não controlada em pacientes a partir de 6 anos de idade

Diretriz de uso de omalizumabe (XOLAIR ) no tratamento da asma alérgica grave não controlada em pacientes a partir de 6 anos de idade São Paulo 2015

CONTEÚDO 1. Descrição da doença relacionada à utilização da tecnologia 1.1. Visão geral da doença 1.2. Ônus da doença 1.3. O controle da asma 1.4. A gravidade da asma 1.5. Tratamento da asma 1.5.1. Tratamento da asma baseado no controle 1.6. Ônus da asma 2. Classificação CID-10 3. Diagnóstico da asma alérgica grave não controlada 4. Critérios de inclusão 5. Critérios de exclusão - contraindicação 6. Abordagem terapêutica da asma alérgica grave não controlada 6.1 Descrição da tecnologia proposta 6.2 Casos especiais 6.3 Precauções 7 Benefícios esperados 8 Seguimento do paciente 9 Referências bibliográficas

1. Descrição da doença relacionada à tecnologia 1.1 Visão geral da doença A asma é uma das condições crônicas mais comuns, sendo um problema mundial de saúde e acometendo cerca de 300 milhões de indivíduos [Braman 2006]. No Brasil, com uma prevalência estimada em 10% [SBPT 2012], a asma é uma doença com muitas variantes (heterogênea) geralmente caracterizada pela inflamação crônica das vias aéreas respiratórias [GINA 2014]. A asma tem duas principais características definidoras: (1) história de sintomas respiratórios tais como sibilos, dispneia, opressão torácica e tosse e (2) limitação variável do fluxo aéreo expiratório. Ambos, sintomas e limitação do fluxo aéreo, podem variar ao longo do tempo e em intensidade. Estas variações podem ser desencadeadas pela realização de exercícios físicos, presença de alérgenos, exposição a agentes irritantes, mudanças no clima ou infecções respiratórias por agentes virais [GINA 2014]. Assim, a asma alérgica inclui-se entre os fenótipos mais comuns (em 70% dos casos) [Novak e Bieber 2003] e é um dos mais facilmente reconhecidos, iniciando-se frequentemente na infância e está associada ao histórico antecedente pessoal e/ou familiar de doença alérgica como eczema, rinite alérgica ou alergia a alimento ou a medicamento [GINA 2014]. 1.2 Avaliação da doença Para cada paciente, a avaliação da asma deve incluir a avaliação do controle da doença (isto é, tanto o controle dos sintomas quanto o risco futuro de desfechos indesejáveis); a avaliação de questões relacionadas ao tratamento (técnica de uso do inalador e adesão) e avaliação de comorbidades que poderiam contribuir para a piora dos sintomas e da qualidade de vida. A função pulmonar, particularmente o volume expiratório forçado no 1 segundo (VEF1), como percentual do previsto, constitui-se em importante aspecto da avaliação do risco futuro [GINA 2014]. 1.3 O controle da asma O controle da asma é medido pelas manifestações da doença observada no paciente, ou pela redução ou remoção do tratamento, e compreende dois domínios: (1) controle dos sintomas: associado ao aumento de risco de exacerbação da asma; (2) risco futuro: identificando riscos adversos da asma, particularmente exacerbações, limitação fixa do fluxo aéreo e eventos adversos das medicações. O controle não adequado dos sintomas é um ônus para o paciente e um fator de risco para exacerbações, perda de função pulmonar ou eventos adversos de um tratamento [GINA 2014].

Quadro1: Controle dos sintomas da asma (adaptado de GINA 2014). Nas últimas 4 semanas, o paciente teve: Sintomas diurnos de asma mais que 2x/semana? Bem controlada Parcialmente controlada controlada Despertar noturno por asma? Uso de medicação de alívio mais que 2x/semana? Nenhum desses 1 2 desses 3 4 desses Limitação das atividades devido a asma? 1.4 A gravidade da asma A gravidade da asma é avaliada retrospectivamente a partir do nível de tratamento necessário para controlar os sintomas e as exacerbações, desde que o paciente esteja em tratamento regular por vários meses (no mínimo entre 3 a 6 meses) [GINA 2014]. Assim, segundo sua gravidade a asma pode ser classificada em: Asma leve: asma que está bem controlada com a etapa 1 ou etapa 2 do tratamento, isto é, apenas com o uso de medicação de resgate, quando necessário ou baixas doses de corticoide inalatório (CI). Asma moderada: asma que está bem controlada com a etapa 3 do tratamento, ou seja, baixa dose de CI associado a um beta2-agonista de longa ação (LABA). Asma grave: asma que requer a etapa 4 ou a etapa 5 de tratamento, ou seja, média ou alta dose de CI / LABA associado ou não a anti-ige ou corticoide oral. Estima-se que 2,4% dos casos de asma alérgica requerem a etapa 5 de tratamento [Hoskins 2000]. 1.5 Tratamento da asma 1.5.1 Tratamento da asma baseado no controle (GINA, 2014) O tratamento da asma é ajustado num ciclo contínuo, farmacológico e não farmacológico, que envolve a avaliação, tratamento e revisão (GINA, 2014). Os principais componentes deste ciclo, bem como as etapas de tratamento, estão apresentados na Figura 1.

