TEMA: Uso de filgrastim (Granulokine ) em oncologia: indicações e riscos

Data: 26/03/2014 Medicamento Material Procedimento Cobertura X TEMA: Uso de filgrastim (Granulokine ) em oncologia: indicações e riscos Sumário 1. Resumo executivo... 2 1.1 Recomendação... 2 2. Análise da solicitação... 2 2.1 Pergunta clínica estruturada.... 2 2.2 Contexto... 2 2.3 Descrição da tecnologia a ser avaliada... 3 3. Busca da evidência... 9 4. Resultados da Revisão da literatura... 9 5. Conclusão... 14 6. Recomendações... 15 7. REFERÊNCIAS... 16 1

1. RESUMO EXECUTIVO Os fatores de crescimento da linhagem mieloide (como o G-CSF filgrastim) fazem parte da família de citocinas reguladoras da proliferação, diferenciação e ativação funcional das células hematopoiéticas mieloides (progenitoras e maduras). O G-CSF regula a produção da linhagem neutrofílica. Sua administração em humanos promove aumento dose-dependente nos níveis de neutrófilos circulantes, sobretudo por reduzir o tempo de maturação da célula progenitora até o neutrófilo maduro. As indicações para o uso de filgrastim incluem pacientes com neutropenia febril, frequentemente observada nos pacientes tratados com quimioterapia citotóxica. 1.1 RECOMENDAÇÃO O uso do filgrastim é recomendado em diversos contextos em oncologia, sendo seus maiores benefícios alcançados com a profilaxia primária e secundária de neutropenia em pacientes recebendo quimioterapia mielossupressora de alta intensidade. 2. ANÁLISE DA SOLICITAÇÃO 2.1 PERGUNTA CLÍNICA ESTRUTURADA. Paciente: Paciente oncológico. Intervenção: Filgrastim (fator estimulador de colônia de granulócitos G-SGF) como tratamento ou profilaxia de neutropenia. Comparação: Tratamento oncológico sem o uso de G-SGF. Desfecho: Sobrevida global, qualidade de vida. 2.2 CONTEXTO Os fatores de crescimento da linhagem mieloide (como o G-CSF filgrastim) fazem parte da família de citocinas reguladoras da proliferação, diferenciação e ativação funcional das células hematopoiéticas mieloides (progenitoras e 2

maduras). O G-CSF regula a produção da linhagem neutrofílica. Sua administração em humanos promove aumento dose-dependente nos níveis de neutrófilos circulantes, sobretudo por reduzir o tempo de maturação da célula progenitora até o neutrófilo maduro. Seu uso está indicado para tratar a neutropenia em pacientes que apresentam mielossupressão, seja ela consequência de doença hematológica, tratamento quimioterápico ou infecções. Apesar de outras complicações, particularmente as hemorrágicas, as complicações infecciosas permanecem como as principais causas de morbimortalidade nos pacientes com anemia aplástica grave e mielodisplasia, estando o grau de infecção diretamente relacionado com o grau de neutropenia. O impacto desta complicação na qualidade de vida dos pacientes é elevado, bem como os custos para o sistema de saúde. A despeito do efeito benéfico de G-CSF em desfechos relevantes (aumento do número de neutrófilos, redução do tempo de neutropenia, e, de modo menos consistente, redução do número de infecções e de internações hospitalares) os estudos até o momento não demonstraram diminuição consistente de mortalidade em curto ou longo prazo. O tratamento com filgrastim reduz significantemente a incidência, gravidade e duração da neutropenia e da neutropenia febril frequentemente observada nos pacientes tratados com quimioterapia citotóxica. Em comparação com os pacientes que recebem exclusivamente quimioterapia citotóxica, os pacientes tratados com filgrastim e quimioterapia citotóxica requerem um menor número de internações, a duração da hospitalização é menor e possuem uma redução no uso de antibióticos. A utilização de filgrastim em pacientes com neutropenia crônica aumenta o número de neutrófilos e diminui o número de processos infecciosos. E em pacientes com infecção pelo vírus HIV, o uso de filgrastim melhora o número de neutrófilos e, deste modo, evita reduzir a dose da medicação antirretroviral. 2.3 DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA A SER AVALIADA Filgrastim é uma glicoproteína produzida por técnica de DNA recombinante pela Escherichia coli. Filgrastim se liga a receptores específicos da membrana 3

