INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FUNORTE / SOEBRÁS IMPORTÂNCIA DA INVESTIGAÇÃO SOBRE O USO DE BISFOSFONATOS NA ANAMNESE DE PACIENTES IDOSOS

INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FUNORTE / SOEBRÁS IMPORTÂNCIA DA INVESTIGAÇÃO SOBRE O USO DE BISFOSFONATOS NA ANAMNESE DE PACIENTES IDOSOS Sandro Orlando Raffa CAMPINAS, 2012

INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FUNORTE / SOEBRÁS IMPORTÂNCIA DA INVESTIGAÇÃO SOBRE O USO DE BISFOSFONATOS NA ANAMNESE DE PACIENTES IDOSOS SANDRO ORLANDO RAFFA Monografia apresentada ao Programa de Especialização em Implantodontia FUNORTE/SOEBRÁS NÚCLEO CAMPINAS, como parte dos requisitos para obtenção do titulo de Especialista. ORIENTADOR: Prof. Ms. Alexandre Alves Pinheiro da Silva CAMPINAS, 2012

FICHA CATALOGRÁFICA Elaborada pela Biblioteca das Faculdades Unidas do Norte de Minas ICS - FUNORTE/SOEBRÁS Núcleo Campinas Raffa, Sandro O. Importância da investigação sobre o uso de bisfosfonatos na anamnese de pacientes idosos / Sandro Orlando Raffa Campinas, 2012. 31f. Orientador: Alexandre Pinheiro Monografia (Especialização) ICS FUNORTE/SOEBRÁS Núcleo Campinas. Programa de Pós-Graduação em Odontologia. Bibliografia. 1. Osteoporose. 2.Bisfosfonatos. 3. Osteonecrose. 4. Prevenção. 5. Anamnese. I. Pinheiro, Alexandre. II. Faculdades Unidas do Norte de Minas. Programa de Pós- Graduação em Odontologia. III. Título. CDU:

Sandro Orlando Raffa Data: BANCA EXEMINADORA Prof. Ms. Alexandre Alves Pinheiro da Silva Assinatura Prof. Dr. Frederico de Saés Triboni Assinatura Prof. Dr. Pedro Medeiros Merhy Assinatura APROVADO SIM NÃO

Dedico este trabalho aos meus companheiros de vida. Ao meu pai, Waldemar; à minha mãe Bernadeti; aos meus irmãos, Luciane e Marshal; e à minha avó, Maria.

AGRADECIMENTOS As pessoas que figuram na minha lista de agradecimentos, para além da minha formação profissional, são responsáveis por tudo o que sou e por tudo o que ainda almejo ser. Ao meu pai, Waldemar, e à minha mãe, Bernadeti, pelo amor e pela minha formação onilateral. À minha avó, Maria, por ter cuidado de mim e por ter preparado meus lanches quando saía apressado para faculdade. Ao meu irmão, Marshal, pela superproteção e pelo companheirismo nos sem-número de travessuras. A Luciane, minha irmã desta vida e de muitas outras.

AGRADECIMENTOS ESPECIAIS Ao meu orientador, Prof. Ms. Alexandre Alves Pinheiro da Silva, pela atenção a mim dispensada neste trabalho monográfico. Aos professores Pedro Merhy, Pedro Feitosa, Rogério, Lincon e Frederico, por partilharem seus valiosos conhecimentos.

RAFFA, S. O. Importância da investigação sobre o uso de bisfosfonatos na anamnese de pacientes idosos. 2012. xi, 31 p. Monografia (Especialização em Implantodontia) FUNORTE/SOEBRÁS NÚCLEO CAMPINAS, Campinas. A população idosa no Brasil tem crescido vertiginosamente, apresentando importantes implicações, principalmente na área da saúde. Por este motivo, a seleção de medicamentos que são disponibilizados pelo Programa Farmácia Popular do Brasil, que prevê o aumento do acesso aos tratamentos e a redução dos impactos orçamentários de gastos com medicamentos pelas famílias, têm procurado privilegiar esta demanda. Em fevereiro de 2011, foi incluído à lista de medicamentos o alendronato de sódio, fármaco que pertence à classe dos bisfosfonatos, largamente utilizado no tratamento da osteoporose, que é uma morbidade comum nesta população. No entanto, de acordo com inúmeras pesquisas, o uso dos bisfosfonatos está associado ao desenvolvimento de osteonecrose bucal em pacientes que foram submetidos a tratamentos odontológicos invasivos. Assim, o objetivo deste estudo é advertir o cirurgião-dentista a respeito da importância de se investigar, na anamnese de pacientes idosos, sobre o uso de bisfosfonatos, tendo em vista que este procedimento pode colaborar na prevenção da doença, na orientação para tratamentos e controles odontológicos periódicos. A metodologia empregada compreendeu pesquisa bibliográfica em artigos científicos nacionais e internacionais, dissertações, monografias, livros e legislações. Os resultados demonstraram que, em face às decorrências dos bifosfonatos nos ossos gnáticos, o questionamento sobre o uso deste medicamento pode oferecer argumentos para o cirurgião-dentista evitar procedimentos cirúrgicos e lançar mão de outras condutas menos invasivas. Nas conclusões indicou-se a importância de uma anamnese consistente, bem como da necessidade de se realizar interconsulta, entre médicos e cirurgiões-dentistas, quando o uso de bisfosfonatos precisar ser indicado. Palavras-chaves: Osteoporose; Bisfosfonatos; Osteonecrose; Prevenção; Anamnese.

RAFFA, S. O. Importance of the investigation about the use of bisphosphonates in the anamnesis of elderly patients. 2012. xi, 31 p. Monograph (Specialization in Dental Implants) FUNORTE/SOEBRÁS NUCLEUS OF CAMPINAS, Campinas. The elderly population in Brazil has grown dramatically, with important implications, especially in area of health. For this reason, the selection of drugs that are provided by the Program "Popular Pharmacy of Brazil", which provides increased access to treatment and reducing the budgetary impact of drug spending by households, has sought to focus in this demand. In February 2011, has been added to the list of drugs alendronate sodium drug belonging to the class of bisphosphonates, widely used in the treatment of osteoporosis which is a common disease in this population. However, according extensive researches, the use of bisphosphonates is associated with the development of oral osteonecrosis in patients who underwent dental invasive treatment. The objective of this study is to warn the dentist about the importance of investigating in the anamnesis of elderly patients on bisphosphonate use, given that this procedure can help in the prevention of the disease, treatments and guidance for periodic dental controls. The methodology consisted of bibliographic research in national and international scientific articles, dissertations, monographs, books and laws. The results showed that, in the face with the consequences of bisphosphonates in gnathic bone, questions about the use of this medicine can provide arguments to the dentist to avoid surgical procedures and resort to other less invasive treatments. The conclusions indicated the importance of a consistent anamnesis, as well as the need for medical interconsultation with dentist surgeons, when the use of bisphosphonates needs to be indicated. Keywords: Osteoporosis; Bisphosphonates; Osteonecrosis; Prevention; Anamnesis.

SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO... 13 2 PROPOSIÇÃO... 15 3 REVISÃO DA LITERATURA... 16 3.1 População idosa e os riscos dos Bisfosfonatos... 16 3.2 Bisfosfonatos: terapia e iatrogenia... 22 3.2.1 Bisfosfonatos e terapia... 23 3.2.2 Bisfosfonatos e iatrogenia... 27 4 DISCUSSÃO... 36 5 CONCLUSÃO... 39 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 40

LISTA DE FIGURAS Figura 1 - Fratura por estresse no córtex lateral... 18 Figura 2 - Pós-operatório (1 mês) das exodontias de dentes remanescentes, evidenciando exposição de osso com características de necrose... 21 Figura 3 - Controle clínico, dois anos após o tratamento inicial e a suspensão do uso de Bisfosfonato, exibindo osso com aspecto necrótico persistente... 22 Figura 4 Osso necrótico exposto na mandíbula... 33

LISTA DE QUADROS Quadro 1 Casos de osteonecrose, relatados na literatura, associados a Bisfosfonatos... 20 Quadro 2 Bisfosfonatos disponíveis no Brasil... 26 Quadro 3 Estágios e tratamentos estratégicos da osteonecrose bucal... 34

LISTA DE ABREVIATURAS ATM Articulação Temporo-Mandibular BF s Bisfosfonatos DMO Densidade Mineral Óssea FDA - Food and Drugs Administration FPP - Farnesil Difosfato Sintase IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística IV - Intravenoso OP Osteoporose TRH - Terapia de Reposição Hormonal

13 1 INTRODUÇÃO Nas últimas décadas, no Brasil, observou-se um acelerado envelhecimento da população, em virtude dos avanços nas áreas de saúde e educação, somados à diminuição da taxa de fecundidade, determinada por uma maior inserção das mulheres no mercado de trabalho. Este envelhecimento populacional trouxe inúmeros desafios para os formuladores de políticas públicas no País, especialmente aqueles dedicados à área da saúde. Assim, desde a Política Nacional do Idoso, decretada em 1994, com o intuito de assegurar os direitos sociais do idoso, criando condições para promover sua autonomia, integração e participação efetiva na sociedade, foram formulados e implementados diversos programas, que articulados a esta Política, engendraram uma melhora generalizada das condições de vida deste contingente populacional. Um dos programas que merece destaque é o Farmácia Popular do Brasil, instituído em 2004, que visa a disponibilização de medicamentos, a baixo custo, em municípios e regiões do território nacional. Dentre os medicamentos elencados neste Programa, encontra-se, desde fevereiro de 2011, o alendronato de sódio, fármaco que pertence à classe dos Bisfosfonatos de Sódio (BF s), largamente utilizado no tratamento da osteoporose (OP), que é uma doença crônica comum na população idosa. No entanto, de acordo com inúmeras pesquisas, o uso dos BF s está associado ao desenvolvimento de osteonecrose bucal, o que demanda maior atenção dos cirurgiõesdentistas nos atendimentos primários de pacientes idosos. Considerando que a inserção deste medicamento à lista dos fármacos disponibilizados pelo Programa Farmácia Popular do Brasil possa gerar um aumento do seu uso pelos idosos, é importante que os cirurgiões-dentistas sejam alertados sobre as suas intercorrências e adotem condutas preventivas, aprimorando, sobretudo, a condução da anamnese. E com o intuito de atingir este objetivo, o presente trabalho apresenta, em

14 primeiro momento, o Propósito que norteou a investigação; seguido pela Revisão da Literatura e, na sequência, a Discussão que tentou esclarecer e dirimir os pontos fulcrais da pesquisa; e, por fim, expõe a Conclusão, em que foram indicados alguns procedimentos que podem ser adotados pelos cirurgiões-dentistas, no sentido de prevenir o desenvolvimento e a piora dos quadros de osteonecrose bucal em pacientes idosos.

15 2 PROPOSIÇÃO O objetivo central deste trabalho é advertir o cirurgião-dentista a respeito da importância de se investigar, na anamnese de pacientes idosos, sobre o uso de BF s, tendo em vista que este procedimento pode colaborar na prevenção da osteonecrose bucal, na orientação para tratamentos invasivos e nos controles odontológicos periódicos. Mais especificamente: - esclarecer as razões que indicam que a população idosa pode apresentar maiores riscos para desenvolver osteonecrose bucal; - definir BF s e suas indicações terapêuticas; - indicar os BF s comercializados, bem como aqueles que são mais utilizados; - apontar a relação do uso dos BF s com a osteonecrose bucal; - discutir sobre a importância de se inserir, na anamnese, conduzida pelo cirurgião-dentista, questões referentes ao uso dos BF s.

16 3 REVISÃO DA LITERATURA 3.1 População idosa e os riscos dos Bisfosfonatos De acordo com o IBGE 13 o processo de mudanças na composição etária, no Brasil, vem se consolidando desde os anos de 1960, quando se iniciou um declínio da fecundidade no País, devido às mudanças do comportamento reprodutivo (uso de métodos anticonceptivos e esterilização feminina), em acréscimo à redução da mortalidade, principiada anos antes, pela elevação das taxas de crescimento vegetativo. Estas alterações, oriundas especialmente pela queda da fecundidade, se intensificaram na década de 1970 e, em 20 anos, havia atingido todas as regiões e estratos sociais do País. Contribuíram também para este cenário as migrações e a urbanização, a redução da mortalidade infantil, a reorganização na composição e tamanho da família, a transformação econômica e cultural, entre outros fatores (IBGE 12 ). Do mesmo modo, é importante destacar que o perfil epidemiológico do País também mudou, circunscrevendo uma progressiva substituição do padrão marcado por doenças e óbitos por causas transmissíveis e infecciosas, pelo de doenças degenerativas e crônicas, em razão do desenvolvimento científico da área química-farmacêutica (IBGE 12 ). Quanto a este novo contorno, é factível, portanto, afirmar que estas doenças se desenvolvem mais comumente em pessoas de idade avançada, em que se destaca a OP. A OP é uma doença osteometabólica, que se caracteriza pela perda de massa óssea e pelo desgaste de sua microestrutura, resultando na fragilização dos ossos e, por conseguinte, no aumento dos riscos de fraturas. Afeta os idosos de ambos os sexos, mas, principalmente, as mulheres após a menopausa. No decorrer da vida, no que diz respeito à densidade óssea, o osso passa por várias fases: 1) crescimento ou aumento; 2) estabilização ou consolidação; 3) perda ou redução. Então, após os 40 anos, a perda do osso ocorre em todas as raças e em ambos os sexos (CARDOSO et al. 6 ). Na maioria das mulheres observa-se que, após dez anos de menopausa instalada, há uma diminuição do ritmo de perda óssea. No entanto, aquelas que têm OP continuam com um ritmo acelerado de perda. Já, nos homens, o processo de

