NOTA TÉCNICA 2010 TRASTUZUMABE NA TERAPIA DO CÂNCER DE MAMA

MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE DEPARTAMENTO DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA COORDENAÇÃO-GERAL DE MÉDIA E ALTA COMPLEXIDADE NOTA TÉCNICA 2010 TRASTUZUMABE NA TERAPIA DO CÂNCER DE MAMA O anticorpo Trastuzumabe, registrado na ANVISA sob o número 101000552 e comercializado com o nome Herceptin, é uma proteína que contém regiões de estrutura humana e regiões que determinam a complementaridade, provenientes de um anticorpo murino anti-p185 HER2 (ou c-erbb2), que se liga ao HER2. A superexpressão do HER2 é observada em 25%-30% dos casos de câncer de mama, e essa expressão, em grau de 3+++ ao exame de imuno-histoquímica e comprovada por técnica de FISH (sigla em Inglês de hibridização in situ por fluorescência), é condição sine qua non para que se obtenha efeito terapêutico com o Trastuzumabe. Há ainda tumores que não apresentam superexpressão do gene HER-2, mas que apresentam amplificação. A amplificação é esperada em 20% a 30% dos tumores de mama invasivos. O HER (Human Epidermal Growth Factor) pertence a uma família de receptores celulares transmembrânicos de tirosinoquinase. A família HER é composta de quatro receptores: HER-1, 2, 3 e 4 (também conhecidos como Erb-1, 2, 3 e 4. A expressão do HER-2 não é característica específica do câncer de mama, que aliás é expresso em vários outros tipos de tumores. A proliferação celular dependente do HER-2 foi inicialmente associada a modelo de tumor embrionário conhecido por neuroblastoma (tumor da infância). Há ligantes extracelulares (endógenos) específicos para cada tipo de HER, no entanto, exógeno ou comercializado, só há medicação desenvolvida para ligar-se ao HER-2 (a exemplo, o Trastuzumabe). A principal dificuldade na adoção da técnica FISH na rotina diagnóstica clínica consiste no aparato instrumental necessário, não disponível rotineiramente em laboratórios de anatomia patológica: microscópios para epifluorescência, com objetivas de imersão 360x e 3100x, filtros de fluorescência multi-banda e câmara digital específica. Como forma de superar estas limitações práticas, a detecção de amplificação gênica HER2 pode também ser feita por hibridização in situ cromogênica (acrônimo em inglês: CISH), técnica que não emprega equipamentos diferentes dos usados rotineiramente em imunohistoquímica. Os resultados obtidos com a CISH são superiores aos obtidos com imunohistoquímica convencional e equivalentes em capacidade discriminatória aos obtidos com FISH (cf: Tanner M, et al. A Practical Alternative for Fluorescence in Situ Hybridization to Detect HER-2/neu Oncogene Amplification in Archival Breast Cancer Samples. American Journal of Pathology, 2000; 157:1467-1472). A correlação entre os diferentes métodos de detecção da hiperexpressão ou amplificação do HER- 2 são imperfeitas quanto ao prognóstico e predição de resposta ao Trastuzumabe (Hudis C e cols, The New Englad Journal of Medicine N Engl J Med - 2007; 357:39-51). Uma relevante fonte de variação consiste no tipo de anticorpo utilizado no método imuno-histoquímico. A técnica amplamente difundida entre a classe médica e sugerida pelo laboratório produtor do medicamento, denominada HercepTest, emprega um anticorpo com menor especificidade para o receptor HER2 (anticorpo policlonal A0485), resultando em taxas de falso-positivo da ordem de 35,7% a 45,7%. O uso de anticorpos monoclonais (CB11 ou TAB250) e técnicas convencionais de imuno-histoquímica (sistema biotina-estreptavidina) produzem resultados mais confiáveis, com taxas de falso-positivo entre 8,3% e 19,4%. A confirmação de um exame imunohistoquímico inicial positivo por outro método diagnóstico mais específico, como a hibridização in situ, torna-se condição essencial na seleção de doentes para quimioterapia com Trastuzumabe. 1