de progenitores mieloides, promovendo a proliferação e diferenciação da linhagem neutrofílica e ativando as funções fagocíticas e citotóxicas de neutrófilos maduros. Os fatores estimulantes de colônias recombinantes possuem a mesma atividade biológica que os de origem endógena. O filgrastim atua sobre as células progenitoras capazes de formar um tipo de célula diferenciada, o neutrófilo. O fator estimulante de colônias de granulócitos humano regula a produção e liberação de neutrófilos a partir da medula óssea. O filgrastim aumenta consideravelmente o número de neutrófilos no sangue periférico 24 horas após a sua administração, com um ligeiro aumento dos monócitos. Este efeito sobre os neutrófilos é dose-dependente. A função dos neutrófilos humanos produzidos em resposta ao filgrastim é normal ou pode estar superior à habitual, como verificado ao estudar sua capacidade de realizar quimiotaxia e fagocitose. Após interromper o tratamento com filgrastim, a contagem de neutrófilos circulantes diminui em 50% ao final de 1 a 2 dias e se normaliza em um prazo de 1 a 7 dias. Informações da bula: 1 Filgrastim está indicado: Em pacientes com câncer que recebem quimioterapia mielossupressora: para diminuir a incidência de neutropenia febril e infecções em pacientes com neoplasias mieloablativas (exceto leucemia mieloide crônica e mielodisplasia) que recebem tratamento antineoplásico com drogas citotóxicas associado com uma incidência significativa de neutropenia febril. Em pacientes com câncer submetidos a transplante de medula óssea: para reduzir a duração da neutropenia em pacientes que recebem tratamento com quimioterapia mieloablativa seguida de transplante de medula óssea ou de células tronco periféricas. Em pacientes com neutropenia crônica grave (neutropenia congênita grave, neutropenia cíclica ou neutropenia idiopática): a administração prolongada de filgrastim está indicada para diminuir a incidência e duração de complicações da neutropenia (por exemplo: febre, infecções, úlceras orofaríngeas) em pacientes com neutropenia congênita grave, neutropenia cíclica ou neutropenia idiopática sintomáticas (histórico de 4

infecções graves ou recorrentes). É necessária uma cuidadosa diferenciação de outros transtornos hematológicos. Na neutropenia associada à síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA): filgrastim está indicado para o tratamento de pacientes com SIDA que apresentam neutropenia persistente, associada a infecções por organismos oportunistas (como citomegalovírus) ou agentes antirretrovirais (zidovudina, ganciclovir). Contraindicações: O filgrastim não deve ser administrado em pacientes com hipersensibilidade ao filgrastim, a proteínas derivadas da E. coli e/ou a qualquer outro componente do medicamento. Não deve ser administrado em pacientes portadores de neutropenia congênita grave (Síndrome de Kostman) que apresentam anomalias citogenéticas. Não deve administrado 24 horas (1 dia) antes ou após a quimioterapia ou radioterapia. Advertências 1 Reações alérgicas Foram notificadas reações alérgicas no início ou durante o tratamento em menos de 1 em cada 4.000 pacientes tratados com filgrastim, caracterizadas por sintomas sistêmicos que envolveram pelo menos dois sistemas: frequentemente pele (rash, urticária, edema facial), sistema respiratório (dificuldade para respirar, dispnéia) e cardiovascular (hipotensão, taquicardia). Algumas reações aparecem durante a exposição inicial ao medicamento. As reações tendem a ocorrer 30 minutos após a administração e podem aparecer mais frequentemente em pacientes que recebem filgrastim por via intravenosa. A resolução rápida dos sintomas ocorre na maioria dos casos após a administração de anti-histamínicos, esteroides, broncodilatadores e/ou adrenalina. Os sintomas reapareceram em mais da metade dos pacientes que foram expostos novamente ao filgrastim. Ruptura do baço 5