17 envelhecimento é fundamental para a instalação da OP, tendo em vista que, com o envelhecimento, há uma diminuição progressiva do calcitriol e da absorção intestinal de cálcio, que levam a um aumento do paratormônio 1 (YAZBEK & MARQUES NETO 27 ). E os fármacos mais utilizados para o tratamento da OP, além da vitamina D e do cálcio, são os BF s (KENNY& PRESTWOOD 16 ; PINTO NETO et al. 19 ; CARDOSO et al. 6 ; YAZBEK & MARQUES NETO 27 ). Em virtude disto, o Programa Farmácia Popular do Brasil, decretado em 2004, que objetiva implementar ações que promovam a universalização do acesso da população aos medicamentos, por meio da disponibilização de medicamentos, essenciais e básicos, a baixo custo, para os cidadãos, e, assim, proporcionar diminuição do impacto causado pelos gastos com medicamentos no orçamento familiar, ampliando o acesso aos tratamentos, inseriu em sua lista de medicamentos, por meio da Portaria N o 184, de 3 de fevereiro de 2011, o alendronato de sódio, para o tratamento da OP. Este fármaco, pertencente à classe dos BF s, foi elencado por ser sabido que há uma alta prevalência de OP na população do País, especialmente entre as idosas, e que este tipo de terapia, de acordo com Yazbek & Marques Neto 27, apresenta menos efeitos iatrogênicos, quando comparada à terapia de reposição hormonal (TRH) com estrogênio. Kenny & Prestwood 16 e Delmas (2005), citado por Yazbek & Marques Neto 27 (p. S75), afirmam que a TRH com estrogênio, embora diminua a reabsorção óssea ao bloquear a sinalização das citocinas nos osteoclastos, o que aumenta a DMO [densidade mineral óssea] 2, foi deixada em segundo plano, devido à disponibilidade de outras drogas eficazes no tratamento da OP e aos riscos cardiovasculares e de câncer de mama aumentados. De acordo com Reginster et al. (2008), também citado por Yazbek & Marques Neto 27 (p. S78), os BF s são os agentes antirreabsortivos prescritos com mais frequência para o tratamento da OP, pois inibem a ação dos osteoclastos na matriz óssea e propiciam a apoptose dessas células. No que se refere ao alendronato de sódio os autores também afirmaram que, com o seu uso, observou-se um aumento da DMO e que, entre as mulheres 1 Hormônio que aumenta a concentração sérica de cálcio. 2 Acréscimo nosso.

18 menopausadas com OP, houve uma diminuição tanto do risco de fraturas não-vertebrais, como de vertebrais. No entanto, segundo Lenart et al. (2008); Neviaser et al. (2008), citados por Vicente 26, alguns autores, nos últimos anos, observaram que mulheres idosas que faziam uso prolongado de BF s para tratamento de OP, apresentavam uma fratura pouco comum na diáfise femoral. Essas fraturas foram associadas a casos sem evidência de evento traumático ou a trauma de baixa energia. Fonte: Vicente 26, p. 100. Figura 1 - Fratura por estresse no córtex lateral. Neste sentido, o tratamento com alendronato, após cinco anos, deve ser interrompido por um período, como forma de evitar a supressão grave de turnover ósseo e subsequentes fraturas de estresse (YAMAGUCHI; SUGIMOTO, 2009 apud VICENTE 26 ). Mas, apesar de a terapia com BF s se mostrar eficiente, desde que seja por tempo controlado, inúmeras pesquisas também indicam que há associação entre o uso de BF s com a osteonecrose bucal, em pacientes que foram submetidos a tratamentos odontológicos invasivos, como exodontia, cirurgias periodontais e de implante dental, tal como se pode observar no quadro a seguir, elaborado por Sousa & Jardim Junior 21.

Autor, Ano Paciente (N) Diagnóstico Localização Cirurgias prévias BF s envolvidos Tratamento Marx, 2005 119 Pires, 2005 14 Dimitrakopoulos, 2006 11 Graziani, 2006 14 Curi, 2007 3 Diego, 2007 10 62 mieloma múltiplo 50 câncer de mama 4 câncer de próstata 3 osteoporose 6 mieloma múltiplo 6 câncer de mama 1 câncer de próstata 1 câncer de pulmão 5 mieloma múltiplo 2 câncer de próstata 1 câncer de mama 1 pleura mesotélio 11 câncer de mama 2 câncer de próstata 1 leucemia 2 câncer de mama 1 mieloma múltiplo 4 câncer de pulmão 2 mieloma múltiplo 2 câncer de próstata 1 câncer de mama 1 mieloma múltiplo + câncer de mama 81 mandíbula 33 maxila 5 mandíbula + maxila 10 mandíbula 4 maxila 7 mandíbula 3 maxila 1 mandíbula + maxila 6 mandíbula 7 maxila 1 mandíbula + maxila 45 extrações 30 espontâneos 9 extrações 7 extrações 3 espontâneos 9 extrações 22 pamidronato 48 zoledronato 36 pamidronato + zoledronato 3 alendronato 4 pamidronato 3 zoledronato 4 pamidronato + zoledronato 3 outros 6 zoledronato 5 pamidronato + zoledronato 14 zoledronato 3 mandíbula 3 extrações 3 zoledronato 6 mandíbula 3 maxila 1 mandíbula + maxila 10 extrações 10 zoledronato 97 antibioticoterapia + clorexidina 0,12% 22 ressecções 11 antibioticoterapia + debridamento 3 antibioticoterapia 6 debridam ento 3 sequestromia 2 nenhum tratamento 9 antibioticoterapia a+ debridamento 3 sequestromia 2 ressecções 3 ressecção marginal da mandíbula + Plasma rico em plaquetas 7 antibioticoterapia + debridamento 2 antibioticoterapia + maxilectomia 1 antibioticoterapia + mandibelectomia 19

