ILSI EUROPE CONCISE MONOGRAPH SERIES NUTRIÇÃO E IMUNIDADE NO HOMEM

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1 ILSI EUROPE CONCISE MONOGRAPH SERIES NUTRIÇÃO E IMUNIDADE NO HOMEM International Life Sciences Institute

2 SOBRE O ILSI / ILSI EUROPE Fundado em 1978, o International Life Sciences Institute (ILSI) é uma fundação internacional sem fins lucrativos voltada para promover o bem-estar das pessoas em geral pelo avanço da ciência. Seu objetivo é contribuir para um maior conhecimento das questões científicas relacionadas à nutrição, segurança alimentar, toxicologia, avaliação do risco e meio ambiente. O ILSI é reconhecido no mundo todo pela qualidade das pesquisas que promove, pelos congressos e workshops que patrocina, pelos projetos educacionais que inicia e pelas publicações que produz. É afiliado à Organização Mundial de Saúde (OMS) como uma Organização Não Governamental e goza de status de órgão consultivo especial na Organização das Nações Unidas para Alimentação e Agricultura (FAO). Reunindo cientistas do meio acadêmico, governo, setor produtivo e setor público, o ILSI promove uma busca equilibrada de soluções para problemas de saúde e meio ambiente que preocupam a todos. Sediado em Washington, DC, o instituto realiza seu trabalho por intermédio de uma rede internacional de filiais, do ILSI Health and Environmental Sciences Institute (HESI) e de sua Fundação de Pesquisas. Essas filiais estão atualmente na Argentina, Brasil, Europa, Índia, Japão, Coreia, México, Norte da África e Região do Golfo, América do Norte, Norte Andino, África do Sul, Sul Andino, Sudoeste Asiático e em um Ponto Focal da China. O ILSI Europe foi criado em 1986 com o intuito de identificar e avaliar as questões científicas relacionadas ao parágrafo acima por meio de simpósios, workshops, grupos de especialistas e também publicações, com o propósito de aprofundar a compreensão e a busca de solução para problemas científicos nessas áreas. O ILSI é mantido precipuamente pelos participantes da indústria. Esta publicação se tornou possível com o apoio da Força-Tarefa sobre Nutrição e Imunidade do ILSI Europe, sob os auspícios da Diretoria do ILSI Europe. A política do ILSI determina compulsoriamente que a Diretoria do ILSI e de suas filiais seja composta de no mínimo 50% de cientistas do setor público; os diretores restantes representam as empresas integrantes do instituto. A Diretoria do ILSI Europe e os membros da indústria participantes da Força-Tarefa sobre Nutrição e Imunidade do ILSI Europe estão indicados abaixo. Diretoria do ILSI Europe Membros que não pertencem à indústria Prof. A. Boobis, Imperial College of London (Reino Unido) Prof. P. Calder, University of Southampton (Reino Unido) Prof. G. Eisenbrand, University of Kaiserslautern (Alemanha) Prof. A. Grynberg, Université Paris Sud - INRA (França) Prof. M. Kovac, Ministro da Agricultura (Coreia do Sul) Prof. em. G. Pascal, National Institute for Agricultural Research - INRA (França) Prof. G. Rechkemmer, Max Rubner-Institut Federal Research Institute of Nutrition and Food (Alemanha) Dr. J. Schlundt, National Food Institute (Dinamarca) Prof. V. Tutelyan, National Food Institute (Reino Unido) Prof. G. Varela-Moreiras, University San Pablo-CEU de Madri (Espanha) Membros da indústria Mr. C. Davis, Kraft Foods Europe (Suíça) Mr. R. Fletcher, Kellogg Europe (Irlanda) Dr. M. Knowles, Coca-Cola Europe (Bélgica) Dr. G. Kozianowski, Südzucker/BENEO Group (Alemanha) Dr. G. Meijer, Unilever (Holanda) Prof. J. O Brien, Nestlé (Suíça) Prof. C. Shortt, McNeil Nutritionals (Reino Unido) Dr. J. Stowell, Danisco (Reino Unido) Dr. G. Thompson, Danone (França) Dr. P. Weber, DSM (Suíça) Membros da Força-Tarefa sobre Nutrição e Imunidade do ILSI Europe participantes da indústria Danone Institut Mérieux Nestlé Pfizer Consumer Healthcare Royal FrieslandCampina Seven Seas Südzucker/BENEO Group Unilever Yakult Europe

3 NUTRIÇÃO E IMUNIDADE NO HOMEM Sandra Gredel 2ª edição

4 Versão original em inglês 2011 ILSI Europe Todos os direitos reservados. É proibido reproduzir, armazenar em sistema de recuperação e transmitir qualquer parte desta publicação, independentemente da forma ou meio, seja eletrônico, mecânico, por fotocópia, gravação ou outro, sem a autorização prévia por escrito do detentor dos direitos autorais. O ILSI Europe autoriza a fotocópia de itens para uso interno ou pessoal a bibliotecas e usuários individuais. ILSI, A Global Partnership for a Safer, Healthier World. e a imagem do logotipo com o microscópio sobre o globo, são marcas registradas do International Life Sciences Institute (ILSI), licenciadas para uso do ILSI Europe. O uso dos nomes e fontes comerciais encontrados no documento se destina exclusivamente à identificação, não implicando endosso por parte do ILSI Europe, assim como as opiniões e conclusões nele expressas são as dos autores, não representando necessariamente o ponto de vista do ILSI Europe ou das empresas que dele fazem parte. Para mais informações sobre o ILSI Europe, entre em contato com: ILSI Europe a.i.s.b.l. Avenue E. Mounier 83, Box 6 B-1200 Bruxelas Bélgica Tel.: (+32) Fax: (+32) info@ilsieurope.be Internet: Impresso no Brasil ISBN ILSI BRASIL INTERNATIONAL LIFE SCIENCES INSTITUTE DO BRASIL Rua Hungria, conj São Paulo - SP - Brasil Tel./Fax: 55 (11) ilsibr@ilsi.org.br 2012 ILSI Brasil International Life Sciences Institute do Brasil As ilustrações da capa são reproduzidas com permissão da British Society for Immunology (Sociedade Britânica de Imunologia) (sistema imune) e de Lena Jönsson (capsicum).