Em raras ocasiões, foi notificada a ruptura do baço após a administração de filgrastim, tanto em doadores sadios quanto em pacientes. Alguns destes casos foram fatais. Nos indivíduos que recebem filgrastim e apresentam dor no quadrante superior esquerdo do abdômen e/ou dor na cintura escapular deve ser avaliada a possibilidade de esplenomegalia ou ruptura do baço. Síndrome do desconforto respiratório do adulto (SDRA) Foram notificados casos de síndrome do desconforto respiratório em pacientes neutropênicos com sepse que receberam filgrastim e desenvolveram febre, infiltrados pulmonares ou desconforto respiratório. Deve ser avaliada a possibilidade de estes pacientes apresentarem SDRA. No caso da presença de SDRA, deve-se suspender a administração de filgrastim até a resolução da SDRA e oferecer ao paciente a assistência médica apropriada. Doença de células falciformes Foi relacionada ao uso de filgrastim a manifestação de crises graves de falcização, que em alguns casos levaram à morte de pacientes com doença de células falciformes. Somente médicos qualificados ou com experiência no tratamento de pacientes com doença de células falciformes podem prescrever filgrastim a estes pacientes e somente após uma cuidadosa avaliação dos potenciais riscos e benefícios. Pacientes com neutropenia crônica grave Como não foi estabelecida a eficácia e segurança do filgrastim no tratamento da neutropenia causada por outras desordens hematopoiéticas (por exemplo, síndrome mielodisplásica), deve-se confirmar o diagnóstico de neutropenia crônica grave antes de iniciar o tratamento com filgrastim. Foram notificados casos de síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda no histórico natural da neutropenia congênita sem tratamento com citocinas, como também foram observadas anormalidades citogenéticas, transformação em síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda, nos pacientes com neutropenia crônica grave tratados com filgrastim. Os pacientes com neutropenia congênita grave e anomalias citogenéticas não devem receber filgrastim. Se os pacientes com neutropenia congênita grave desenvolverem citogenética anormal ou mielodisplasia, o risco e o benefício de continuar o tratamento com filgrastim deve ser avaliado cuidadosamente. 6

Outros eventos adversos Outros eventos adversos associados à administração do fator estimulante de colônias de granulócitos humano recombinante são listados: hipotensão transitória, epistaxe, anomalias urinárias (incluindo disúria, proteinúria e hematúria), osteoporose, exacerbação da artrite reumatóide, vasculite cutânea, trombocitopenia, anemia, queda transitório da glicemia, aumento do ácido úrico. Uso simultâneo de quimioterapia e radioterapia Não foi estabelecida a segurança e eficácia da administração simultânea de filgrastim com quimioterapia citotóxica. Devido à potencial sensibilidade das células mieloides em se dividirem rapidamente após a quimioterapia citotóxica, o filgrastim não deve ser administrado 24 horas antes e após a administração da quimioterapia citotóxica. Os fatores de crescimento devem ser descontinuados vários dias antes da quimioterapia e não devem ser administrados concomitantemente à quimioterapia. Evidências de ECRs indicam que a mielossupressão é mais profunda quando o G-CSF é administrado imediatamente antes ou no mesmo dia da quimioterapia 2. Pela mesma razão, G-CSF também não devem ser administrados concomitante à radioterapia direcionada a sítios contendo medula ativa. A eficácia do filgrastim não foi avaliada em pacientes que receberam quimioterapia associada com mielossupressão tardia, com mitomicina C ou com doses mielossupressoras de antimetabólitos tais como 5-fluoruracila. Não foi avaliada a segurança e eficácia da administração simultânea de filgrastim com radioterapia. Deve ser evitado o uso simultâneo de filgrastim com quimioterapia e radioterapia. Efeito potencial sobre células malignas O filgrastim é um fator de crescimento que estimula principalmente os neutrófilos e seus precursores. No entanto, não se pode descartar a possibilidade de que o filgrastim atue como um fator de crescimento para algum tipo de tumor. Em um estudo randomizado versus placebo para avaliar os efeitos do filgrastim em pacientes com leucemia mieloide aguda submetidos a quimioterapia de indução, não houve diferença significativa no período livre de doença ou na sobrevida global. Não foi estabelecida a segurança de filgrastim em leucemia mieloide crônica e na mielodisplasia. 7