Alerta-se para que, conforme se pode ver no anexo, muitos são os esquemas quimioterápicos aplicáveis ao carcinoma de mama, e conforme se pode ver no Manual de Bases Técnicas Oncologia,, na tabela de procedimentos do SUS (disponível em http://sigtap.datasus.gov.br/tabelaunificada/app/sec/inicio.jsp), aqueles relativos à quimioterapia do câncer são genericamente chamados quimioterápicos, sejam eles de que classe farmacológica sejam, inclusive hormonioterápicos, bioterápicos (entre os quais se encontram os anticorpos monoclonais, como o Trastuzumabe), imunoterápicos, alvoterápicos ou antiangiogênicos. O diagnóstico, o estadiamento e o tratamento do câncer são das áreas médicas mais padronizadas mundialmente, e todos os países seguem consensos internacionais, inclusive as diretrizes da União Internacional Contra o Câncer, no que diz respeito ao estadiamento (ver em www.inca.gov.br a publicação TNM Classificação de Tumores Malignos, 6ª edição, ou em American Joint Committee on Câncer. AJCC Cancer Staging Manual, Sixty Edition. AJCC Cancer Staging Handbook. New York. Springer, 2002. 469p), bem como à sua codificação pela Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde (CID). Há de se esclarecer que a extensão do tumor ao diagnóstico (estádio clínico) é imutável, não se mudando, por exemplo, para IV o estádio de um caso recidivado com metástase(s) após ter sido tratado em estádio 0, I, II ou III. As modalidades terapêuticas disponíveis atualmente para o tratamento do câncer de mama são a cirurgia e a radioterapia - para o tratamento locorregional - e a hormonioterapia e a quimioterapia para o tratamento sistêmico, todos disponíveis no Sistema Único de Saúde. O câncer, inclusive o de mama, é tratado conforme o estágio em que se encontra: se localizado e restrito ao órgão de origem (estádio 0, I ou II sem invasão linfática); se já extensivo às cadeias de drenagem linfática (estádios II com invasão linfática ou III) ou se disseminado (estádio IV) ou recidivado. Dependendo do tipo histopatológico e do estádio tumoral, estabelecem-se o objetivo e os meios terapêuticos (cirúrgico, radioterápico ou quimioterápico, ou cuidados paliativos). Porém, o Trastuzumabe não é condição sine qua non para a quimioterapia do câncer de mama, mesmo em mulheres com tumor HER-2 positivo em +++. As suas indicações pesquisadas são na quimioterapia paliativa, isolado ou associado a outros antineoplásicos, e na quimioterapia adjuvante, de forma associada - situações para as quais existem várias alternativas possíveis (ver em anexo). E ainda se discute se, na finalidade adjuvante, a duração do tratamento seria de 09, 52 ou 104 semanas, razão por que se propõe projeto de pesquisa para responder a esta questão, que é mundial. Ressalte-se que o registro de um produto farmacêutico pela ANVISA significa apenas que aquele medicamento atende os requisitos mínimos de segurança biológica e eficácia terapêutica estabelecidos pela agência reguladora, representando tão somente que seu fabricante tem, a partir de então, o direito de comercializá-lo. E isso, por si só, não implica obrigatoriamente a sua incorporação e fornecimento no âmbito do sistema público de saúde, inclusive porque o processo de registro não considera a comparação entre as alternativas terapêuticas disponíveis. Recorda-se que os requisitos para registro de medicamentos são estudos que comprovem uma eficácia mínima e segurança biológica que podem ou não se confirmar quando incluído um número maior de doentes, o que pode levar à suspensão do registro medicamento e sua retirada do mercado. Isso porque a condicionalidade para aprovação rápida, de desenvolvimento pós-comercialização da fase IV de pesquisa, não se dá, sendo transferida imediatamente para os doentes em geral, fora do uso controlado (condição dada em estudos experimentais), cujo número muitíssimas vezes maior permite que o erro ou desvio aceitável na análise dos resultados dos estudos experimentais (de 5% ou p<0,05), mesmo em estudos adequadamente bem concebidos e desenvolvidos, se expresse de forma dramática, portanto inaceitável. Isso porque os resultados obtidos em estudos clínicos, que são experimentados sob condições controladas, não são obrigatoriamente encontrados quando do uso rotineiro, individual, do procedimento pesquisado (que pode ser um medicamento), que se faz sem contar com essas condições; daí, a exigência de estudos clínicos bem desenhados, com material e métodos bem definidos e resultados comprováveis e repetíveis, para que se garanta a validade do seu uso fora das condições exigidas para a pesquisa. Por isso, toda nova tecnologia em saúde, inclusive medicamentos, deve ser analisada com base em estudos não aleatórios (mas, sim, no âmbito de protocolos de pesquisa adequadamente desenhados, com número de doentes bem determinados, perguntas adequadamente feitas, end points e objetivos finais compatíveis para que as hipóteses possam também ser adequadamente testadas), e não somente em termos da eficácia, mas, também, do ponto de vista da sua efetividade, benefício/custo (risco e financeiro) e utilidade, como estão sendo os inúmeros nibes (Sunitinibe, Sorafenibe e muitos outros) e os "mabes" (a exemplo do 2

Cetuximabe, Bevacizumabe, Trastuzumabe e muitos outros) em todos os países desenvolvidos. Esses países adotam mecanismos de avaliação de incorporação de novas tecnologias em saúde e, no Brasil, essa instância é a Comissão para Incorporação de Tecnologias do Ministério da Saúde. Existem seis estudos clássicos com Trastuzumabe com finalidade adjuvante, cinco usando-o por 01 ou 02 anos, totalizando 17 ou 34 ciclos, aplicados a cada 03 semanas, com dose inicial de 8mg/kg e 6mg/kg de manutenção, seqüencialmente à quimioterapia diversos esquemas quimioterápicos: NSABP B31; NCCTGN-9831; HERA; BCIRG 006; FinHer e PACS 004. O estudo FinHer (N Engl J Med 354:809, 2006) usa a estratégia de quimioterapia concomitante com Trastuzumabe, por 09 semanas seguidas, com dose inicial de 4 mg/kg e a seguir de 2 mg/kg (a dose total de Trastuzumabe no tratamento ao modelo FinHer equivale a 20mg/kg), e tem 38 meses de seguimento. Esta modalidade de tratamento resulta em uma redução de risco de recidiva em 5 anos da ordem de 43% (HR 0,57; IC 0,33-0,99; P = 0,047) e provável redução do risco de morte por câncer de mama de 45% na análise interina mais recente do seguimento daqueles pacientes (J Clin Oncol, 2009; v. 27, n. 34, p:5685-92). Ainda que os resultados da análise de sobrevida devam ser considerados preliminares, dado o baixo número de desfechos clínicos (mortes por câncer) nos pacientes em estudo, ressalta-se que o poder estatístico para se demonstrar uma diferença significativa, ao nível de confiança de 95%, na avaliação inicial em 2006 foi de tão somente 39% e em 2009 foi de apenas 35%. Se admitirmos como definitiva uma análise com poder de 80%, a um nível de confiança de 95%, dados 115 pacientes por grupo e HR de 0.55, tal análise só seria possível com pelo menos 39% de eventos no grupo controle (na publicação de 2009 esta taxa foi de 18,1%). Nos demais estudos, inclusive o PACS 004, a dose total de Trastuzumabe no braço designado a receber um ano de tratamento equivale a 110mg/kg, ou seja, é no mínimo cinco vezes a dose usada no estudo FinHer, que declara os mesmos benefícios que os demais, à exceção do PACS 004, que não logrou êxito em demonstrar qualquer benefício do uso de quimioterapia com Trastuzumabe versus quimioterapia sem Trastuzumabe. No estudo HERA (N Engl J Med 353:1659, 2005), o grupo que fez uso do Trastuzumabe passou a ter muito mais eventos (recidiva tumoral, por exemplo), sugerindo um efeito transitório da medicação na estratégia sequencial (esta mesma observação encontra-se também na publicação dos estudos NCCTG N9831 e NSABP B-31, no N Engl J Med 353:1673, 2005). Tanto no estudo HERA como no estudo FinHer, os autores declaram haver conflito de interesses com a empresa farmacêutica que detém a patente do Trastuzumabe. Porém, a crítica ao FinHer baseada no tamanho do estudo é infundada, pois mesmo o limite inferior do Intervalo de Confiança (IC) de 95% para o efeito do tratamento é equivalente ao desfecho principal observado nos estudos maiores. Na verdade, o que não se comenta é que 1) a magnitude do benefício observado com o FinHer foi tão maior que pode ser detectada do ponto de vista estatístico