Autor, Ano Paciente (N) Diagnóstico Localização Cirurgias prévias BF s envolvidos Tratamento Dannemanm, 2007 23 Mavrokokki, 2007 158 Ruggiero, 2007 63 Bisdas, 2008 32 Fonte: Sousa; Jardim Junior 21 (p. 379). 10 mieloma múltiplo 7 câncer de mama 1 câncer de próstata 3 osteoporose 2 outros 31 mieloma múltiplo 51 metástase ósseas 26 osteoporose 6 doença de Paget 28 mieloma múltiplo 20 câncer de mama 3 câncer de próstata 7 osteoporose 5 outros 11 câncer de mama 9 mieloma múltiplo 4 câncer de próstata 2 osteoporose 7 outros 17 mandíbula 4 maxila 2 mandíbula + maxila 57 mandíbula 24 maxila 8 mandíbula + maxila 40 mandíbula 24 maxila 15 mandíbula + maxila 18 mandíbula 8 maxila 6 mandíbula + maxila 17 extrações 82 extrações 23 espontâneos 9 espontâneos 19 extrações 1 pamidronato 14 zoledronato 5 pamidronato + zoledronato 3 alendronato 20 pamidronato 43 zoledronato 13 pamidronato + zoledronato 30 alendronato 8 outros 33 pamidronato 8 zoledronato 14 pamidronato + zoledronato 5 alendronato 3 outros 17 zoledronato 11 alendronato 4 outros 16 antibioticoterapia 5 debridamento 2 ressecção mandibular 32 debridamento 22 antibioticoterapia 28 ressecções 45 sequestromia 16 ressecções antibioticoterapia Quadro 1 Casos de osteonecrose, relatados na literatura, associados a Bisfosfonatos. 20

21 Vale ainda assinalar, conforme demonstra pesquisa desenvolvida por Julio 15, que existem também importantes fatores de risco para o desenvolvimento desta doença, como traumas por uso de próteses, higiene deficiente e lesões da mucosa. E que, segundo Curi et al. (2007) e Marx (2007), citados por Osborne 18, uma vez iniciada a terapia com esse tipo de medicamento, a sua interrupção não reduz o risco de osteonecrose, pois os BF s, por serem metabolizados de forma muito lenta pelo organismo, podem permanecer por dez anos ou mais no corpo, prolongando o risco de osteonecrose, mesmo depois de o paciente ter parado há muito tempo de usar o medicamento. Fonte: Souza et al. 23, p. 233. Figura 2 - Pós-operatório (1 mês) das exodontias de dentes remanescentes, evidenciando exposição de osso com características de necrose.

22 Fonte: Souza et al. 23, p. 233. Figura 3 - Controle clínico, dois anos após o tratamento inicial e a suspensão do uso de Bisfosfonato, exibindo osso com aspecto necrótico persistente. Neste sentido, para Julio 15 (p. 7), a indicação, feita pelo médico, para um encaminhamento ao cirurgião-dentista previamente ao início da terapia com bisfosfonatos torna-se fundamental para a manutenção da saúde desses pacientes. 3.2 Bisfosfonatos: terapia e iatrogenia O uso dos BF s tem gerado enorme polêmica. De acordo com Consolaro & Consolaro 8 (p. 19), há ainda, na maioria das publicações, um conhecimento superficial da fundamentação básica para a compreensão de seu mecanismo de ação, de sua aplicabilidade clínica, de seus efeitos colaterais, de sua variação na forma de apresentação e de sua posologia. E, em razão disto, são geradas muitas polêmicas, mistificações e mitos. No entanto, como assinalam Gegler et al. 11 (p. 26), embora nem sempre se tenha o total conhecimento dos possíveis efeitos adversos das drogas indicadas para

23 determinadas enfermidades e que seja sabido que o nexo causal entre uma droga e seu efeito indesejável possa vir a ser observada muitos anos depois da liberação de seu uso, o conhecimento dos efeitos adversos de medicamentos tem fundamental importância na escolha das drogas a serem empregadas. 3.2.1 Bisfosfonatos e terapia Os BF s representam um grupo de drogas há muitos anos utilizado na Medicina, constituindo-se em uma opção para o tratamento de diversas doenças, tais como hipercalcemia e osteopenia relacionadas a malignidades, metástases ósseas de tumores sólidos, doença de Paget, osteoporose, entre outros (SOUZA 22 ). Segundo Tadakoro 24 os BF s surgiram como alternativa terapêutica para prevenir complicações ósseas, devido a metástases de tumores variados e, nos últimos anos, passaram a ser também utilizados no tratamento de alterações ósseas, em virtude da osteoporose, tornando-se um tratamento de primeira linha desta morbidade. Ainda de acordo com esta autora os resultados obtidos, a partir da sua descoberta e dos experimentos laboratoriais, levaram vários pesquisadores a estabelecerem exacerbação de sua potencialidade, estrutural, por meio da alteração de sua composição química, com o intuito de adquirir nova atividade farmacológica, melhorar o perfil terapêutico (potência, seletividade e toxicidade), alterar a biodisponibilidade da molécula e aumentar a afinidade óssea, surgindo, assim, os BF s de última geração. E no que se refere à elevada afinidade óssea dos BF s, Castro et al. 7 afirmaram que eles têm sido também empregados como transportadores osteotrópicos no planejamento de outros fármacos, como radioisótopos, agentes antineoplásicos, anabolizantes, anti-inflamatórios, entre outros. E que, apesar de recente e de estar ainda em experimentação, há indicativos de que as perspectivas são promissoras, na medida em que se aumentam as esperanças de se encontrar derivados menos tóxicos e eficazes, com aplicações terapêuticas para as doenças ósseas. No mais, segundo a International Myeloma Foundation 14, a terapia com BF s apresenta vários efeitos benéficos para o paciente, em que se incluem: - redução da dor óssea;

24 - prevenção do dano ao osso; - redução da necessidade de radioterapia; - melhora da qualidade de vida. E, conforme pesquisa desenvolvida pelo Garvan Institute of Medical Research de Sidney, na Austrália, e publicada no Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, quem toma BF s, para OP, pode ter cinco anos a mais de vida, quando comparados aos indivíduos que usam outros medicamentos para o mesmo problema. Os resultados foram baseados em um estudo realizado na no País de Gales, na cidade de Dubbo, com mais de 2.000 pessoas acima de 60 anos, que foram acompanhados por 22 anos. Entre elas, um grupo de 121 pacientes foi tratado com BF s por três anos, enquanto outros grupos utilizaram outras formas de tratamento, como hormônios ou vitamina D (VERSOLATO 25 ). Segundo os pesquisadores, uma das hipóteses para o resultado é a de que os BF s, além de prevenir a perda óssea, podem inibir que metais pesados tóxicos, como o chumbo, sejam liberados no corpo com o processo de envelhecimento. Pois, o osso atua como repositório de metais pesados tóxicos, [...]. Quando a pessoa envelhece e perde massa óssea, essas substâncias são liberadas no corpo, afetando a saúde. A prevenção da perda óssea com a droga também poderia impedir isso (VERSOLATO 25 ). Para a responsável pelo ambulatório de osteoporose do Hospital das Clínicas, Rosa Maria Rodrigues Pereira, essa justificativa é teoria nova. Pois, o que se sabe, é que o BF por reduzir o risco de fraturas, aumenta a sobrevida, tendo em vista que "as fraturas levam à internação, que pode causar infecções de pulmão e outras doenças" (VERSOLATO 25 ). Referente à prevenção da perda óssea, de acordo Consolaro &Consolaro 8, os BF s são drogas que regulam a remodelação óssea, ainda que não a paralisem. Interferem na remodelação óssea desordenada e acelerada, regulando-a em níveis compatíveis e aceitáveis à estrutura óssea. Isto porque eles são análogos do pirofosfato orgânico - reguladores fisiológicos da reabsorção e calcificação óssea, com uma substituição de um átomo de carbono (P-C-P), por um de oxigênio (P-O-P). E considerando que os pirofosfatos tornamse incapazes de inibir a calcificação in vivo quando administrados por via oral, devido à