Leucocitose A administração de filgrastim em doses superiores a 0,3 MUI/kg/dia (3 mcg/kg/dia) aumenta a contagem de leucócitos em até 100 x 10 9 /L ou mais, em 5% dos pacientes, sem que sejam observadas complicações ou eventos adversos. No entanto, é necessário controlar regularmente a contagem leucocitária durante o tratamento com filgrastim devido à possibilidade de aparecerem reações associadas a hiperleucocitose. Se, após o nadir leucocitário, for observada uma contagem de leucócitos superior a 50 x 10 9 /L, a administração de filgrastim deve ser imediatamente interrompida. Outras precauções especiais A monitorização da densidade óssea está indicada em pacientes com osteoporose submetidos a tratamento contínuo com filgrastim por mais de 6 meses. Não foram realizados estudos com filgrastim em pacientes com insuficiência renal ou hepática grave, e, portanto, o uso de filgrastim não é recomendado neste grupo de pacientes. Do mesmo modo, não se conhece o efeito de filgrastim nos pacientes com diminuição substancial das células progenitoras de série mieloide. O filgrastim atua principalmente sobre os precursores de neutrófilos para exercer seu efeito elevando a contagem de neutrófilos. Portanto, em pacientes com precursores de neutrófilos reduzidos (tais como os tratados prolongadamente com radioterapia ou quimioterapia), a resposta ao filgrastim pode estar reduzida. A bula disponível no sítio eletrônico UpToDate também alerta para: 3 Hemorragia alveolar: há relatos da ocorrência de hemorragia alveolar, manifesta como infiltrados pulmonares e hemoptise, em doadores saudáveis submetidos à mobilização de células progenitoras em sangue periférico (uso fora de bula para doadores saudáveis); a hemoptise resolveu após descontinuação da droga. Vasculite cutânea: há relatos em pacientes em uso crônico ou com neutropenia crônica grave; os sintomas geralmente aparecem quando há aumento da contagem absoluta de neutrófilos e reduzem quando esta contagem diminui; reduções da dose do filgrastim podem melhorar os sintomas permitindo a manutenção da terapia. 8

3. BUSCA DA EVIDÊNCIA Base de dados Medline via Pubmed (X) www.pubmed.gov Revista Eletrônica Uptodate (X) www.uptodate.com Revista Eletrônica Tripdatabase (X) www.tripdatabase.com Bib. Cochrane via Bireme (X) http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php?lang=pt Busca Manual (X) 4. RESULTADOS DA REVISÃO DA LITERATURA Diretrizes internacionais recomendam o uso de G-CSF em diversas situações, como a profilaxia primária e secundária de neutropenia (induzida por quimioterapia mielossupressora) e o uso durante a neutropenia febril. Indicações, benefícios e diretrizes Profilaxia Primária A profilaxia primária refere-se ao uso do G-CSF durante o primeiro ciclo de quimioterapia mielossupressiva com o objetivo de prevenir as complicações neutropênicas durante os ciclos e reduzir a incidência de neutropenia febril e internações. A profilaxia primária também pode ser utilizada com o objetivo de permitir o uso de esquemas quimioterápicos dose-denso ou dose-intenso para melhorar o prognóstico. As diretrizes de 2006 da American Society of Clinical Oncology (ASCO), as de 2010 do European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) e as de 2010 da Infectious Diseases Society of America (IDSA) e as do National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam o uso do G- CSF como profilaxia primária, quando a incidência antecipada de neutropenia febril com um determinado tratamento for cerca de 20% ou mais. Estas recomendações atuais, substituindo o ponto de corte anterior de 40%, foram motivadas por ensaios clínicos randomizados que demonstraram a 9

custo-efetividade deste ponto de corte atual, uma vez que o tratamento da neutropenia febril é de alto custo e tipicamente envolve hospitalização. Há evidências de múltiplos ECRs e metanálises que embasam o benefício da profilaxia primária em reduzir a frequência de hospitalização para uso de antibióticos, de infecções documentadas e taxas de neutropenia febril em adultos. No entanto, o impacto em sobrevida (tanto em curto ou longo prazo) não está claro: Na metanálise que incluiu 3.493 pacientes tratados em 17 ECRs 4, a profilaxia primária esteve associada à redução de: 46% no risco de neutropenia febril (RR 0,54; IC de 95% 0,43-0,67), 45% no risco de mortalidade relacionada à infecção (RR 0,55; IC de 95% de 0,33-0,90) e 40% em mortalidade de qualquer causa durante a quimioterapia (RR 0,60; IC de 95% 0,43 0,87). Esta metanálise não avaliou o impacto da profilaxia primária na sobrevida livre de doença ou câncer-específica. Outra metanálise de 148 ECRs de profilaxia primária com G-CSF em pacientes com câncer ou submetidos a transplante de células hematopoiéticas também encontrou diminuição significante nas taxas de infecção documentada e neutropenia febril, mas não confirmou a redução em mortalidade em curto prazo por qualquer causa ou relacionada à infecção. 5 Uma terceira metanálise 6 com enfoque em 61 ECRs comparando quimioterapia com ou sem G-CSF, que relataram mortalidade por qualquer causa em pelo menos 2 anos de seguimento, conclui que a profilaxia primária reduziu de forma discreta, porém estatisticamente significante, a mortalidade por qualquer causa (RR 0,93; IC de 95% 0,90-0,96). O impacto foi maior (mas também discreto) em ECRs de terapia dose-densa (RR 0,89; IC 95% 0,85-0,94). O risco de neutropenia febril parece ser maior durante os primeiros dois ciclos de quimioterapia, independente do tipo de tumor ou regime quimioterápico, levando a dúvidas sobre o benefício do uso do G-CSF durante todo o tratamento. Somente um ECR com 167 mulheres recebendo quimioterapia para câncer de mama com risco >20% de desenvolver neutropenia febril foram randomizadas para receber G-CSF nos dois primeiros ciclos somente ou em todos os ciclos. O ensaio foi 10