5 ÍNDICE PREFÁCIO...1 INTRODUÇÃO O SISTEMA IMUNE Como funciona o sistema imune Principais células do sistema imune O sistema imune do intestino Como se desenvolve o sistema imune FATORES DIETÉTICOS QUE ALTERAM A RESPOSTA IMUNE A quantidade de energia ingerida afeta a resposta imune A quantidade e a qualidade de gordura na dieta podem influenciar a função imune Deficiências na ingestão de vitaminas e oligoelementos podem comprometer a resposta imune Os fitoquímicos podem alterar a resposta imune Probióticos, prebióticos e fibra alimentar REDUÇÃO DO RISCO DE DOENÇAS POR MEIO DE MODIFICAÇÕES NA DIETA QUE INFLUEM NO SISTEMA IMUNE Doenças inflamatórias Infecções virais e bacterianas Alergia alimentar Câncer BENEFÍCIOS E RISCOS DA ALTERAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE POR MEIOS NUTRICIONAIS CONCLUSÕES 6. GLOSSÁRIO LEITURA COMPLEMENTAR...30 Autora da 1ª edição: Lillian Langseth (EUA) Autora da 2ª edição: Sandra Gredel (Alemanha) Editor Científico: Bernhard Watzl, Max Rubner-Institut (Alemanha) Revisores Científicos: Philip Calder, University of Southampton (Reino Unido), Dirk Haller, Technical University of Munich (Alemanha) Editor da Concise Monograph Series: John Howlett (Reino Unido) Coordenadora: Lena Jönsson, ILSI Europe (Bélgica) Traduzido por: Just Traduções S/S Ltda. Revisor científico da versão em português: Prof. Dr. Beni Olej, D. Sc. Universidade Fluminense

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7 Nutrição e Imunidade 1 PREFÁCIO O sistema imune evoluiu como mecanismo de defesa contra infecções e danos aos tecidos, sendo essencial para a manutenção da saúde no dia a dia. É formado por elementos estruturais e celulares espalhados pelo corpo todo. Um desequilíbrio do sistema imunológico pode agravar os danos causados aos tecidos e provocar inflamação crônica e desenvolvimento de doenças alérgicas e autoimunes. O funcionamento mais apropriado da função imune 1, portanto, pressupõe um delicado equilíbrio entre destruir os patógenos invasores e impedir a autodestruição. Para manter esse equilíbrio (conhecido como homeostase do sistema imunológico) e poder desempenhar suas funções, o sistema imune precisa de energia, componentes básicos e vitaminas essenciais para a produção de moléculas sinalizadoras, a proliferação celular e a síntese de moléculas efetoras, como os anticorpos. Todos esses processos são muito sensíveis a deficiências de macro e micronutrientes e explicam a conhecida associação entre subnutrição, mau funcionamento do sistema imune e maior susceptibilidade a infecções. Mais recentemente, tornou-se evidente que o sistema imunológico também é sensível a microrganismos e aos constituintes alimentare que interagem com os receptores específicos e as células do sistema imune, e que portanto, modulam suas funções. Nossa compreensão dos mecanismos que regulam a função imune, do impacto da nutrição sobre eles e das consequências para a manutenção da saúde se expandiu em ritmo acelerado na última década. Por isso, é oportuno atualizar a última Monografia Concisa do ILSI Europe, Nutrition and Immunity in Man, publicado em A presente monografia é um panorama geral e atualizado da função imune, abordando elementos recém-descobertos, como as células T reg e T h 17, uma síntese dos efeitos de componentes dietéticos específicos sobre a função imune, e o impacto disso tudo sobre a saúde. Nesse aspecto, foram atualizados os efeitos das vitaminas e ácidos graxos sobre a função imune, bem como os efeitos dos pre e probióticos. A monografia se propõe a servir de introdução concisa ao fascinante, porém complexo campo da nutrição e da imunidade. Temos certeza de que ela se tornará um valioso recurso para todos aqueles que se interessam pelo impacto da nutrição sobre a função imune e suas implicações para a saúde. Em nome da Força-Tarefa sobre Nutrição e Imunidade Ruud Albers Unilever 1. No texto todo, função imune significa o funcionamento do sistema imunológico.

8 2 Concise Monograph Series INTRODUÇÃO Sabe-se desde o tempo de Hipócrates que a pessoa mal nutrida é mais suscetível a doenças infecciosas. A associação entre fome e epidemias de doenças infecciosas foi observada muitas vezes ao longo da história. A subnutrição compromete o sistema imune suprimindo a função imune, fundamental para a proteção eficiente do corpo contra infecções bacterianas e virais. A consequência desse comprometimento é um aumento tanto na incidência quanto na gravidade das infecções. Alguns vírus, por exemplo, não afetam tão gravemente crianças bem nutridas, embora sejam fatais para as mal nutridas. A ciência já sabe, desde os anos de 1960, que o sistema imune desempenha papel fundamental na relação entre má nutrição e infecção. Essa inter-relação se aplica não apenas a crianças com nutrição inadequada de países em desenvolvimento, como também a pessoas de todas as idades no mundo todo. Entre os especialmente suscetíveis estão os idosos, bebês prematuros, portadores de distúrbios alimentares, alcoólatras e vítimas de doenças debilitantes - todos eles apresentam comprometimento da função imune relacionada a problemas de nutrição. Os efeitos adversos sobre a função imune também estão presentes em alguns casos de supernutrição (como a obesidade ou a ingestão muito elevada de gordura total ou de determinados tipos de ácidos graxos), assim como podem estar presentes nas deficiências de micronutrientes e em desequilíbrios nutricionais. Outro foco importante da atual pesquisa é a possibilidade de promoção das funções do sistema imune de pessoas saudáveis por meios nutricionais na esperança de melhorar sua saúde. Alguns cientistas, por exemplo, estão pesquisando a possibilidade da suplementação com alguns nutrientes, como as vitaminas E e C, em concentrações acima das Recomendações Nutricionais (RDA Recommended Dietary Allowance), ou com alimentos - como probióticos e prebióticos - proporcionar melhoras da função imune em segmentos vulneráveis da população, como os idosos, mas também na população em geral. Alimentos funcionais, que visam a melhorar ou suprimir a função imune, são vistos com cada vez mais frequência nos supermercados. Doenças como alergia, asma e doenças intestinais inflamatórias têm suas raízes em distúrbios do sistema imune, sendo que o sistema imune também está envolvido nas doenças cardiovasculares e no câncer. A evolução de todas essas doenças pode ser alterada por meio de intervenção na dieta.