Encaminhar para tratamento adicional Figura 1: Tratamento da asma baseado no controle etapas de tratamento (adaptado de GINA, 2014) 1.6 Ônus da doença No Brasil, de acordo com a Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT), ocorreram 160.000 internações em 2011 por sintomas relacionados à asma, constituindo a quarta causa de hospitalização no país [SBPT 2012]. Segundo a base de dados do Sistema Único de Saúde (DATASUS), a asma foi a causa de aproximadamente 2.500 óbitos por ano no Brasil nos últimos cinco anos, representando cerca de sete óbitos por dia [DATASUS, 2014]. Os pacientes portadores de asma alérgica grave não controlada (apesar do uso de média ou alta dose de CI/LABA) têm uma qualidade de vida precária causada por exacerbações frequentes, além de estarem predispostos a efeitos adversos significativos das medicações, especialmente corticosteroides. Esses

pacientes apresentam ainda um número maior de comorbidades como refluxo gastresofágico, rinossinusite, ansiedade, depressão e distúrbios do sono [Heaney, 2005; Rabe, 2000; Rabe, 2004]. FitzGerald e col. reforça que nos pacientes com asma alérgica grave, persistente e inadequadamente controlada, as exacerbações são comuns, colaborando significativamente para a sua mortalidade e contribuindo para aumentar os custos do manejo da asma (FitzGerald, 2008). Pacientes com controle inadequado da asma muitas vezes têm opções terapêuticas limitadas e permanecem com alta morbimortalidade (Pace, 2011). 2. Classificação CID-10 J45 Asma J45.0 Asma predominantemente alérgica J45.1 Asma não-alérgica J45.8 Asma mista J45.9 Asma não especificada 3. Diagnóstico de Asma Alérgica Grave Controlada I. Confirmar diagnóstico de asma alérgica (GINA, 2014): o Doença alérgica prévia (ex: eczema, rinite alérgica, alergia alimentar, alergia medicamentosa) o Historia familiar de doença alérgica o Teste alérgico positivo (Prick test ou RAST/IMUNOCAP) II. Avaliar tratamento atual (GINA, 2014): o Média ou Alta dose de CI + LABA o Alta dose de CI + LTRA (modificadores de leucotrieno) o Alta dose de CI + Teofilina

III. Avaliar Controle dos sintomas da asma (GINA, 2014): Nas últimas 4 semanas, o paciente teve: Sintomas diurnos de asma mais que 2x/semana? Bem controlada Parcialmente controlada controlada Despertar noturno por asma? Uso de medicação de alívio mais que 2x/semana? Nenhum desses 1 2 desses 3 4 desses Limitação das atividades devido a asma? IV. Evitar risco futuro (GINA, 2014): o Função pulmonar alterada (VEF1% previsto < 80%) o Função pulmonar com reversibilidade pós- broncodilatador (+12% e 200 ml) o Exposição a risco de eventos adversos (ex: uso de corticosteroides sistêmicos) V. Afastar outros diagnósticos diferenciais (SBPT, 2012): Rinossinusite. Síndrome de hiperventilação alveolar e síndrome do pânico. Obstrução de vias aéreas superiores (neoplasias e aspiração de corpo estranho). Disfunção das cordas vocais. DPOC e outras doenças obstrutivas das vias aéreas inferiores (bronquiolites, bronquiectasias e fibrose cística). Doenças difusas do parênquima pulmonar. Insuficiência cardíaca diastólica e sistólica. Doenças da circulação pulmonar (hipertensão e embolia). VI. Avaliar o cumprimento correto tratamento (GINA, 2014): Boa adesão ao tratamento. Técnica inalatória correta.