encerrado precocemente porque uma análise interina demonstrou maior incidência de neutropenia febril nas pacientes que recebiam G- CSF somente nos primeiros ciclos (36 versus 10%). Portanto, o uso de G-CSF como profilaxia primária durante todos os ciclos de quimioterapia tem sido indicado. As diretrizes especificamente recomendam CONTRA o uso rotineiro de G-CSF como profilaxia primária em pacientes recebendo quimioterapia com baixa (<10%) probabilidade de neutropenia febril. Algumas situações em que o risco de neutropenia febril situa-se entre 10 e 20%, o uso do G-CSF pode ser indicado: o Em pacientes recebendo quimioterapia com finalidade curativa, para reduzir a chance de neutropenia dose-limitante. o Em pacientes de alto risco tratados com regimes quimioterápicos menos mielossupressores. O fatores de risco mais associados a eventos neutropênicos são: idade >65 anos; neutropenia préexistente ou envolvimento extenso de medula óssea; câncer avançado; status performance ou nutricional ruim; disfunção hepática ou renal (apesar de a segurança de filgrastim nestas situações não estar definida, segundo a bula); ou câncer epitelial de ovário, cirurgia pré-quimioterapia extensa, particularmente se envolvendo ressecção de intestino. Além destes, as diretrizes do NCCN incluem como potenciais fatores de risco que devem ser considerados no risco global de neutropenia: o uso de quimioterapia ou radioterapia, cirurgia recente ou a presença de feridas abertas ou infecções vigentes Tem sido evitado o uso de CSFs (tanto de granulócitos, G-CSF, como de granulócitos e mastócitos, GM-CSF) associado à quimioradioterapia de câncer de pulmão e de cabeça e pescoço. Isto se deve a estudo que demonstrou maior incidência de morte relacionada ao tratamento em pacientes que receberam GM-CSF associado à quimioradioterapia para câncer de pulmão de células pequenas. Há também um estudo de pacientes com câncer de orofaringe e hipofaringe localmente avançado que receberam quimioradioterapia com radioterapia hiperfracionada 11

acelerada, associado a G-CSF profilático. Estes pacientes apresentaram menor controle locorregional da doença. O benefício da profilaxia primária em crianças é menos claro. Profilaxia Secundária A profilaxia secundária refere-se à administração de G-CSF em ciclo de quimioterapia subsequente a um ciclo no qual a neutropenia febril se desenvolveu, com o objetivo de reduzir a recorrência de neutropenia no ciclo atual. Um episódio de neutropenia febril é um fator de risco para desenvolver neutropenia febril em ciclos subsequentes, com taxas de recorrência em torno de 50% a 60% dos pacientes. A profilaxia secundária reduz este risco em aproximadamente 50%. O conceito de profilaxia secundária também inclui o uso de G-CSF para acelerar a recuperação da neutropenia devido à quimioterapia, portanto, prevenindo o atraso da administração de ciclos subsequentes. Não há dados comprovando o benefício do G-CSF neste contexto e não está claro se seu uso é de fato necessário nesta situação. Em ambas as situações de profilaxia secundária, o objetivo é manter a dose intensa de quimioterapia. No entanto, a redução da dose após um episódio de neutropenia grave deve ser considerada a primeira opção terapêutica, a não ser que a quimioterapia esteja sendo administrada para o tratamento de tumores curáveis (como linfomas, câncer de células germinativas, câncer de mama em estágio inicial). Em tese, o benefício em mortalidade associado à quimioterapia curativa fica preservado enquanto as doses não são reduzidas a níveis críticos. No entanto, nenhum estudo demonstrou melhora da sobrevida livre de doença ou global quando a profilaxia secundária foi instituída e a dose da quimioterapia mantida. As diretrizes da ASCO e do EORTC sugerem que a profilaxia secundária com G-CSF deve ser limitada a pacientes que apresentaram complicações neutropênicas (febre, atraso de tratamento) em ciclos prévios de tratamento (para os quais profilaxia primária não foi recebida) somente se a redução da dose de quimioterapia possa comprometer os desfechos do tratamento. 12