com o tratamento de quase 10 vezes menos casos do que foi incluído no HERA; e 2) com um número suficiente de pacientes, a comparação entre dois grupos quaisquer de tratamentos resultará em diferença estatisticamente significativas, ainda que ínfimas (se bem que o que é ínfimo hoje em dia, quando se alardeia na imprensa a cura do câncer e se registram medicamentos com base em ganhos "estatisticamente significativos" de 2 semanas em tempo para progressão?). [Na primeira publicação sobre o HERA (N Engl J Med 353:1659-1672, 2005, Piccart-Gebhrart e cols.), análise por subgrupos de estratificação dos estádios traz uma curiosidade: quando ela é feita por tipo do esquema quimioterápico adjuvante utilizado, nas mulheres que não receberam antraciclinas, o hazard ratio (HR) admite a hipótese nula, ou seja, sem significância estatística. O mesmo ocorre para antraciclinas e taxanos: o HR também admite a hipótese nula. Parece, que nesta análise, o viés imposto pela quimioterapia, não permite avaliar o real papel do Trastuzumabe. Na análise das que receberam antraciclinas, sem taxanos, a diferença com relação a adição do Trastuzumabe foi estatisticamente significante. Outro ponto digno de nota no HERA: nas doentes da América Central e do Sul, o número de eventos com ou sem Trastuzumabe não foi estatisticamente significante; o que nos coloca diante do fato de que precisamos de estudos sérios, na nossa população, a fim de que possamos realmente detectar se há um real ganho de sobrevida livre de doença nas que recebem o melhor tratamento quimioterápico, adequado ao risco de recidiva. E no mesmo estudo HERA, nesta publicação atualizada no Annals of Oncology 19; 1090-1096, 2008, já no resumo, os autores informam que "Patients with the best prognosis (those with node-negative disease and tumors 1.1 2.0 cm) had benefit similar to the overall cohort" e, logo a seguir, registram um "DFS (DFS = disease free survival, ou seja, sobrevida livre de doença) improvement +4.6%, 95% CI -4.0% to 13.2%". Isso mesmo: o intervalo de confiança não permite afastar um efeito nocivo do Trastuzumabe da magnitude de 4%, mas os autores declaram como significativo um benefício honestamente inexistente do ponto de vista estatístico. Lógico que para quem não tem 3

familiaridade com razão de riscos, fica valendo o discurso enviesado]. Outro ponto de particular interesse revelado nesta publicação é o fato de o Trastuzumabe não adicionar qualquer tipo de benefício às pacientes com positividade à expressão de receptores hormonais, independentemente da extensão do acometimento linfonodal. Os estudos que apresentam resultados negativos não são divulgados. Por exemplo, o PACS 004, que foi apresentado no Congresso Internacional de San Antonio, em 2007. Incluíram-se 3.010 pacientes, 528 HER2 positivas e randomizadas para receber ou não Trastuzumabe. A estratégia usada foi também a sequencial: FEC (fluoro-uracila + epirrubicina + ciclofosfamida) ou ED (epirrubicina + docetaxel) seguido de Trastuzumabe. Com 48 meses de seguimento (período este maior do que os do HERA e FinHER), não se observou aumento do ILD (intervalo livre de doença) nem da SG (sobrevida global). A análise exploratória mostrou HR (hazard ratio) de 0,57 nos primeiros 18 meses e de 1,04 entre 18 e 48 meses, sugerindo um efeito transitório na estratégia sequencial. Corroborando com a inabilidade em declarar os estudos negativos, tem-se o braço sequencial do NCCTG N-9831, adotado à moda do estudo HERA (continuidade da quimioterapia adjuvante com o Trastuzumabe), em apenas breve relato no Congresso da American Society of Clinical Oncology - ASCO 2005, que não foi associado com qualquer natureza ou tipo de benefício. O estudo (HERA) recrutou 5.081 pacientes, randomizadas em três grupos, sendo 1.693 a receber quimioterapia padrão (ressalte-se que o chamado padrão variou expressivamente); 1.694 a receber mais um ano de quimioterapia com Trastuzumabe e 1.694 a receber mais dois anos de quimioterapia com Trastuzumabe, a cada três semanas após o término da quimioterapia padrão. Os autores jamais