25 sua hidrólise no trato gastrintestinal, esta modificação química permite que os BF s tornem-se não-hidrolizáveis e atuem em locais de grande reabsorção e formação óssea, em razão de uma alta afinidade pelos tecidos mineralizados (ROGERS et al. 1999 apud CASTRO et al. 7 ). Em seu mecanismo de ação, os BF s inibem a precipitação de cálcio, se ligando aos cristais de hidroxiapatita. Além disso, inibem a diferenciação dos osteoclastos e fazem com que os osteoblastos secretem fatores inibidores dos osteoclastos. Desta forma, há uma severa depressão do turnover ósseo, impedindo o processo de desmineralização e aposição óssea, mantendo a mineralização (SOUZA 21, p. 7). Como a doença óssea é causada pelo aumento em número e atividade destas células ósseas chamadas osteoclastos, os bisfosfonatos reduzem a destruição óssea e dão oportunidade para que a regeneração óssea possa ocorrer (INTERNATIONAL MYELOMA FOUNDATION 14, p. 03). Atualmente os BF s mais utilizados são os nitrogenados, por serem considerados mais potentes, em que se incluem o Pamidronato (Aredia ), o Zoledronato (Zometa ), o Risedronato (Risedross ) e o Alendronato (Fosamax ) (SOUZA 22 ). Contudo, de acordo com a International Myeloma Foundation 14, mesmo que existam vários BF s disponíveis comercialmente e produtos mais potentes tenham sido desenvolvidos com o objetivo de melhorar a recuperação e cicatrização óssea, os vários produtos disponíveis oferecem, até o momento, benefícios equivalentes. Segundo esta Fundação as suas diferenças importantes estão na administração: - intravenosa versus oral, e a duração da administração da infusão intravenosa; - nos possíveis benefícios mais duradouros: BF s mais novos e potentes podem ter benefícios mais duradouros; renal. - nos possíveis efeitos colaterais: por exemplo, febre ou possível toxidade No Quadro a seguir podem ser observados os BF s comercializados no Brasil, bem como suas características.

Bisfosfonatos Disponíveis no Mercado Brasileiro Genérico Comercial Nitrogenado Geração* Indicações Dose Potência* Via Etidronato Didronel não 1 a Geração Paget 5 mg/kg/dia 400 mg/dia 1x Oral Tilodronato Skelid não 2 a Geração Paget 400 mg/dia 10x Oral Intravenosa Clodronato Bonefos, Loron não 2 a Geração Neoplasias 300 mg/dia IV 10x Oral Pamidronato Aredia sim 2 a Geração Alendronato Ibandronato Residronato ou Risedronato Fosamax Alendil Recalfe Endrox Cleveron Osteoral Osteoform Osteonan Osteotrat Osteofar Bonalen Endronax Minusorb Bondronato, Bonviva Risedross, Actonel sim 3 a Geração Paget Neoplasias Paget Osteoporose 60 mg 100x Intravenosa Osteoporose 70mg/sem 10mg/dia Paget 40mg/dia por 6 meses sim 3 a Geração Osteoporose 150 mg/mês 1.000x Oral sim 3 a Geração Osteoporose Zoledronato Zometa sim 3 a Geração * Inserção nossa. ** Potência relativa ao Etidronato. Fonte: Ferreira Junior et al. 10, p. 25. Paget Neoplasias 35 mg/sem 5mg/dia 5 mg Dose única 500x Oral 2.000x Oral 10.000x Intravenosa Quadro 2 Bisfosfonatos disponíveis no Brasil 26

27 Neste sentido, é necessário se investigar sobre os efeitos iatrogênicos dos BF s, para que o cirurgião-dentista possa ter mais subsídios no momento de decidir sobre a condução de suas intervenções, junto aos seus pacientes idosos. 3.2.2 Bisfosfonatos e iatrogenia Richards 20 afirma que o Fosamax (alendronato) e o Actonel (residronato), medicamentos largamente utilizados por idosos, para o tratamento da OP, nunca foram testados para comprovar sua segurança e eficácia. Segundo este autor quando uma droga é projetada, deve atender a determinadas normas de uso e segurança. Mas isto não aconteceu com o Fosamax e o Actonel. Estas drogas foram inicialmente utilizadas para doenças de destruição óssea rápida, tais como câncer ósseo. E foi apenas nos anos 90 que pesquisadores se depararam com o uso em potencial para OP. E, como eles conseguiram aprovação, junto à Food and Drugs Administration (FDA), para uso comercial generalizado por doze anos, só recentemente têm-se conhecido os detalhes de como estas drogas funcionam - tipo de informação normalmente necessária, em primeiro lugar, para a aprovação de drogas. Em setembro de 2004, a Merck, fabricante do Fosamax, publicou uma revisão de informações indicando como eles acreditam que o BF s funcionam no nível molecular. Alguns anos antes, uma pesquisa apoiada pela Procter and Gamble, fabricante da Actonel, lançou muitas novidades sobre o funcionamento molecular destas drogas. Essas fontes forneceram uma imagem muito mais clara de como esses medicamentos atuam: 1. O mecanismo primário de ação é deformar e/ou aniquilar os osteoclatos. As drogas bloqueiam a enzima farnesil difosfato sintase (FPPs), responsável pela montagem dos sinais dos genes que se relacionam com a produção de energia nos osteoclastos. Uma vez que os osteoclastos ficam sem energia, morrem. Estas drogas induzem a morte dos osteoclatos interrompendo a produção de sua energia. 2. Essas drogas têm alta afinidade óssea porque sua estrutura química é uma liga de cálcio. Elas são compensadas a partir do sangue, dentro de duas horas, indo para o osso, onde permanecem durante a vida do osso. Elas se instalam entre e nas células ósseas, e ocupam espaço no lugar da mineralização óssea, sob os osteoclastos, e nos osteoclastos (RICHARDS 20 ). Richards 20 também afirma que ter uma droga presa no osso indefinidamente,