Eventos adversos dos medicamentos. VII. Identificar e controlar comorbidades (GINA, 2014): Rinite. Rinossinusite. Refluxo gastresofágico. Obesidade. Apnéia obstrutiva do sono. Depressão e ansiedade. Em resumo: Um paciente com asma alérgica, em uso do step 4 de tratamento (média ou alta dose de CI/LABA), com não controle de sua doença (sintomas ou risco futuro), afastadas outras causas e controladas comorbidades = Paciente com asma alérgica grave não controlada. (GINA, 2014). 4. Critérios de inclusão São incluídos nesse protocolo de tratamento os pacientes portadores asma alérgica grave não controlada a partir de 6 anos de idade. O tratamento com omalizumabe deve ser indicado para os pacientes que preencham os seguintes critérios (GINA, 2014; Bula do Xolair ): o Asma alérgica grave não controlada apesar da terapia padrão (step 4 do GINA: média ou alta dose de CI/LABA) o 6 anos de idade ou mais o IgE sérica entre 30 e 1500 (UI/ml) (1 UI/mL = 2,42 ng/ml) o Peso corpóreo entre 20 e 150 Kg. 5. Critérios de exclusão contraindicação Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer outro componente do produto (Bula do Xolair ). 6. Abordagem terapêutica da asma alérgica grave não controlada 6.1. Descrição da tecnologia proposta XOLAIR (omalizumabe) é um anticorpo monoclonal IgG1k humanizado derivado do DNA que se liga seletivamente à imunoglobulina E humana (IgE) circulante no plasma e previne respostas subsequentes

mediadas pela IgE. O anticorpo monoclonal humanizado contém apenas 5% de resíduos não humanos, minimizando o potencial de desenvolvimento de respostas alérgicas às proteínas animais. (Bula do Xolair ) Este medicamento está aprovado pela ANVISA-MS desde outubro de 2004, sob o número de registro 1.0068.0983, conforme bula aprovada pela ANVISA-MS. (Bula do Xolair ) Quadro2: Características do omalizumabe (Bula do Xolair ). Princípio ativo Nome comercial Composição Administração Posologia Apresentações disponíveis Tempo de tratamento Armazenamento Prazo de validade Omalizumabe XOLAIR Cada frasco-ampola de XOLAIR contém 150 mg de omalizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado fabricado a partir de uma linhagem de células de mamíferos. Excipientes: sacarose, histidina, cloridrato de histidina mono-hidratado e polissorbato. Cada ampola diluente contém 2 ml de água para injeção, usada para dissolução do pó para injeção. XOLAIR reconstituído contém 125 mg/ml de omalizumabe (150 mg em 1,2 ml). XOLAIR deve ser administrado por via subcutânea. A dose e frequência apropriadas de Xolair são determinadas pelo nível sérico basal de imunoglobulina E (IgE) (UI/mL), medido antes do início do tratamento e pelo peso corpóreo (kg). Antes da dose inicial, pacientes devem ter seu nível de IgE determinado por qualquer dosagem sérica de IgE total para determinação da dose. Com base nestas medidas, 75 a 600 mg de XOLAIR em 1 a 4 injeções devem ser necessários para cada administração. Veja a Bula para conversões e para a determinação das doses. Pó para solução injetável, via subcutânea. Embalagem contendo 1 frasco-ampola + 1 ampola diluente. Em estudos clínicos, houve reduções nos eventos de exacerbação da asma e no uso de medicação de resgate, com melhora nos índices de sintomas, durante as primeiras 16 semanas de tratamento. São necessárias, no mínimo, doze semanas de tratamento para avaliar adequadamente se o paciente está respondendo ou não a XOLAIR. O XOLAIR é destinado a um tratamento de longa duração. Deve ser armazenado em temperatura entre 2 e 8 C. congelar. Manter na embalagem original. Pode ser embarcado em temperatura ambiente controlada ( 30 C) ou entre 2 e 8 C. O prazo de validade é de 48 meses a partir da data de fabricação. Após reconstituição, manter entre 2 e 8 C por 8 horas ou a 30 C por 4 horas.