fizeram qualquer menção sobre os efeitos do Trastuzumabe administrado por dois anos, mesmo na última publicação do grupo (Annals of Oncology 19; 1090, 2008), quando o tempo médio de seguimento já havia atingido três anos. O grupo que recebeu dois anos de tratamento tem seus dados omitidos de qualquer análise, além dos questionamentos éticos que se tem levantado quanto às pesquisas. E com os dados disponíveis na primeira publicação do HERA, N Engl J Med 353:1659, 2005, o grupo chamado observação ou como tendo recebido tratamento padrão para câncer de mama, apresentou sobrevida livre de eventos de 74% versus 81% no grupo designado a receber Trastuzumabe. Porém, a análise global não leva em conta dados dos subgrupos, que já precocemente, mostrou ser nula a hipótese nas mulheres com receptores hormonais positivos (ou ainda positivos para apenas um dos receptores). O número de mulheres com receptores hormonais positivos representava 53% do total de mulheres no estudo, e este dado não é comentado na comunidade médica. Os anúncios de estudos em geral não correspondem quando a análise é feita de forma mais apurada, avaliando outras características de um câncer cujas variáveis podem interferir grandemente na decisão terapêutica. Não há benefício em administrar terapia hormonal em pacientes receptoras hormonais negativas, assim como neste caso, mesmo com expressão do HER-2, a expressão concomitante de receptores hormonais, faz nula a teoria do Trastuzumabe. No que diz respeito a metástases cerebrais: Três dos estudos (HERA, N9831, NSABP-31), com uma população de 6.738 pacientes, mostraram uma alta incidência de metástase cerebral nas pacientes que receberam o Trastuzumabe adjuvante. A chance de apresentar metástases no sistema nervoso central foi 1,82 vezes maior (95% CI 1,61 2,85) no grupo de pacientes que recebeu o Trastuzumabe do que no das que não o receberam. Uma hipótese para essa tendência sugere que a superexpressão para o receptor HER-2, que estimula as células tumorais mais agressivas para locais como o pulmão, pode, igualmente, aumentar a propensão para metástases para o cérebro. A segunda hipótese é que, com o uso Trastuzumabe resulta em maior sobrevida da paciente, o que permitiria o desenvolvimento de micrometástases cerebrais, assintomáticas, para metástases sintomáticas. Uma terceira hipótese é que, embora eficaz (informação sem resultados avaliados, conforme já apontado) contra metástases sistêmicas, seria ineficaz contra as metástases cerebrais, devido a sua baixa penetração na barreira hemoencefálica. Apenas com o intuito de informação, ressalta-se que se tem observado cada vez mais ações judiciais relativas ao Lapatinibe/Tyrkeb para recidiva com metástases cerebrais por resistência ao Trastuzumabe/Herceptin, analisadas nesta Coordenação-Geral. Em pesquisa sobre avaliação econômica revisada do NHS (National Health System) a respeito do Trastuzumabe para uso em pacientes com a finalidade adjuvante, foi publicado estudo custeado pela União Norueguesa do Câncer e Hospital Universitário da Noruega do Norte, em que os autores recomendam que não seja feita nenhuma modificação nas políticas públicas de saúde e sugerem a realização de novas pesquisas para avaliar a efetividade do Trastuzumabe em esquemas de curta duração. 4

E o Serviço de Saúde de um país do Reino Unido está conduzindo um estudo comparativo entre o FINHER e um esquema HERA-like (Trastuzumabe por 1 ano), e, no futuro, ter-se-á uma informação mais definitiva. Faz todo sentido, pois randomizar 1:1 entre FINHER e HERA equivale a reduzir em 40% o custo do tratamento se todos recebessem HERA. Espera-se que o estudo recrute adequadamente os doentes e seu resultado seja mais bem divulgado que o do PACCS-004, que, mesmo merecendo editorial ou publicação rápida no The New England Journal of Medicine, foi apenas apresentado na Conferência de San Antonio. Assim, a quimioterapia adjuvante com a inclusão de Trastuzumabe não é proposta terapêutica inquestionável; não está claro o esquema quimioterápico ideal para se incluir o Trastuzumabe - porém