28 como parte da estrutura óssea, é um grande problema. E que o fato de uma radiografia mostrar uma aparência melhor da densidade óssea não é um reflexo preciso de um osso verdadeiramente saudável. E, neste sentido, indica diversas pesquisas que comprovam isto e outros efeitos secundários ao uso de BF s: - resultados, considerados triviais, de várias pesquisas, desde 1993: inflamações gastrointestinais, úlceras; formação de placas, ruptura de artérias do coração, doenças cardiovasculares, ataques cardíacos e derrames; severa inflamação dos olhos, hepatite aguda grave, pancreatite, poliartrite aguda, convulsões, reações inflamatórias cutâneas; - em setembro de 2000, pesquisadores japoneses alertaram sobre problemas dentais, resultantes do uso de BF s. Eles demonstraram, a partir de uma pesquisa com ratos, que um número de bactérias gram-negativas exagerado foi encontrado em processos inflamatórios, como efeitos secundários ao uso de BF s; - em maio de 2004, um estudo, em que foram ministradas doses 5 a 6 vezes maiores que a dosagem-padrão de Fosamax, em beagles, por um ano, foi incapaz de mostrar melhora da integridade óssea pelo Fosamax. Em uma análise detalhada de seções da coluna verificou-se que, o que parecia uma melhora na densidade óssea, era, na verdade, uma estrutura desorganizada, em virtude da matriz óssea ter aumentado, porque apresentava anormalidade semelhante a de um entorse de um tornozelo inchado; - em agosto de 2004, pesquisadores publicaram os resultados de um experimento com ratos, com problemas na coluna vertebral, nas regiões L4 e L5. Para os ratos do grupo controle foi ministrada a dose-padrão de Fosamax e para os do grupo experimental foi ministrada uma dosagem 10 vezes superior à dose-padrão. Os animais do grupo controle apresentaram um aumento da densidade óssea, uma redução significativa da função dos osteoclastos e dos osteoblastos e uma má qualidade na remodelação óssea. Já os efeitos do Fosamax nas células ósseas e na cicatrização óssea, nos ratos do grupo experimental, foram descritos pelos pesquisadores como perniciosos. O estudo mostrou que, mesmo em níveis normais de tratamento com Fosamax, o comportamento das células da construção óssea é adversamente afetado, resultando em uma formação e cicatrização óssea ruim. Uma vez que altas doses de Fosamax tem efeitos perniciosos sobre o osso, quais serão os efeitos do acúmulo progressivo de Fosamax no osso durante quinze anos ou mais? Ninguém sabe;

29 - em maio de 2004, uma unidade de cirurgia oral começou a noticiar um número incomum de pacientes com osteonecrose maxilar. Normalmente, a unidade tinha apenas dois pacientes por ano com tal problema. Uma revisão dos prontuários dos pacientes concluiu que sessenta e três pacientes durante um período de três anos teve este problema e todos eles haviam recebido BF s injetáveis. A maioria dos pacientes necessitou de remoção cirúrgica da maxila necrosada, pois não responderam a outras abordagens, como debridamento e terapia antibiótica. Isto denota que a terapia com BF s, em altas dosagens, mata o osso. E que a terapia com baixas dosagens, embora pareça melhorar a densidade óssea, danifica o osso; - em agosto de 2004, a FDA exigiu que a Merck colocasse um aviso no rótulo do Fosamax sobre o risco de osteonecrose maxilar. A Merck demorou até julho de 2005 para alertar os consumidores. Em 10 de abril de 2006, advogados entraram com uma ação no Estado da Flórida, processando a Merck, por não divulgar esse efeito colateral para o público. Embora Richards 20 tenha focado sua argumentação no uso do Fosamax (alendronato), inúmeras pesquisas também têm relatado casos de osteonecrose bucal (mandibular e maxilar) envolvendo outros tipos de BF s, como pode ser observado oportunamente no Quadro 1, bem como nos relatos a seguir. Marx et al. 17 revisaram 119 casos de pacientes que fizeram uso de BF s e apresentaram exposição óssea. 48 pacientes (40,3%) receberam Zometa, 32 (26%) receberam Aredia, 36 (30,2%) receberam Aredia e mais tarde mudaram para Zometa e 3 (2,5%) receberam Fosamax. O tempo de indução média para exposição óssea clínica e sintomas foi de 14,3 meses para aqueles que receberam Aredia, 12,1 meses para os que receberam Aredia e mais tarde mudaram para Zometa, 9,4 meses para aqueles que receberam Zometa, e 3 anos para aqueles que receberam Fosamax. 62 (52,1%) foram tratados para mieloma múltiplo, 50 (42%) para câncer de mama (metástase), 4 (3,4%) para câncer da próstata (metástase) e 3 (2,5%) para a osteoporose. Os resultados apresentaram, além de osso exposto, que 37 dos casos (31,1%) eram assintomáticos, 82 (68,9%) apresentaram dor, 28 (23,5%) dentes móveis, e 21 (17,6%) fístulas não cicatrizadas. 81 (68,1%) exposições ósseas ocorreram apenas na mandíbula, 33 (27,7%) na maxila, e 5 (4,2%) ocorreram na maxila e na mandíbula. Comorbidades médicas incluíam a malignidade em si (97,5%), quimioterapia prévia e/ou de manutenção (97,5%), uso de

30 dexametasona (59,7%). Comorbidades dentais contou com a presença de periodontite (84%), cárie (28,6%), dentes abscedados (13,4%), tratamentos de canal (10,9%), e presença de tórus mandibular (9,2%). O evento precipitante das exposições ósseas para 25,2% foi espontânea, 37,8% foi exodontias, 28,6% foi periodontite avançada, 11,2% foi cirurgia periodontal, 3,4% foi implantes dentários e 0,8% foi cirurgia de canal. As conclusões indicaram que a prevenção completa desta complicação atualmente não é possível. No entanto, os cuidados dentários pré-terapêuticos reduzem esta incidência e os procedimentos dentários não-cirúrgicos podem prevenir novos casos. Para aqueles que se apresentam com exposição óssea dolorosa, o controle efetivo para eliminar a dor, sem resolução do osso exposto, é 90,1% eficaz, quando se utiliza um tratamento com antibióticos, juntamente com antisséptico bucal de 0,12% de clorexidina. Gegler et al. 11 relataram dois casos de osteonecrose bucal (rebordo alveolar superior e mandíbula; mandíbula), em dois pacientes do sexo feminino, um com 55 anos e outro com 74 anos. Ambos, com histórico de câncer, haviam sido submetidos à terapia intravenosa (IV) de BF s (zoledronato), exodontia e instalação de prótese de dentária. O tratamento instituído foi antibioticoterapia com clindamicina, por via oral, uso tópico de iodopovidona e bochechos com clorexidina; e antibioticoterapia com ciprofloxacina sistêmica e uso tópico de colutório à base de clorexidina. Os dois pacientes, na ocasião, continuavam em tratamento. Caldas et al. 5 relataram um caso de osteonecrose bucal (maxilar) de um paciente do sexo feminino, 75 anos de idade, com histórico de câncer e tratamento com BF s (pamidronato e zoledronato). Esta osteonecrose surgiu no local em que foi feita uma biópsia, cuja região passou a apresentar úlcera e exposição óssea, bem como não respondia ao tratamento conservador. Instituiu-se curetagem e irrigação local pelo profissional e uso diário de gluconato de clorexidina 0,12% (colutório sem álcool). Posteriormente, como não havia cicatrização (17 meses após) o paciente foi submetido à cirurgia de sequestretomia e plastia do seio maxilar direito. Em sua última consulta de controle, 11 meses após a cirurgia, observou-se mucosa oral íntegra. O relato deste caso clínico apresenta uma cura alcançada com tratamento cirúrgico radical, embora, na literatura, haja uma tendência à abordagem conservadora. Dreyer et al. 9 realizaram um estudo epidemiológico, investigando 37 prontuários de pacientes usuários de BF s, atendidos no Serviço de Estomatologia do