Tratamento da neutropenia febril estabelecida A última indicação do uso do G-CSF em oncologia refere-se ao tratamento da neutropenia estabelecida. Seu uso neste contexto é controverso. No paciente afebril, não há indicação do uso do G-CSF quando ele já desenvolveu neutropenia grave após quimioterapia. Isto foi demonstrado em um ECR no qual 138 pacientes ambulatoriais afebris com neutropenia quimio-induzida grave (contagem absoluta de neutrófilos, CAN, 500/microL) foram randomizados para receber G-CSF ou placebo até a recuperação da CAN acima de 500 7. A duração da neutropenia foi discretamente mais curta com G-CSF (2 versus 4 dias), mas não houve impacto na taxa de hospitalizações ou número de infecções com cultura positiva. Na neutropenia febril, o uso de G-CSF ainda é controverso. Apesar de alguns estudos terem demonstrado que a duração da neutropenia, a duração da febre e o tempo de internação são discretamente reduzidos com o uso do G-CSF, duas metanálises 8 concluíram que não há benefícios em sobrevida. Nestes pacientes, dor articular ou óssea foram mais comuns nos que usaram G-CSF. Devido aos custos dos G-CSF e seus potenciais efeitos adversos (vide seção 3 desta nota técnica), assim como pela falta de dados de efeitos consistentes, as diretrizes do IDSA recomendam CONTRA o uso do G-CSF para pacientes com neutropenia estabelecida, mesmo com febre. A ASCO também recomenda contra o uso rotineiro de G-CSF nos pacientes já neutropênicos, mas sugere considerar o uso em pacientes com alto risco de complicações associadas à infecção ou que têm fatores prognósticos ruins, tais como: expectativa de neutropenia prolongada (>10 dias) ou profunda (<100 células/microl); idade >65 anos; doença primária não-controlada; pneumonia; hipotensão; disfunção múltiplas de órgãos (na sepse); infecção fúngica invasiva; ou estar hospitalizado no momento do aparecimento da febre. O NCCN ainda recomenda que o G-CSF seja continuado nos pacientes que desenvolvem neutropenia febril em vigência do uso do G-CSF profilático. Uso de G-CSF e neoplasias secundárias 13

Um último aspecto deve ser ressaltado, que é o risco de fatores de crescimento estimularem células malignas, piorando a condição existente (como na leucemia mieloide aguda, LMA) ou desencadeando o aparecimento de outras neoplasias em indivíduos susceptíveis (como LMA secundária em paciente com câncer de mama tratada). Por esse motivo, o uso de antibacterianos e antifúngicos é mais comum do que o uso de G-CSF em pacientes com LMA recebendo quimioterapia de indução, uma vez que os mieloblastos malignos expressam receptores para esses fatores de crescimento. Diversos estudos observacionais relatam que o uso de G-CSF durante quimioterapia para outras neoplasias está associado a um risco pequeno, mas real, de neoplasias mieloides relacionadas ao tratamento, como LMA ou síndrome mielodisplásica (SMD). A revisão sistemática de 25 ECRs 9 de quimioterapia com ou sem G-CSF para vários tipos de câncer relatou significantemente mais pacientes com LMA/SMD entre os tratados com G-CSF, apesar da mortalidade por qualquer causa ter sido menor neste grupo. Reduções ainda maiores da mortalidade foram observadas em pacientes que receberam maior intensidade de dose de quimioterapia. Portanto, fica claro que há um risco de neoplasia mieloide relacionada ao tratamento com G-CSF, mas a magnitude absoluta deste risco é pequena e o risco é provavelmente compensado pelos benefícios do G-CSF em permitir melhor tratamento quimioterápico e menor mortalidade pelo câncer inicial. 5. CONCLUSÃO O filgrastim é uma droga eficaz em aumentar a contagem de neutrófilos e prevenir neutropenia febril em pacientes submetidos à quimioterapia mielossupressora, mas seu uso está acompanhado de diversos riscos. Em oncologia, o uso de G-CSF como o filgrastim dá-se por três maneiras principais: 1) profilaxia de neutropenia primária; 2) profilaxia de neutropenia secundária; e 3) tratamento da neutropenia estabelecida. As evidências para a profilaxia primária são mais consistentes e demonstram que neste contexto o uso do G-CSF é, no mínimo, custo-efetivo para pacientes 14