já é do domínio comum que a monoterapia com Trastuzumabe é um esquema inferior à terapia combinada; que ainda não há consenso sobre a dose a ser utilizada nem a duração do tratamento; e que a estratégia sequencial (a do caso em pauta) está sendo questionada no mundo todo por mostrar-se menos efetiva do que inicialmente pensando. Além do mais, os estudos não possuem um perfil de seleção homogêneo de pacientes, e por isso, é difícil, atualmente, definir o perfil dos que poderiam ter um ganho real com o Trastuzumabe. E os estudos para obter nível de evidência científica relevante necessitam ser reproduzidos em populações distintas das quais foram originalmente reportadas, o que não ocorreu ainda. [Os dados revistos do FinHER e do HERA (de estudos investigacionais diferentes e sem randomização entre os esquemas do FinHER e do HERA) foram apresentados em reunião internacional, concluindo-se pela negatividade do FinHER e pela proposta de se estender o HERA de 12 para 24 meses. Porém, a análise do abstract da reunião demonstra, quanto ao estudo FinHER, apenas a superioridade do docetaxel sobre a vinorelbina, pois, quanto ao Trastuzumabe, somente "tendências". E não se pode afirmar certeza assim sobre o HERA: foi permitido que mais de 800 pacientes que estavam no braço sem Trastuzumabe entrassem para o braço com o Trastuzumabe; e o abstract não deixa explícito as condições dos pacientes, em especial com relação à quimioterapia prévia (antracíclicos e taxanos ou somente antracíclicos), que afinal são as mesmas do estudo publicado em 2005, no The New England Journal of Medicine (N Engl J Med 353:1659, 2005) e 2008, ou seja, continuam válidas as mesmas críticas metodológicas e de viés situação que demonstra ainda mais o caráter experimental do uso do Trastuzumabe e a necessidade de se proceder a estudos randomizados entre as duas formas de utilização desse medicamento. Os resultados dos estudos demonstram eficácia do Trastuzumabe em termos de sobrevida livre de doença em um a dois anos, quando em comparação com a observação em mulheres com câncer de mama inicial HER2 positivo. Entretanto, as limitações dos estudos não permitem concluir que este benefício seja mantido no seguimento de quatro a cinco anos ou mais. Alguns estudos com seguimento entre quatro e cinco anos não demonstraram vantagens em termos de sobrevida livre de doença ou sobrevida global com a adição do Trastuzumabe após a quimioterapia adjuvante. Todos os estudos destacam o risco aumentado de toxicidade cardíaca e os efeitos em médio e longo prazo da insuficiência cardíaca desencadeada pelo Trastuzumabe ainda demandam estudos de melhor qualidade para verificação adequada. Quanto à finalidade paliativa, aplicável à doença incurável (metastática ou recidivada), a razão pela qual o Trastuzumabe foi aprovado para uso no mercado se deve a um único trabalho de fase III para pacientes em primeira linha de tratamento [N Engl J Med 344:783, 2001], que usou Trastuzumabe (2mg/kg/semana) associado ao paclitaxel para aquelas que haviam recebido antraciclinas na adjuvância; ou Trastuzumabe, antraciclinas e ciclofosfamida, para as que não receberam antraciclinas na adjuvância. O braço controle do estudo usou somente os dois esquemas quimioterapia acima descritos. Alerta-se que no grupo que recebeu Trastuzumabe, antraciclinas e ciclofosfamida o índice de cardiotoxicidade chegou a 27%, sendo que 16% possuíam limitação de acordo com NYHA (New York Heart Association) classe III ou IV, a classe III significando pronunciada limitação cardíaca, sentindo confortável apenas em repouso e a classe IV, limitação ao leito, impossibilidade de realizar qualquer atividade. Estes dados levam à reflexão sobre a qualidade de vida das pacientes tratadas com este esquema terapêutico. A cardiotoxicidade é uma complicação previsível quando se usa o Trastuzumabe, mesmo com o viés de seleção de pacientes ocorrido neste estudo, que recrutou pacientes com capacidade funcional pela escala de Kanofsky (KPS) acima de 60%, sendo que a esmagadora maioria (70% das pacientes) possuía excelente desempenho: KPS de 90 a 100% (ou seja, pacientes capazes de realizar todas as atividades rotineiras sem ajuda). O estudo excluiu todas as pacientes com tumor bilateral, derrame pleural ou ascite, metástases ósseas, metástases cerebrais não tratadas, e aquelas com história de gestação ou exposição a qualquer tipo de teste terapêutico nos últimos 30 dias. O estudo não comparou demais esquemas quimioterápicos, que poderiam ser de melhor administração, com perfil de toxicidade bem conhecido, 5