31 Hospital São Lucas, da Pontifícia Universidade Católica, do Rio Grande do Sul (PUCRS). Foram excluídos do estudo os prontuários de pacientes portadores de metástases ósseas na região de cabeça e pescoço ou que já haviam sido submetidos à radioterapia nessa região. Os resultados constataram que 12 pacientes (32,4%) apresentavam quadro de osteonecrose, sendo que 9 eram do sexo feminino e 3 eram do sexo masculino. Na distribuição por faixas etárias, 9 (75%) pacientes apresentaram a condição na faixa etária entre 61 e 90 anos e 3 (25%) dos pacientes desenvolveram osteonecrose nas idades compreendidas entre 31 e 60 anos. 8 casos de osteonecrose (66,6%) ocorreram após exodontias. Dos 12 pacientes que apresentaram a condição, 6 (50%) eram usuários de zoledronato, 5 (41,7%) de alendronato e 1 (8,3%) pamidronato. O tempo médio de uso do BF s até o aparecimento da osteonecrose dos maxilares foi de 76,8 meses para os usuários de alendronato e de 24,7 meses para os de zoledronato. Concluiu-se que o maior número de casos de osteonecrose era no sexo feminino, nas faixas etárias compreendidas entre 61 e 90 anos. O fator local mais prevalente correspondeu às exodontias. A osteonecrose dos maxilares ocorreu em usuários de zoledronato, pamidronato e alendronato, sendo que a relação de menor tempo de uso dos BF s e o aparecimento da lesão foi revelada pelo zoledronato. Ou seja, de acordo com a literatura, há associação entre o uso de BF s e a osteonecrose bucal, embora, em vários casos, pareça haver dificuldades para estabelecer esta relação, principalmente em virtude da diversidade de tratamentos que muitos pacientes recebem concomitantemente. Por isso, alguns estudos, como o desenvolvido por Dreyer et al. 9, excluem de sua investigação pacientes com metástases ósseas na região de cabeça e pescoço ou que já tenham sido submetidos à radioterapia nessa região. A American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons 1 entende que os estudos epidemiológicos têm estabelecido uma convincente, embora circunstancial, associação entre BF s IV na definição da osteonecrose. Segundo esta entidade uma associação entre a exposição aos BF s IV e a osteonecrose bucal pode ser hipotizado com base nas seguintes observações: 1) uma correlação positiva entre a potência dos BF s e o risco para o desenvolvimento de osteonecrose bucal, 2) uma correlação negativa entre a potência dos BF s e a duração da exposição ao BF s antes de desenvolver osteonecrose bucal; e 3) uma correlação positiva entre a duração da exposição aos BF s e o desenvolvimento da osteonecrose bucal. No entanto, o atual nível de evidência não é

32 totalmente compatível com uma relação de causa e efeito entre a exposição ao BF s e a osteonecrose bucal. Apesar da causalidade não poder ser comprovada, estudos experimentais e epidemiológicos emergentes criaram uma base sólida para uma forte associação entre o uso mensal de BF s IV e a osteonecrose bucal. A associação causal entre os BFs orais ou IV no tratamento da osteoporose e a osteonecrose bucal é muito mais difícil de estabelecer. Neste sentido, a American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons 1 define os casos de osteonecrose bucal relacionada ao uso de BF s quando os pacientes apresentarem as seguintes características: 1. São ou foram tratados com BF s; 2. Apresentam exposição óssea na região maxilo-facial que tem persistido por mais de oito semanas, e 3. Não têm nenhuma história de radioterapia para os maxilares. Ainda de acordo com esta entidade, é importante compreender que os pacientes em risco ou com osteonecrose bucal estabelecida, relacionada ao uso de BF s, também podem apresentar outras condições clínicas comuns, mas que não devem ser confundidas. As condições normalmente diagnosticadas podem incluir, mas não estão limitadas, a alveolite, sinusite, gengivite/periodontite, cáries, patologia periapical e distúrbios da articulação temporo-mandibular (ATM). Outro ponto importante a se considerar é que, conforme Caldas et al. 5 e Marx et al. 17, a osteonecrose bucal pode se desenvolver tanto após tratamento dentário (especialmente cirurgias orais), quanto espontaneamente. E, clinicamente, este quadro pode apresentar dentes móveis, afigurar lesões, que se caracterizam como ulcerações da mucosa oral, geralmente dolorosas, ou ainda se apresentar de forma assintomática. Quanto às razões do desenvolvimento da osteonecrose bucal, Marx et al. 17 afirmam que em virtude das maxilas possuírem um maior fornecimento de sangue do que outros ossos e uma taxa de turnover ósseo mais rápido, por causa da sua atividade diária e a presença de dentes (que determinam diariamente remodelações ósseas em torno do ligamento periodontal), os BF s tornam-se altamente concentrados nesta região. Juntamente com as doenças dentais crônicas, tratamentos dentários invasivos e da mucosa fina sobre o osso, essa concentração anatômica dos BF s causa esta condição de se manifestar exclusivamente nos maxilares. Assim, o osso exposto nos maxilares é o resultado direto da ação desses BF s na remodelação e reposição óssea diária. Convém também ressaltar que os osteoblastos e osteócitos vivem cerca de 150 dias e se, no