com risco de neutropenia estimado acima de 20%. Ou seja, possivelmente há benefícios, mesmo que pequeno, em sobrevida. Mas, mesmo na ausência de benefícios em sobrevida, há benefícios na redução dos custos com o tratamento da neutropenia febril, que geralmente envolve internação hospitalar. No contexto de profilaxia secundária, as evidências são mais frágeis. Porém, há consenso entre os diversos conselhos internacionais de especialistas de que seu uso provavelmente é benéfico e custo-efetivo, especialmente nos pacientes para os quais a redução ou o atraso da dose de quimioterapia pode comprometer os resultados no controle da neoplasia. Para o tratamento da neutropenia estabelecida, o uso do G-CSF não oferece benefícios consistentes para o paciente afebril e não deve ser utilizado, uma vez que seu uso oferece diversos riscos. Para os pacientes febris, o uso do G- CSF pode ser benéfico nos pacientes com maiores riscos de complicação infecciosa ou que permanecem neutropênicos e febris após o início dos antibióticos apropriados. O filgrastim não deve ser utilizado em associação à quimioradioterapia do câncer de pulmão e de cabeça e pescoço. Também não deve ser utilizado o G- CSF concomitantemente à quimioterapia ou à radioterapia, devendo-se aguardar alguns dias entre eles. O uso do G-CSF pode estar associado a neoplasias mieloides secundárias, em geral de curto período de latência, o que deve ser cuidadosamente monitorizado. 6. RECOMENDAÇÕES O uso do filgrastim é recomendado em diversos contextos em oncologia, sendo seus maiores benefícios alcançados com a profilaxia primária e secundária de neutropenia em pacientes recebendo quimioterapia mielossupressora de alta intensidade. 15

7. REFERÊNCIAS 1 Bula de medicamento: Filgrastim. Disponível em: < http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmvisualizarbula.asp?pnutr ansacao=4858292013&pidanexo=1657734 >. 2 SKARLOS, D. V. et al. Pegfilgrastim administered on the same day with dose-dense adjuvant chemotherapy for breast cancer is associated with a higher incidence of febrile neutropenia as compared to conventional growth factor support: matched case-control study of the Hellenic Cooperative Oncology Group. Oncology, v. 77, n. 2, p. 107-12, 2009. ISSN 0030-2414. 3 Filgrastim: Drug information. 2014. Disponível em: < http://www.uptodate.com/contents/filgrastim-druginformation?source=see_link >. 4 KUDERER, N. M. et al. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol, v. 25, n. 21, p. 3158-67, Jul 20 2007. ISSN 0732-183x. 5 SUNG, L. et al. Meta-analysis: effect of prophylactic hematopoietic colony-stimulating factors on mortality and outcomes of infection. Ann Intern Med, v. 147, n. 6, p. 400-11, Sep 18 2007. ISSN 0003-4819. 6 LYMAN, G. H. et al. The impact of the granulocyte colony-stimulating factor on chemotherapy dose intensity and cancer survival: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol, v. 24, n. 10, p. 2475-84, Oct 2013. ISSN 0923-7534. 7 HARTMANN, L. C. et al. Granulocyte colony-stimulating factor in severe chemotherapy-induced afebrile neutropenia. N Engl J Med, v. 336, n. 25, p. 1776-80, Jun 19 1997. ISSN 0028-4793 (Print)0028-4793. 16

8 BERGHMANS, T. et al. Therapeutic use of granulocyte and granulocytemacrophage colony-stimulating factors in febrile neutropenic cancer patients. A systematic review of the literature with meta-analysis. Support Care Cancer, v. 10, n. 3, p. 181-8, Apr 2002. ISSN 0941-4355 (Print)0941-4355. 9 LYMAN, G. H. et al. Acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome in randomized controlled clinical trials of cancer chemotherapy with granulocyte colony-stimulating factor: a systematic review. J Clin Oncol, v. 28, n. 17, p. 2914-24, Jun 10 2010. ISSN 0732-183x. 17