9 Nutrição e Imunidade 3 O SISTEMA IMUNE O corpo humano possui um intricado sistema de mecanismos de defesa contra agentes estranhos potencialmente perigosos. Esse complexo sistema de moléculas efetoras, células e tecidos fica disperso pelo corpo todo (Figura 1). O organismo conta com vários mecanismos de defesa não específicos, como a pele e a secreção das mucosas. Quando um organismo consegue transpor essa barreira superficial, ele encontra mais dois níveis de defesa: a resposta imune inata e a resposta imune adquirida. São essas as defesas que abordamos nesta monografia e que, juntamente com suas células e órgãos específicos, costumam ser chamadas sistema imune. 1.1 Como funciona o sistema imune O sistema imune pode ser subdividido em imunidade inata e adquirida (ou adaptativa). A imunidade inata é uma primeira linha de defesa e uma resposta genérica, enquanto a adquirida é específica e requer adaptações contínuas a agentes estranhos. A principal distinção entre as duas está no tipo de célula, receptores e mecanismos envolvidos nas respostas imunes. A comunicação interna entre imunidade inata e adquirida através de receptores e mediadores específicos é a responsável pela eficiência do nosso sistema de defesa. Para realizar a tarefa de defender o organismo contra as infecções, o sistema imune conta com três recursos extraordinários: A capacidade de distinção entre os componentes do próprio organismo e componentes invasores estranhos (muitas vezes chamada de capacidade de distinguir entre próprio e não próprio ) A capacidade de reconhecer e responder, de maneiras FIGURA 1 A distribuição do sistema imune adenoide timo Placas de Peyer no intestino delgado apêndice medula óssea amígdala vasos linfáticos baço linfonodo O timo e a medula óssea são os tecidos de maturação das células imunes. Os linfócitos T amadurecem no timo e os linfócitos B na medula óssea. Os linfócitos migram através do sistema sanguíneo para outros tecidos imunes, como o baço, os linfonodos e os tecidos linfoides associados ao intestino (as placas de Peyer, por exemplo, encontradas no intestino delgado). específicas, a um número essencialmente ilimitado de moléculas diferentes A capacidade exclusiva de emitir uma resposta acelerada e aperfeiçoada diante da reexposição a agentes estranhos já encontrados (ou seja, o sistema tem memória ).

10 4 Concise Monograph Series FIGURA 2 Principais células do sistema imune Medula óssea Célula-tronco Sangue e linfonodos Tecido e linfonodos Sangue Célula T Célula B Célula exterminadora natural Célula dendrítica Monócito Precursor desconhecido Neutrófilo Tecido Macrófago Mastócitos O reconhecimento do que é próprio se dá por meio de um elaborado sistema de moléculas específicas presentes nas superfícies de todas as células do organismo. Em circunstâncias normais, as células do sistema imune não atacam as que têm esse marcador distintivo que denotam o próprio, mas qualquer encontro com determinadas moléculas marcadoras estranhas (denominadas antígenos, termo que provém de ANTIbody GENerator (gerador de anticorpos) ativa as células do sistema imune, fazendo-as subir de nível em sua resposta defensiva. Durante essa resposta, os patógenos são destruídos e seus antígenos são apresentados a células imunes imaturas, que são assim estimuladas a se diferenciar em células especializadas, equipadas com estruturas receptoras específicas que as habilita a reconhecer e interagir com seus alvos individualmente. Umas poucas dessas células especializadas, chamadas células de memória, conservam sua funcionalidade mesmo depois de terminada a resposta diante de um agente estranho e com isso, na vez seguinte em que o sistema imune encontra o mesmo antígeno, ele consegue responder de forma rápida e eficiente. 1.2 Principais células do sistema imune Os principais soldados de defesa do sistema imune são uma classe de glóbulos brancos móveis denominados leucócitos. Existem dois tipos distintos de leucócitos: fagócitos, que englobam os macrófagos, neutrófilos e células dendríticas; e os linfócitos, que englobam as células B, células T e células exterminadoras naturais (Figura 2). Os fagócitos engolfam e destroem micróbios e outras partículas. Fazem parte do sistema imune inato e englobam os monócitos/macrófagos, neutrófilos e células dendríticas. Os monócitos circulam no sangue como precursores dos macrófagos e se diferenciam em macrófagos depois de deixar a circulação e migrar para tecidos do corpo todo. Os macrófagos e os neutrófilos expressam receptores chamados Toll-like, que os auxiliam no reconhecimento de constituintes comuns a muitos patógenos (ver Quadro 1). Algumas moléculas com especificidade para patógenos se ligam a esses receptores e ativam células imunes,