33 momento da morte, a matriz mineral não for reabsorvida pelos osteoclastos, que liberam as citocinas de proteína morfogenética óssea e insulina, como fatores de crescimento para induzir novos osteoblastos da população de células estaminais, o ósteon torna-se acelular e necrótico. Os pequenos capilares dentro do osso tornam-se involuídos e o osso torna-se avascular. A quebra espontânea da mucosa sobrejacente, algum tipo de lesão, ou uma cirurgia invasiva nos maxilares, geralmente faz com que esse osso necrótico torne-se exposto e depois não consiga cicatrizar. Fonte: Marx et al. 2005 apud Marx et al. 17, p. 1569. Figura 4 Osso necrótico exposto na mandíbula. Gegler et al. 11 (p. 30) também entendem que, em razão da mandíbula e maxila estarem em contato direto com a cavidade bucal, há maior probabilidade de desenvolver processos infecciosos, quando manipuladas. Esses processos, uma vez estabelecidos, dificilmente serão contidos pelas defesas do paciente que apresenta alterações do metabolismo ósseo causadas pelos bisfosfonatos. E mesmo que o tratamento da osteonecrose bucal seja difícil e resistente a diversas terapias, na literatura encontram-se alguns relatos isolados de sucesso, como o caso citado anteriormente, sistematizado por Caldas et al. 5. No entanto, como assinala Souza 22 (p. 7), cada caso deve ser analisado dentro de suas particularidades. E ainda segundo este autor, para além da dificuldade do tratamento, não há suporte científico de benefício na descontinuidade do tratamento com BF s, tendo em vista que estas drogas permanecem ligadas ao osso por cerca de 10 anos. Sendo assim, os tratamentos descritos na literatura variam muito. No quadro a seguir podem ser verificadas algumas estratégias de tratamento, para pacientes que fazem ou fizeram uso de BF s.

34 Estágios Características * Estratégias de tratamento ** Pacientes que foram tratados com BF s Estágio - Nenhum tratamento indicado; orais ou IV, mas não apresentam osso de risco - Orientação ao paciente. necrótico. Estágio 0 Estágio 1 Estágio 2 Sem evidência clínica de osso necrótico, mas com sintomas e achados clínicos não-específicos. Osso exposto e necrótico em pacientes que são assintomáticos e não têm evidência de infecção. Osso exposto e necrótico associado a infecções evidenciadas pela dor e eritema na região do osso exposto com ou sem secreção purulenta. Osso exposto e necrótico em pacientes com dor, infecção e um ou mais dos seguintes sintomas: osso exposto e necrótico estendendo para além da região do osso alveolar, (ou seja, margem inferior e ramo da mandíbula, seio Estágio 3 maxilar e zigoma na maxila), resultando em fratura patológica, fístula extra-oral, comunicação oroantral/oronasal, ou osteólise estendendo-se até a borda inferior da mandíbula do assoalho do seio. Fonte: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons 1 (p. 14). - Manejo sistêmico, incluindo medicação para a dor e antibióticos. - Soluções antissépticas bucais; - Consultas trimestrais de controle; - Orientação ao paciente e revisão das indicações para terapia continuada de BF s. - Tratamento sintomático com antibióticos orais; - Soluções antissépticas bucais; - Controle da dor; - Desbridamento superficial para aliviar a irritação dos tecidos moles. - Soluções antissépticas bucais; - Terapia antibiótica e controle da dor; - Debridamento/ ressecção cirúrgica para cuidados paliativos a longo prazo da infecção e da dor. * Osso exposto na região maxilo-facial, sem resolução em 8-12 semanas, em pessoas tratadas com BF s e que não receberam terapia de radiação no maxilar. ** Independentemente do estágio da doença, os segmentos móveis de sequestro ósseo devem ser removidos sem expor o osso não envolvido. A extração de dentes sintomáticos dentro de ossos expostos, necróticos deve ser considerada, uma vez que é improvável que a extração exacerbe o processo necrótico estabelecido. ** A interrupção dos BF s IV não mostra nenhum benefício a curto prazo. No entanto, se as condições sistêmicas permitirem, a longo prazo a interrupção pode ser benéfica na estabilização das regiões com osteonecrose estabelecida, reduzindo o risco de desenvolvimento em nova região, e na redução dos sintomas clínicos. Os riscos e benefícios do tratamento continuado com BF s só deve ser avaliada pelo oncologista em consulta ao cirurgião-dentista e o paciente. ** A descontinuação da terapia com BF s orais em pacientes com osteonecrose tem sido associada com melhoria gradual dos sintomas clínicos. A descontinuação dos BF s orais por 6-12 meses pode resultar em sequestro espontâneo ou solução a partir da cirurgia de debridamento. Se as condições sistêmicas permitirem, modificação ou cessação do tratamento com BF s por via oral deve ser feito em consulta com o médico e o paciente. Quadro 3 Estágios e tratamentos estratégicos da osteonecrose bucal

35 Neste sentido, os cirurgiões-dentistas devem estar atentos à condução da anamnese, pois, como alerta Consolaro & Consolaro 8 (p. 19-20), muitos pacientes não costumam relatar que ingerem este tipo de medicamento ao dentista e isto pode acontecer por falta de questionamento do profissional ou esquecimento do paciente, por considerar irrelevante e não ter relação, a seu ver, com o tratamento.

36 4 DISCUSSÃO Em 2011, o alendronato de sódio, um tipo de BF, foi inserido à lista dos fármacos disponibilizados pelo Programa Farmácia Popular do Brasil, para o tratamento da OP. E, em virtude disto, acredita-se que certamente haverá um aumento considerável do uso deste medicamento pela população idosa, que é a mais afetada por esta morbidade. Os BF s representam um grupo de drogas há muito tempo utilizado na Medicina, tornando-se uma alternativa para o tratamento de diversas doenças. Dentre elas pode-se destacar a OP, que é uma doença que acomete largamente os idosos, principalmente em virtude das mudanças físicas e biológicas, naturais do seu processo de envelhecimento. Este grupo de drogas, de acordo com inúmeros autores, é bastante eficiente para tratar hipercalcemia, osteopenia, metástases ósseas, doença de Paget (INTERNATIONAL MYELOMA FOUNDATION 14 ; ROGERS et al. 1999 apud CASTRO et al. 7 ; SOUZA 22 ), bem como pode ser empregada como transportadores osteotrópicos no planejamento de outros fármacos, como radioisótopos, agentes antineoplásicos, anabolizantes, anti-inflamatórios, entre outros (TADAKORO 24 ). E no que se refere à OP, estes fármacos são os mais utilizados, além da vitamina D e do cálcio (KENNY & PRESTWOOD 16 ; PINTO NETO et al. 19 ; CARDOSO et al. 6 ; YAZBEK & MARQUES NETO 27 ). A OP é uma doença osteometabólica, que afeta os idosos de ambos os sexos, mas, principalmente, as mulheres após a menopausa. Após os 40 anos, a perda óssea ocorre em todas as raças e em ambos os sexos, resultando na fragilização dos ossos e, por conseguinte, no aumento dos riscos de fraturas (CARDOSO et al. 6 ; YAZBEK & MARQUES NETO 27 ). Assim sendo, considerando o envelhecimento populacional no Brasil, é certo afirmar que existe uma alta prevalência de OP na população do País, especialmente entre as idosas, e que este tipo de terapia pode reduzir os riscos de fraturas e garantir uma melhor qualidade de vida. Por este mesmo descortino, conforme pesquisa desenvolvida pelo Garvan Institute of Medical Research de Sidney, quem toma BF s, para OP, pode ter cinco anos a