eficácia: Hipertensão e doença renal diabética tipo 2), foi relatado o seguinte: Hipercalemia: No estudo com irbesartana na nefropatia diabética (IDNT), o percentual de pacientes com hipercalemia (>6mEq/L) foi 18,6% no grupo com irbesartana comparado a 6,0% no grupo placebo. No estudo IRMA2, o percentual de pacientes com hipercalemia (>6mEq/L) foi 1,0% no grupo com irbesartana e nenhum no grupo placebo. No IDNT a taxa de descontinuação devido à hipercalemia no grupo com irbesartana dói 2,1% comparado a 0,36% no grupo placebo. No IRMA 2, a taxa de descontinuação devido à hipercalemia em pacientes no grupo com irbesartana foi 0,5% comparado a nenhum paciente no grupo placebo. Em casos de eventos adversos, notifique ao sistema de Notificação em Vigilância Sanitária NOTIVISA, disponível em ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE Doses diárias de até 900mg/dia durante 8 semanas não revelaram toxicidade na experiência com adultos expostos. Não há informação específica disponível para o tratamento da superdose com irbesartana. O paciente deve ser intensamente monitorado, e o tratamento deve ser sintomático e de suporte. As medidas sugeridas incluem indução da emese e/ou lavagem gástrica. A irbesartana não é removida do organismo por hemodiálise. Em caso de intoxicação ligue para , se você precisar de mais orientações. irbesartana Comprimido simples - Bula para o profissional da saúde 8

10 III DIZERES LEGAIS: Registro M.S. nº Farm. Responsável: Dr. Marco Aurélio Limirio G. Filho - CRF-GO nº Nº do Lote, Data de Fabricação e Prazo de Validade: VIDE CARTUCHO VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Prezado Cliente: Você acaba de receber um produto Brainfarma Ind. Quím. e Farm. S.A. Em caso de alguma dúvida quanto ao produto, lote, data de fabricação, ligue para nosso SAC - Serviço de Atendimento ao Consumidor. Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A. VPR 1 - Quadra 2-A - Módulo 4 - DAIA - Anápolis - GO - CEP C.N.P.J.: / Indústria Brasileira irbesartana Comprimido simples - Bula para o profissional da saúde 9