11 Nutrição e Imunidade 5 QUADRO 1 Receptores que reconhecem estruturas moleculares estranhas A tarefa primordial do sistema imune inato não é reconhecer todos os antígenos possíveis, mas identificar umas poucas estruturas moleculares altamente conservadas que são características de todos os microrganismos e que são reconhecidas por receptores específicos chamados receptores de reconhecimento de padrões (PRR). A estrutura desses receptores é invariável, ao contrário das estruturas extremamente diversificadas dos receptores das células B e T. Os PRRs reconhecem padrões característicos, encontrados exclusivamente em patógenos microbianos, denominados padrões moleculares associados a patógenos (PAMP), que precisam cumprir três requisitos muito importantes: Ser expressos exclusivamente por patógenos e não por seu hospedeiro Ser compartilhados por classes inteiras de patógenos Ser essenciais para a sobrevivência ou patogenicidade de microrganismos Uma classe importante de PRRs é a família de receptores Tolllike. Eles reconhecem os PAMPs, como os lipopolissacarídeos encontrados em todas as bactérias Gram-negativas, no RNA de fita dupla dos vírus e em muitas outras estruturas. Assim que o PRR identifica um PAMP específico, as células efetoras corretas são lançadas para desempenhar imediatamente suas funções efetoras. Os PRRs do tipo Toll-like são um importante elo entre os sinais imunológicos e a regulação da expressão gênica associada a nutrientes, promovendo uma defesa antimicrobiana aumentada (caso da vitamina D, por exemplo). que engolfam e matam os patógenos, além de induzir a secreção de mediadores químicos, as citocinas e as quimiocinas pelos fagócitos (ver Quadro 2). Certos nutrientes, como, por exemplo, a vitamina D, mediam a ativação do receptor Toll-like pela indução da síntese de peptídeos antibacterianos dentro dos macrófagos. Células dendríticas são células de amostragem antigênica do tecido periférico, equipadas para a captura, processamento e apresentação dos antígenos às células T, que então se diferenciam em células T ativas, imunogênicas. Por causa de suas propriedades funcionais, as células dendríticas ficam situadas ao longo das superfícies corporais que demarcam a fronteira entre o corpo e o meio ambiente, como a pele e a mucosa dos tratos respiratório e gastrointestinal. QUADRO 2 Citocinas As citocinas são proteínas produzidas por vários tipos de célula, tanto imunes quanto não imunes, e afetam o comportamento de outras células. Cada citocina exerce efeitos variados sobre os diferentes tipos de célula. As citocinas produzidas por leucócitos e que exercem efeito principalmente sobre outros leucócitos são denominadas interleucinas (IL). As citocinas agem seletivamente através de seus receptores específicos situados nas células que elas afetam. A ligação com o receptor induz atividades na célula, como crescimento, diferenciação ou morte. As citocinas produzidas no início da resposta imune agem sobre outras células imunes, determinando, assim, o tipo de resposta imune desenvolvida (inflamação, produção de anticorpos). Os diferentes subgrupos dos linfócitos T em particular contribuem para a imunorregulação através de seu perfil de segregação de citocinas: T helper 1 (T h 1): IL-2 e interferon-γ (estimulação de processos inflamatórios) T helper 2 (T h 2): IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 (estimulação de produção de anticorpos) T helper 17 (T h 17): IL-17 (mediador nas doenças inflamatórias e autoimunes) T regulatory (T reg ): IL-10, fator de crescimento-β transformante (inibição de processos inflamatórios) Quase todas as citocinas agem em concerto com outras para provocar seus efeitos fisiológicos. Além das células imunes, as citocinas também podem afetar células não imunes de tecidos, tais como os do cérebro e do fígado. As quimiocinas fazem parte da família de citocinas. Agem como proteínas quimioatraentes e estimulam a migração e a ativação de células, sobretudo fagócitos e linfócitos. Desempenham um papel fundamental nos processos inflamatórios

12 6 Concise Monograph Series QUADRO 3 Mais sobre células B e T Cada célula B é programada para produzir um anticorpo específico capaz de reagir com um antígeno específico, do mesmo modo que uma chave em sua respectiva fechadura. Quando encontra seu antígeno disparador, a célula B dá origem a um grande número de células filhas, que fabricam e secretam grandes quantidades do anticorpo específico que se casa com o antígeno. Os anticorpos se ligam às moléculas do antígeno e os processam por eliminação. Coletivamente, as células B são capazes de produzir os milhares de tipos diferentes de anticorpos que um indivíduo precisa para contra-atacar a enorme variedade de antígenos que poderá ser encontrada ao longo da vida. As células B expressam anticorpos que se ligam à membrana de sua superfície como receptores antígênicos, permitindo, assim, sua proliferação depois da interação com antígenos. Quando um determinado antígeno é encontrado pela primeira vez, as células B, que produzem o anticorpo específico, são preparadas e ativadas. Se o mesmo antígeno é encontrado de novo, as células B (células de memória) são capazes de responder produzindo grandes quantidades do anticorpo necessário com grande rapidez. As células T são outro subconjunto de linfócitos. Caracterizadas por sua capacidade de produzir citocinas ativadoras ou supressoras, elas se subdividem em células T (p.ex.: T h 0, T h 1, T h 2, T h 17) e células T reguladoras (ver Quadro 4). Um terceiro grupo de células T, as T citotóxicas, é bem equipado para matar células infectadas com vírus. Assim como as células B, as células T reagem a antígenos específicos. Sabem reconhecer antígenos através de receptores localizados em sua superfície, os receptores de células T. Parte do receptor da célula T é uma molécula específica para antígeno que se comporta como anticorpo, ligando-se ao antígeno específico. Quando o antígeno se liga, a célula T é ativada, desencadeando a cascata de reações imunes. A ativação das células T h 2, por exemplo, controla a proliferação e a diferenciação das células B que se ligaram ao mesmo antígeno. As células B são uma classe de linfócitos e se originam na medula óssea. Ao serem estimuladas pelos antígenos, as células B se transformam em células produtoras de anticorpos, que por sua vez são proteínas complexas chamadas imunoglobulinas. Cada célula B produz um tipo de anticorpo, que reage especificamente com uma única variedade de antígeno. Os antígenos que estimulam as células B são normalmente moléculas proteicas (ver Quadro 3). Certas atividades das células B estão sob o controle das células T. Assim como as células B, as células T se originam na medula óssea, mas passam por importantes estágios de desenvolvimento dentro de um órgão chamado timo. Sinais específicos fazem as células T não diferenciadas se transformar em tipos funcionalmente diferentes de células T (ver Quadro 4). As células exterminadoras naturais conseguem reconhecer e exterminar rapidamente as células alvo, entre as quais se incluem células infectadas por vírus e células tumorais. Nem o reconhecimento das células alvo nem a subsequente função exterminadora das células exterminadoras naturais são regulados por mecanismos dependentes de antígenos, e sim por receptores inibidores e ativadores presentes nessas células. Os receptores são lançados pelo contato com células consideradas como células-alvo. 1.3 Sistema imune do intestino O sistema imune do intestino, ou do tecido linfoide associado ao intestino (GALT) é uma parte muito importante de nossa capacidade imunológica total. O GALT impede a passagem de bactérias e antígenos alimentares que vêm do lúmen gastrointestinal pelo epitélio da mucosa intestinal, porém, a título de informações imunológicas importantes, permite o deslocamento de quantidades mínimas de bactérias viáveis e mortas para o sistema imune sistêmico. As células imunes do intestino ficam organizadas dentro de compartimentos distintos: linfonodos, folículos linfáticos e placas de Peyer (Figura 3).