uma vez que nestes casos a finalidade é paliativa, e com desfecho invariavelmente fatal. Outra questão é que na prática médica cotidiana, as condições clínicas das pacientes estão longe de serem comparáveis às pacientes recrutadas para o estudo, e, portanto a reprodutibilidade dos resultados não será possível. Inúmeros esquemas de tratamento são possíveis e inclusive capazes de proporcionar maior qualidade de vida à doente sem perspectiva de cura. A infusão do Trastuzumabe esteve relacionada a febre e calafrios em 25% das pacientes. Requer neste esquema ida ao hospital, ao menos uma vez por semana, para a infusão do Trastuzumabe. Ademais, no grupo que recebeu quimioterapia com Trastuzumabe, o índice de infecções foi de 47% (entre estas, 72% das infecções foram graves ou moderadas, ou seja, necessitando de hospitalização) e no grupo que recebeu quimioterapia sem Trastuzumabe este índice foi de 29%. O estudo recrutou 469 pacientes entre junho de 1995 e março de 1997. Até outubro de 1999, 314 pacientes haviam morrido (149 no grupo que recebeu quimioterapia com Trastuzumabe e165 no grupo que recebeu quimioterapia sem Trastuzuambe); 95% dos óbitos foram atribuídos a progressão da doença. Outro estudo apresentado no conhecido Congresso de San Antonio, 2008, realizado em pacientes com doença metastática para ossos, assintomáticas, demonstrou que a monoterapia com Trastuzumabe é proibitiva. Com 105 casos, o estudo foi interrompido por razões éticas. Nos casos de tratamento de segunda ou terceira linha, os resultados são avaliados apenas em termos de eficácia: resposta terapêutica, tempo para a progressão tumoral e sobrevida livre de doença. Do ponto de vista da prática diária, a indicação e a suspensão de múltiplas linhas da quimioterapia - inclusive hormonioterapia - paliativa são decisões que devem ser judiciosamente pesadas e incluir as várias alternativas quimioterápicas, inclusive em termos de efetividade, custo/efetividade, custo/benefício e custo/utilidade. O Trastuzumabe na quimioterapia paliativa do carcinoma metastático ou recidivado de mama é uma dessas alternativas, sendo usado em associação à quimioterapia de 2ª linha nos casos de tumor sem receptores hormonais resistentes à quimioterapia de 1ª linha ou de tumor com receptores hormonais resistentes à hormonioterapia. Porém, o papel dessa associação permanece controverso, sendo conflitantes os resultados de sua associação a taxano (paclitaxel e docetaxel); e o papel do Trastuzumabe para tratamento paliativo da progressão de doença metastática não tem sido investigado em estudos randomizados. Por sua toxicidade cardíaca, o Trastuzumabe não deve ser associado à antracíclicos, antienoplásicos também cardiotóxicos. E, embora em alguns casos seja utilizado como monoterapia paliativa ou em associação a hormonioterapia paliativa, ainda não são claros os critérios que indiquem quais os doentes que se beneficiam dessa combinação. Assim, até o momento, a melhor evidência científica disponível sugere apenas que a adição do Trastuzumabe seria superior em termos de sobrevida livre de progressão da doença, mas não em termo de sobrevida global. A toxicidade cardíaca, representada principalmente por insuficiência cardíaca, demanda monitoramento adicional durante todo o período de tratamento e seus efeitos em médio e longo prazo deverão ser descritos pelos estudos futuros e em andamento. Quanto à cardiotoxicidade (conforme acima descrita), alguns estudos sugerem um papel do HER- 2 na embriogênese e prevenção de cardiomiopatia dilatada; assim o reparo do dano causado