Tabela 1: Conversão de dose para número de frascos-ampola, número de injeções e volume total de injeção para cada administração (Bula do Xolair ). Dose (mg) Número de frascos-ampola Número de injeções Volume total de injeção (ml) 75 0,5 1 0,6 150a 1 1 1,2 225 1,5 2 1,8 300 2 2 2,4 375 2,5 3 3,0 450 3 3 3,6 525 3,5 4 4,2 600 4 4 4,8 1,2 ml = volume máximo fornecido por frasco-ampola (Xolair 150 mg) Tabela 2: ADMINISTRAÇÃO A CADA 4 SEMANAS. Doses de Xolair (mg por dose) administradas por injeção subcutânea a cada 4 semanas (Bula do Xolair ). Tabela 3: ADMINISTRAÇÃO A CADA 2 SEMANAS. Doses de Xolair (mg por dose) administradas por injeção subcutânea a cada 2 semanas (Bula do Xolair ).

6.2. Casos especiais (Bula do Xolair ) Insuficiência renal ou hepática Os efeitos da função renal ou hepática sobre a farmacocinética de Xolair não foram estudados. Uma vez que o clearance de omalizumabe em doses clínicas é dominado pelo sistema reticular endotelial (SRE), é improvável que seja alterado pela insuficiência renal ou hepática. Embora nenhum ajuste de dose particular seja recomendado, Xolair deve ser administrado com cautela nestes pacientes (veja 5. Advertências e Precauções ). Pacientes pediátricos A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com idade abaixo de 6 anos e, portanto, Xolair não é recomendado para estes pacientes. Pacientes idosos Os dados disponíveis são limitados para o uso de Xolair em pacientes com mais de 65 anos, mas não há evidências que pacientes idosos requeiram uma dosagem diferente do que pacientes adultos jovens. 6.3. Precauções (bula do Xolair) Foram relatadas ocorrências de anafilaxia após a administração de Xolair em estudos clínicos realizados antes da comercialização e em relatos espontâneos pós-comercialização. Alguns destes eventos trouxeram risco à vida. Foram relatadas ocorrências de anafilaxia após a administração da primeira dose de Xolair, bem como após 1 ano do início do tratamento regular. Embora a maioria destas reações tenha ocorrido dentro de 2 horas após a injeção, algumas ocorreram após 2 horas. Medicações para o tratamento de reações anafiláticas devem estar disponíveis para uso imediato após administração de Xolair. Pacientes devem ser cuidadosamente observados por um período de tempo adequado após cada aplicação de Xolair.

7. Benefícios esperados Nos estudos de vida real, observacionais, com pacientes com asma alérgica grave em uso de Omalizumabe como terapia adicional à terapia padrão (CI/LABA), os seguintes desfechos foram encontrados nesses pacientes: 34% menos de uso de Corticóide oral (Barnes, 2013). 53%-79% menos exacerbações em 12 meses de tratamento, (Barnes, 2013; Cazzola, 2010). 77%-88% menos visitas de emergência em 1 ano, (Barnes, 2013; Cazzola, 2010). 61%-95% menos hospitalizações em 1 ano (Barnes, 2013; Cazzola, 2010). 69,9% dos pacientes foram respondedores ao omalizumabe após 16 (±1) semanas (Braunstahl, 2013). 50% menos de uso de SABA em 2 anos (Braunstahl, 2013). 82% dos pacientes tiveram melhora na qualidade de vida (AQLQ) (Braunstahl, 2013; Brussele, 2009). 41,9% dos pacientes diminuíram dose de CI (Brussele, 2009). Melhora de 13,7% do VEF1 predito em 16 semanas (Schumann, 2012). 76% menos sintomas diurnos e 84% menos de sintomas noturnos (Korn; 2009). Melhoras se mantêm depois de 1 e 4 anos de tratamento (Tzortzaki, 2012). O estudo experience, publicado em 2013, foi um estudo de registro, observacional de 2 anos, com 913 pacientes de 14 países, a partir de 6 anos, com asma alérgica grave em uso de Omalizumabe como terapia adicional, demonstrou os seguintes resultados: Quadro 3: Resultados estudo experience( Braunstahl G.J, 2013). Desfechos estudados: 12 meses antes do baseline (sem Omalizumabe) 12 meses e 24 meses de tratamento com Omalizumabe Resposta ao Omalizumabe GETE-médico: 69,9% respondedores ao omalizumabe após 16 (±1) semanas. Exacerbações 4,9 % Px SEM exacerbação 82,4 % e 81,9% Px SEM exacerbações (12 e 24 meses) Exacerbações graves 27,4% Px SEM exacerbação grave 95,8% e 95,6% Px SEM exacerbação grave (12 e 24 meses) Sintomas diurnos 90,5% Px 57,5% e 54,1% Px (12 e 24 meses)