13 Nutrição e Imunidade 7 Algumas células imunes isoladas ficam distribuídas dentro da mucosa intestinal e entre as células epiteliais. Para poder enfrentar desafios tão variados, o GALT desenvolveu pelo menos duas estratégias. A primeira é a que favorece a exclusão imune pela secreção de anticorpos que vão inibir a colonização de bactérias causadoras de doenças e evitar infecções na mucosa. A segunda é lançar mão de mecanismos que evitam a reação exagerada em relação a substâncias inócuas das superfícies mucosas. O terceiro fenômeno se chama tolerância oral e explica em grande parte por que a maioria das pessoas não apresenta reação imune adversa diante daquilo que come. Em algumas pessoas, no entanto, o sistema imune inicia uma resposta imune imprópria e exagerada diante dos alimentos, que é o que se conhece como alergia alimentar (ver Monografias Concisas do ILSI Europe Food Allergy ). As bactérias inerentes também podem contribuir para a proteção das superfícies mucosais, o que se dá pela criação de um efeito barreira contra os patógenos, conhecido como resistência à colonização. Esse efeito barreira envolve diversos mecanismos, entre eles a competição por receptores e substratos metabólicos nas superfícies mucosas e a produção de fatores reguladores, como ácidos graxos de cadeia curta e bacteriocinas (proteínas antibióticas produzidas por bactérias). 1.4 Como se desenvolve o sistema imune O sistema imune não é constante e sim sujeito a várias alterações ao longo da vida da pessoa, que são induzidas por inúmeros fatores ambientais (Figura 4), ocorrendo as principais na infância e na adolescência. Como o embrião FIGURA 3 Tecido linfoide associado ao intestino Célula epitelial intestinal (IEC) Células dendríticas (DC) Criptoplacas (CP) Linfócito intraepitelial (IEL) Linfócitos da lâmina própria Placa de Peyer (PP) Lúmen intestinal Domo Reprodução extraída do artigo: Modulating the intestinal immune system: the role of lymphotoxin and GALT organs. Spahn, T.W., Kucharzik, T. 53: , 2004, com permissão do BMJ Publishing Group Ltd. Vasos linfáticos Células M Vasos linfáticos Lâmina própria Áreas de células T Folículos de células B Folículo linfoide isolado (ILF) Linfonodo mesentérico (MLN)

14 8 Concise Monograph Series FIGURA 4 Fontes de variação da função imune Status do nutriente Dieta Flora intestinal Eventos precoces da vida Genética Obesidade Consumo de álcool Sexo Função imune Fumo Idade Status hormonal Exposição a patógenos (infecções) presença histórico Histórico de vacinação Estresse ambiental fisiológico psicológico Exercício agudo crônico em geral não se confronta com antígenos enquanto está no útero, certos aspectos do sistema imune inato e do adquirido não estão completamente amadurecidos no nascimento. A concentração de imunoglobulina no recém-nascido é baixa (com exceção da imunoglobulina G, que é transferida para o feto pela placenta) e suas células T produzem uma grande variedade de citocinas onde predominam as citocinas específicas dos linfócitos T helper 2 (T h 2), que aumentam a produção de anticorpos pelas células B. Durante o primeiro ano de vida, o padrão da citocina muda e a proporção entre citocinas T helper 1 (T h 1)/T h 2 fica mais equilibrada, propiciando uma melhor resposta imune celular e a eliminação de patógenos intracelulares. Um desequilíbrio entre as citocinas T h 1 e T h 2 aumentaria o risco de reações autoimunes e alérgicas. Além disso, a função de barreira da mucosa intestinal e a tolerância oral contra antígenos alimentares se desenvolvem com o tempo. Nos primeiros sete anos de vida, os órgãos do sistema linfoide crescem mais depressa do que todo o resto do corpo e depois seu tamanho relativo vai diminuindo até ficar mais ou menos como o do adulto, aproximadamente na idade de 12 anos. O sistema imune do idoso se caracteriza muitas vezes por um desequilíbrio das respostas imunes, que podem apresentar redução, deixando a pessoa mais suscetível a infecções. Por outro lado, a produção de anticorpos no idoso saudável se compara à do adulto jovem, muito embora um comprometimento na imunocompetência no idoso não se deva necessariamente a um declínio primário da função imune e sim a déficits nutricionais latentes. Por isso, o desequilíbrio nas respostas imunes do idoso pode estar associado a processos imunes cumulativos da vida toda e quaisquer alterações em termos de nutrição, atividade física e saúde em geral (Figura 4) podem contribuir ainda mais para isso.

15 Nutrição e Imunidade 9 QUADRO 4 Por que a resposta imune tem que ser regulada? Supõe-se que a resposta imune não pode ser forte demais. O que queremos não é matar e eliminar patógenos nocivos da maneira mais rápida e eficiente possível? Não exatamente. O que acontece quando uma célula T helper autorreativa, que escapou da eliminação no timo, entra na circulação e ataca células do corpo saudáveis? Sem a adequada supressão imune, ela proliferaria e provocaria uma resposta autoimune direcionada contra as células do próprio corpo. O mesmo mecanismo de supressão imune, porém, poderia em outra situação suprimir a resposta imune necessária contra células tumorais, que também mostram propriedades em comum com as células do próprio corpo. Ou, o que acontece quando frações de proteína dietética atravessam a parede intestinal e entram em contato com leucócitos intestinais? Sem mecanismos reguladores e a indução da tolerância oral, ocorreria a indução da alergia alimentar, uma resposta imune contra alimentos inofensivos. As células imunes que desempenham papel mais importante no controle da intensidade e da duração de uma resposta imune apropriada são as células T reguladoras, que podem ser identificadas por marcadores de superfície distintos e por um padrão específico de secreção de citocinas. A imunorregulação é um equilíbrio contínuo entre estímulo e supressão de células efetoras imunes. Há outras células que também podem estar implicadas na regulação imune, como as células B que produzem anticorpos IgA específicos para antígenos alimentares no intestino dos mamíferos. 2. FATORES DIETÉTICOS QUE ALTERAM A RESPOSTA IMUNE As Recomendações Nutricionais (RDA) de cada nutriente indicam a ingestão dietética diária média considerada suficiente para atender às necessidades de praticamente todas (97-98%) as pessoas saudáveis. Para a maioria dos nutrientes, no entanto, seu papel de contribuir para uma resposta imune mais adequada não foi considerado na definição das RDA e com isso, as RDA de um nutriente específico podem não corresponder à concentração que favorece a melhor resposta imune. Consequentemente, ainda não se sabe, no caso de muitos nutrientes, se sua ingestão em concentração mais alta do que as RDA melhoraria a resposta imune. 2.1 Um consumo alto ou baixo de energia compromete a resposta imune É fato conhecido que a desnutrição grave, sobretudo a desnutrição infantil debilitante, compromete fortemente a função imune. Essa desnutrição, problema que afeta principalmente os países em desenvolvimentos, aumenta substancialmente o risco de mortalidade infantil por infecção. A carência de energia de origem proteica costuma vir acompanhada da deficiência de micronutrientes, como vitamina A, vitamina E, vitamina B6, vitamina C, folato, zinco, ferro, cobre e selênio. Na desnutrição, a maioria dos mecanismos de defesa fica comprometida, mesmo que a deficiência nutricional seja apenas de gravidade moderada. Normalmente de proliferação rápida, as células T que respondem a patógenos ficam especialmente afetadas e sua quantidade sofre uma queda acentuada. A desnutrição grave e crônica leva à atrofia do timo e outros órgãos linfoides. Tanto a obesidade quanto seu tratamento parecem ter

16 10 Concise Monograph Series efeitos claros, mas não ainda precisamente definidos, sobre a resposta imune. Os obesos são mais sujeitos do que pessoas de peso normal a desenvolver diferentes tipos de infecção e a obesidade está associada a um maior risco de vários tipos de câncer. Além disso, moléculas produzidas especificamente no tecido adiposo (adipocinas) geram um ambiente pró-inflamatório em diferentes tecidos do corpo, o que aumenta o risco de desenvolver doenças inflamatórias crônicas. Apesar de observarmos sinais patentes do efeito prejudicial da obesidade sobre o sistema imune, não dispomos ainda de dados experimentais claros obtidos com estudos realizados com seres humanos. Alguns estudos relataram deficiência nas funções imunológicas básicas, entre elas proliferação de linfócitos, hipersensibilidade do tipo tardia e/ou impacto na maturação e na capacidade bactericida dos macrófagos. Há estudos, porém, que demonstraram não haver diferenças entre obesos e pessoas de peso normal. Assim, continuamos sem saber se a relação entre obesidade e infecção é causal ou simplesmente uma associação gerada por fatores confundidores (como o diabetes mellitus). Determinadas estratégias de redução de peso provocam alterações na capacidade do organismo de processar a resposta imune. Não temos no momento uma imagem clara das consequências da redução de peso nessas pessoas, já que existem relatos tanto de efeitos supressivos quanto estimulantes sobre várias respostas imunes. A solução dessa questão encontra ainda outro empecilho que é o número limitado de estudos e estudos com falhas de concepção (exemplo: falta de sujeitos de controle, heterogeneidade entre os diferentes métodos de perda de peso). Como a obesidade e os programas de perda de peso afetam um número cada vez maior de pessoas de sociedades abastadas e desenvolvidas, o esperado é que o impacto da obesidade e da perda intencional de peso sobre a resposta imune se acentue ainda mais no futuro. 2.2 A quantidade e a qualidade de gordura na dieta podem influenciar a função imune O alvo de grande parte da pesquisa sobre como a gordura na dieta influencia o funcionamento do sistema imune tem sido alguns tipos específicos de ácidos graxos, mas pode ser que a ingestão total de gordura também seja importante. Nos países ocidentais, a gordura normalmente contribui para 35 a 40% da ingestão total de energia. Os ácidos graxos têm várias funções nas células imunes (ver Tabela 1) e toda alteração no consumo total de gordura pode influenciar a resposta imune no homem. Um exemplo: a redução de 36% para 25% na ingestão de gordura aumenta a capacidade de resposta linfocitária e a capacidade das células exterminadoras naturais de destruir células tumorais. A gordura também é um dos principais constituintes das membranas. Os ácidos graxos se subdividem em famílias distintas que diferem entre si em termos de estrutura e origem na dieta: os saturados e os insaturados. Na estrutura dos ácidos graxos saturados (SFA) não existem ligações duplas carbono-carbono. Os que têm ligações duplas são chamados insaturados: monoinsaturados, se houver uma ligação dupla carbono-carbono, e poliinsaturados, se houver duas ou mais ligações duplas. Os poliinsaturados (PUFA) podem ainda ser classificados em duas famílias, dependendo da posição da dupla ligação: n-3 (ômega-3) e n-6 (ômega-6). Os PUFA n-3 e n-6 originais, respectivamente, ácido a-linolênico e ácido linoleico, não podem ser sintetizados pelo homem e têm de ser supridos pela dieta, sendo, portanto, considerados ácidos graxos essenciais. O PUFA n-6 original, ácido linoleico, é encontrado basicamente nos óleos vegetais, como o óleo de milho e o óleo de girassol, enquanto o ácido a-linolênico, o PUFA n-3 original, é encontrado nos óleos de linhaça, canola e soja. Para influenciar o sistema imune, os compostos originais