Limitação das atividades 86% Px 46,6% e 41,7% Px (12 e 24 meses) Sintomas noturnos 79,6% Px 30,7% e 25,3% Px (12 e 24 meses) Uso de SABA 87% Px 54,1% e 49,8% Px (12 e 24 meses) Função Pulmonar 13,6% tinham PFP normal 37,7% e 36,2% dos Px tinham PFP normal (12 e 24 meses) Uso de CO 28,6% Px 16,1% e 14,2% Px (12 e 24 meses) Qualidade de vida EA sérios Melhora significativa nos escores de qualidade de vida (AQLQ). 16.7% do total de EA suspeito de estar relacionado ao omalizumabe; Nenhuma morte. 8. Seguimento do paciente Nos estudos clínicos, houve reduções nos eventos de exacerbação da asma e no uso de medicação de resgate, com melhora nos índices de sintomas, durante as primeiras 16 semanas de tratamento. (Braunstahl G.J, 2013; Bula do Xolair ). Uma reavaliação clínica global do paciente em uso de Omalizumabe deve ser feita na semana 16 da introdução da terapia, baseada no controle dos sintomas e minimização dos risco futuro (função pulmonar e exposição a eventos adversos) e no exame físico. (Braunstahl G.J, 2013; GINA 2014) Os níveis totais de IgE permanecem elevados durante o tratamento e por até um ano após a descontinuação do tratamento; portanto, o reteste do nível de IgE durante o tratamento com Xolair não pode ser usado como um guia de determinação da dose. A determinação da dose após interrupções menores que um ano no tratamento deve ser baseada no nível sérico de IgE obtido para definição da dose inicial. Níveis séricos de IgE total podem ser retestados para a determinação de dose se o tratamento com Xolair tiver sido interrompido por um ano ou mais. (Bula do Xolair ) As doses devem ser ajustadas por mudanças significantes no peso corpóreo. (Bula do Xolair ).

9. Referências Bibliográficas Barnes N., Menzies-Gow A., Mansur A.H., et al. Effectiveness of Omalizumab in Severe Allergic Asthma: A Retrospective UK Real-Wrold Study. Journal of Asthma, 2013; 50(5):529-536. Braman S.S. The Global Burden of Asthma. CHEST 2006; 130:4S 12S. Braunstahl G.J., Chen C.W., Maykut R., et. al. The experience registry: The real-world effectiveness of omalizumab in allergic asthma. Respiratory Medicine (2013);107: 1141-1151. Brusselle G., Michils A., Louis R., et al. "Real-life" effectiveness of omalizumab in patients with severe persistent allergic asthma: The PERSIST study. Respir Med. 2009 Nov;103(11):1633-42. Bula do produto Xolair aprovada pela ANVISA em 11/04/2014 Cazzola M., Camiciottoli G., Bonavia M., et al. Italian real-life experience of omalizumab. Respir Med. 2010 Oct;104(10):1410-6. DATASUS. Informações de saúde, TABNET. Disponível em: http://www2.datasus.gov.br/datasus/index.php?area=0202. Acessado em: 10/10/2014. Fitzgerald JM, Ernst P, Field S et al. XCEED: Xolair* Canadian Evaluation of Effectiveness in asthmatic Disease. Poster #13; Presented at the 2008 CSACI Annual Scientific Meeting Hamilton, Ontario, October 23 to 26, 2008. GINA. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Revisado em 2014. Heaney LG, Conway E, Kelly C, Gamble J. Prevalence of psychiatric morbidity in a difficult asthma population: relationship to asthma outcome. Respir Med. 2005 Sep;99(9):1152-9. Hoskins G., McCowan C., Neville R.G., Thomas G.E., et al. Risk factors and costs associated with an asthma attack. Thorax 2000;55:19 24. Korn S., Thielen A., Seyfried S., et al. Omalizumab in patients with severe persistent allergic asthma in a real-life setting in Germany. Respir Med. 2009 Nov;103(11):1725-31. Novak N. and Bieber T. Allergic and nonallergic forms of atopic diseases. J Allergy Clin Immunol 2003; 112(2): 252-262. Pace E, Ferraro M. et al. Clinical Benefits of 7 years of treatment with Omalizumab in severe uncontrolled asthmatics Journal of Asthma (in Press). 2011;48(4):387-92. Rabe KF, Adachi M, Lai CK et al. Worldwide severity and control of asthma in children and adults: the global asthma insights and reality surveys. J Allergy Clin Immunol. 2004;114(1):40-47. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J. 2000 Nov;16(5):802-7.

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