17 Nutrição e Imunidade 11 Tabela 1 Quadro 5 Papel dos ácidos graxos nas células imunes Ácidos graxos: Fornecem energia às células imunes São componentes dos fosfolipídios da membrana celular e afetam a estrutura e o funcionamento da membrana Regulam a expressão gênica, por exemplo, por meio de processos de sinalização São precursores dos eicosanoides e outros mediadores de lipídeos têm de ser convertidos em derivados de cadeia longa (LCPUFA): ácido araquidônico (AA), da família n-6, e ácidos eicosapentaenoico (EPA) e docosa-hexaenoico (DHA), da família n-3. O ácido linoleico dietético é rapidamente convertido em AA, mas a conversão do ácido a-linolênico em EPA e DHA é limitada. Existem, porém, boas fontes dietéticas de EPA e DHA pré-formados, como o óleo de peixe. Uma vez incorporado à membrana das células imunes, o LCPUFA pode ser convertido em hormônios que agem sobre os tecidos, denominados eicosanoides, uma família de reguladores biológicos que engloba as prostaglandinas e os leucotrienos (ver Quadro 5). Dependendo do tipo de PUFA presente na dieta, principalmente da quantidade de LCPUFA n-3, as células imunes produzem diferentes quantidades e espécies de eicosanoides, que exercem efeitos muito diferentes sobre a resposta imune. Os ácidos graxos são importantes para o funcionamento do sistema imune porque também afetam a fluidez das membranas, que diminui com o comprimento da cadeia e aumenta com o grau de insaturação dos ácidos graxos incorporados. A fluidez é importante para a expressão das estruturas da superfície celular, como os receptores, que desempenham papel fundamental na função imune. Eicosanoides Os eicosanoides pertencem a uma família de hormônios derivados de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa associados à membrana celular (LCPUFA) e são formados, por exemplo, por prostaglandinas e leucotrienos. O tipo de ácido graxo poliinsaturado (PUFA) da membrana celular é influenciado pela gordura na dieta. Grande variedade de atividades biológicas foi atribuída aos eicosanoides, como a modulação da intensidade e da duração das respostas inflamatórias imunes. O principal precursor dos eicosanoides é o LCPUFA n-6, ácido araquidônico, mas as duas classes de LCPUFA, n-6 e n-3, competem na formação dos eicosanoides, resultando em diferentes famílias de prostaglandinas, leucotrienos e outros hormônios que atuam sobre os tecidos. O PUFA n-3 suprime ainda a produção dos eicosanoides derivados do PUFA n-6. As prostaglandinas derivadas do LCFUFA n-6 (p.ex.: prostaglandina E2) parecem exercer funções reguladoras decisivas sobre vários tipos de células imunes. Em concentração baixa, acredita-se que a prostaglandina E2 seja necessária para certos aspectos da imunidade, mas em concentração mais alta, várias funções das células imunes são suprimidas. O conteúdo desses precursores da prostaglandina nas membranas celulares pode ser modificado pela alteração da composição de PUFA na dieta, influenciando assim a quantidade de prostaglandina E2 produzida. Além disso, os LCPUFAs parecem ser ligantes naturais de uma certa classe de fatores da transcrição antiinflamatória chamados receptores de peroxissoma ativados por proliferadores. Em geral, dietas ricas em PUFA n-3 acabam inibindo o excesso de resposta imune associado a doenças inflamatórias crônicas, como a artrite reumatoide. No entanto, as respostas imunes necessárias para a proteção contra os patógenos parecem não ser prejudicadas. A dieta rica em PUFA n-6 exerce efeitos diversos sobre as respostas imunes, entre elas respostas pró- e anti-inflamatórias.

18 12 Concise Monograph Series QUADRO 6 Avaliação da situação imune De modo geral, os estudos realizados até agora sobre função imune e nutrição humana se concentraram quase que exclusivamente nas células imunes que circulam no sangue. A desvantagem é que elas só correspondem a 2% do total de células imunes e, portanto, podem não oferecer uma imagem inteiramente representativa do quadro, sem contar que as células imunes associadas ao intestino normalmente não ficam acessíveis no homem. Atualmente, não há um marcador único que permita tirar conclusões sobre o funcionamento do sistema imune como um todo. Marcadores selecionados podem ser indicativos de aspectos específicos da função imune (p.ex., resposta a vacinas para conferir resistência a infecções), mas a avaliação global das alterações introduzidas pela dieta sobre o funcionamento do sistema imune requer uma metodologia extremamente cuidadosa, voltada para um espectro de marcadores. Teoricamente, as medidas imunes usadas como biomarcadores deveriam ser biologicamente relevantes e sensíveis, além de viáveis sob condições normais de estudo. Com base nesses critérios, um grupo de especialistas recentemente classificou os marcadores imunológicos em três categorias: Alta conformidade: Os marcadores dessa categoria são considerados altamente convenientes porque medem uma resposta in vivo integrada diante de um desafio imune. Os marcadores que pertencem a essa categoria são a produção de anticorpos séricos específicos das vacinas, a resposta de hipersensibilidade de tipo tardia, a concentração de imunoglobulina secretora A (siga) em fluidos relevantes e a resposta a patógenos atenuados. Média conformidade: Quando não é possível a aplicação de marcadores de categoria alta, existem diversos marcadores ex vivo à disposição, que permitem a compreensão mecanicista do efeito de uma intervenção. Os marcadores abrangem atividade das células exterminadoras naturais e explosão oxidativa do fagócito. A combinação de proliferação de células T, expressão de marcadores da ativação das células T e produção de citocinas chave pode ser aplicada na avaliação da função do linfócito T. A medida da produção do anticorpo antígeno-específico serve para avaliar a função das células B. Baixa conformidade: Alguns marcadores ex vivo são considerados de baixa conveniência, em grande parte por causa da falta de uma associação clara entre uma alteração no marcador e uma alteração na susceptibilidade a infecções. A combinação de marcadores de alta e média estabilidade é atualmente a melhor maneira de medir a imunomodulação nos estudos de intervenção de nutrição humana. 2.3 Uma deficiência na ingestão de vitaminas e microminerais pode comprometer a resposta imune Está demonstrado que a deficiência de vários micronutrientes reduz a resposta imune, conforme sintetizado na Tabela 2. Alguns métodos usados para medir respostas no sistema imune são discutidos no Quadro 6. Vitamina A A vitamina A da dieta ocorre principalmente no fígado, na gema do ovo e no leite. Certos carotenoides (ver Seção 2.4) encontrados nas verduras, legumes e frutas podem ser convertidos no organismo em vitamina A. A deficiência de vitamina A é rara nas sociedades ocidentais, mas constitui um importante problema de saúde pública em muitas partes dos países em desenvolvimento. Médicos e cientistas sabem há centenas de anos que o distúrbio do olho seco, causado por deficiência de vitamina A, está ligado à alta morbidade e mortalidade em virtude de doenças infecciosas. Mais recentemente, testes clínicos feitos em países em desenvolvimento mostraram que a suplementação com essa vitamina reduz a mortalidade infantil em 30%, consistindo em uma das intervenções de melhor relação custo/benefício para a melhoria da saúde pública. Tais testes indicaram ainda que a suplementação com vitamina A reduz a gravidade das doenças diarreicas na infância. Porém, testes clínicos feitos com suplementação com vitamina A em crianças com infecção respiratória viral mostraram resultados duvidosos e deveriam ser melhor investigados. É importante também considerar a toxicidade da vitamina A quando dada como suplemento. É muito mais seguro aumentar o consumo de alimentos ricos nessa vitamina. Para poder se desenvolver normalmente e para o bom funcionamento de seus muitos tipos de células sanguíneas, entre elas os linfócitos, o organismo precisa de um suprimento adequado de vitamina A. Na deficiência de vitamina A, a quantidade dessas células pode cair, provo-

19 Nutrição e Imunidade 13 Tabela 2 Efeitos da deficiência ou insuficiência de micronutrientes ou substâncias fitoquímicas sobre a resposta imune Micronutriente Efeitos da deficiência ou insuficiência Vitamina A Vitamina D Vitamina E Vitamina B6 Vitamina C Zinco Selênio Carotenoides Flavonoides Perda da função de barreira da mucosa epitelial Comprometimento da função dos neutrófilos e macrófagos Diminuição na quantidade de células exterminadoras naturais e da atividade lítica Diminuição da resposta dos anticorpos Diminuição da produção de peptídeos bacterianos Comprometimento da imunidade mediada por células B e T Aumento no dano oxidativo na membrana de células imunes Diminuição da capacidade de resposta dos linfócitos Comprometimento da produção de anticorpos Diminuição da resistência a infecções Comprometimento da proliferação de células T Comprometimento do desenvolvimento das células T Comprometimento da capacidade de resposta dos linfócitos Diminuição da resistência a infecções Aumento do dano oxidativo na membrana das células imunes Diminuição da produção de citocinas Diminuição da resistência a vírus Diminuição da produção de anticorpos Diminuição da atividade das células exterminadoras naturais Diminuição da produção de citocinases Comprometimento da função dos fagócitos Efeitos imunomoduladores cando anormalidades em seu funcionamento. Em períodos de deficiência de vitamina A, pode ocorrer também alteração nas redes de citocinas, que influenciam respostas imunes, com possível modificação da resposta dos anticorpos diante dos antígenos. Outras consequências da deficiência de vitamina A são o comprometimento da integridade do revestimento dos tratos pulmonar, gastrointestinal e urinário, ficando assim mais fácil para as bactérias patogênicas penetrar a barreira epitelial e provocar infecções mais graves e inflamações mais exacerbadas. Um exemplo: a suplementação com vitamina A limita a diarreia, restaurando a integridade intestinal. Foi demonstrado recentemente que o ácido retinoico, um metabólito da vitamina A, é produzido exclusivamente por células imunes intestinais, mas não do mesmo tipo de célula imune de outros órgãos linfoides. Esse ácido direciona a migração de células T antígeno-específicas da periferia de volta para o intestino, onde encontraram seu antígeno pela primeira vez. São, portanto, dados que confirmam a importância de uma ingestão adequada de vitamina A para a regulação dos processos imunes que ocorrem no intestino.

20 14 Concise Monograph Series Vitamina D A vitamina D é um hormônio e seu precursor pode ser sintetizado na pele pela exposição à luz solar. Esse precursor é metabolizado primeiramente no fígado e depois no rim, onde adquire a forma biologicamente ativa de vitamina D, mas fatores como latitude, estação do ano, pigmentação da pele, envelhecimento e protetor solar contribuem para diminuir a produção de vitamina D cutânea. Algumas fontes dietéticas do precursor da vitamina D são óleo de peixe, óleo de fígado de bacalhau e gema de ovo. Estima-se que um bilhão de pessoas no mundo todo tenham deficiência ou insuficiência de vitamina D. Nas últimas décadas, observações acumuladas indicaram que quem tem deficiência de vitamina D sofre com infecções respiratórias mais frequentes e mais graves do que quem tem concentração adequada de vitamina D no plasma. A incidência frequente de infecções respiratórias no inverno pode ser causada por uma deficiência de vitamina D, já que a radiação solar em latitudes acima de 45 é consideravelmente mais baixa no inverno do que no verão. A vitamina D é um importante regulador do sistema imune. Seus receptores ocorrem na maioria das células do corpo, inclusive nas células imunes. As células do fígado e do rim e os macrófagos possuem a capacidade enzimática de sintetizar a forma biologicamente ativa de vitamina D. O interessante é que a estimulação de receptores Toll-like nos macrófagos promove a conversão do precursor da vitamina D para a forma ativa e a expressão do receptor da vitamina D. A vitamina D dos macrófagos regula a produção de um antibiótico endógeno chamado catelicidina e modula o padrão de secreção de citocinas. Ambas, catelicidina e citocinas aumentam a defesa contra patógenos. Obviamente, a vitamina D é um elo chave entre a ativação do receptor Toll-like e as respostas antibacterianas da imunidade inata. Alguns resultados de estudos epidemiológicos e clínicos sugerem ainda um menor risco de determinados tipos de doença autoimune quando o status de vitamina D sérica é mais alto. Depois muitos estudos voltados para determinar se as RDA da vitamina D eram adequadas para a população em geral, o Institute of Medicine acabou aumentando o valor para 600 UI no fim de Vitamina E A vitamina E ocorre em grande variedade de alimentos de origem vegetal. Alguns óleos vegetais, como os de germe de trigo, de milho e de soja são especialmente ricos em vitamina E. Há estudos experimentais mostrando que a deficiência de vitamina E compromete vários aspectos da resposta imune, entre eles a imunidade mediada por células B e T. Uma característica pouco comum da vitamina E é que ela é um dos poucos nutrientes para os quais a suplementação em concentração muito acima da recomendada contribui positivamente para certos aspectos da função imune. Levando em conta apenas testes controlados realizados com humanos, a vitamina E em concentração alta parece melhorar a resposta imune celular e diminuir a produção da prostaglandina E2 nos idosos. Uma vez que concentrações muito altas de prostaglandina E2 inibem a função e a proliferação das células T, esse fato, aliado à prevenção do dano oxidativo da membrana das células imunes, poderia ser uma explicação mecanicista para o aumento da função imune com suplementação de vitamina E nos idosos. No entanto, os efeitos da suplementação com vitamina E se mostraram variáveis e dependentes do nível de ingestão de vitamina E, da dose, da idade, fumo, condições de moradia etc. Talvez por essa a razão não tenha sido possível demonstrar o efeito protetor da vitamina E contra infecções no trato respiratório nos idosos em testes controlados randomizados. Vitamina B6 A vitamina B6 está amplamente distribuída nos alimentos, sendo suas fontes mais ricas as aves, peixes, fígado, cereais e grãos de leguminosas. Sabe-se desde a década de 1940 que deficiências de vitamina B6 debilitam a função imune. Esse efeito não surpreende, já que a vitamina B6 é essencial para grande variedade de reações necessárias para a síntese e o metabolismo de aminoácidos (componentes