por antraciclinas (classe de quimioterápicos com indubitável valor na quimioterapia do câncer de mama com fatores de mau prognóstico) às fibras musculares cardíacas pode ser dependente da sinalização do HER-2, e isto seria a explicação plausível para o alto índice de cardiotoxicidade associada ao uso combinado com Trastuzumabe. Aqui, vale enfocar os argumentos do tipo utilizado no caso em pauta e os resultados que baseiam a prescrição de Trastuzumabe na terapia do carcinoma de mama. Note-se, em primeiro lugar, que não se pode quantificar o benefício, sem o comparador e a quais tipos de medida (dias, semanas, meses, anos, taxas, doentes) e valores, absolutos ou relativos, esses percentuais se aplicam, para que se possa aferir a que correspondem, em termos de resultados reais, pois alterar-se, o que seja, de 100 para 50 e de 100 para 70 ou de 1 para 0,5 e de 1 para 0,7 tem a mesma expressão percentual, respectivamente, de 50% ou de 30%. Em segundo lugar, muitas publicações sumarizam os resultados das experimentações clínicas em termos de odds ratios (OR) e hazard ratios (HR), medidas estimativas do efeito terapêutico, obtidas por modelos matemáticos de regressão usados para a análise de dados. Porém, essas medidas são muitas vezes mal interpretadas (como se fossem fenômenos reais e não probabilidades), vez que não são familiares à maioria dos leitores, inclusive os médicos. Além do mais, um equívoco muito cometido é tomar os OR e HR como riscos relativos (RR), o pode levar a uma interpretação incorreta do impacto de um tratamento sobre a resposta tumoral e a sobrevida global dos doentes. Em terceiro lugar, um estudo randomizado que compare duas curvas de sobrevida de doentes incuráveis pode ser corretamente relatado 6

como que, por exemplo, o risco de morrer foi reduzido em 20%, porém muitos médicos e os leigos vão interpretar, erroneamente, como morrerão menos 20% dos doentes (ao contrário, todos morrerão) e que esses doentes foram curados, quando, na realidade, significa que, em um dado momento do experimento, o RR de morrer foi reduzido, em média, em 20% no braço do tratamento experimental (mesmo assim, esse percentual só terá significância estatística se o estudo foi bem desenhado, com critérios de inclusão bem definidos, hipótese estabelecida sem vieses metodológicos, (inclusive quanto ao comparador) e números de doentes estatisticamente adequados nos dois ou mais braços comparados. (Fontes: Case LD et al. Interpreting Measures of Treatment Effect in Cancer Clinical Trials. The Oncologist. 2002;7:181-187 e Saltz LB. Progress in Cancer Care: The Hope, the Hype, and the Gap Between Reality and Perception, Journal of Clinical Oncology. November 1, 2008; 26(31): 5020-5021 e Elihu Estey. Do commonly used clinical trial designs reflect clinical reality? haematologica 2009; 94(10); 1345-49). Há ainda de se ressaltar a inconsistências no processo de inferência estatística a partir de estudos fase III, que sequer são lembrados por autoridades reguladoras ou pela comunidade científica", como, por exemplo, na aceitação da taxa de erro tipo I (alfa) definida para um estudo em particular como um valor absoluto, válido para repetições (extrapolação) do mesmo experimento. Recorde-se que, com um número suficiente de pacientes, a comparação entre dois grupos quaisquer de tratamentos resultará em diferença estatisticamente significativa, ainda que ínfima. E que muitos estudos mais servem para relembrar que a atividade antitumoral observada em estudos pré-clínicos e em estudos clínicos de métodos pouco rigorosos pode não se comprovar. Posologia Como informado acima, a posologia do Trastuzumabe (cujo produto comercial, o Herceptin, se apresenta em frasco de 440mg) depende do peso corporal da doente e do esquema terapêutico utilizado nos estudos investigacionais: a) Pelo estudo HERA, 8mg/kg como dose inicial e manutenção com 6mg/kg a cada 03 semanas (de 21 em 21 dias) durante 01 ou 02 anos (sem certeza científica), seqüencialmente à quimioterapia - como um ano tem 52 semanas, o total de doses seria 17 ou 34. b) Pelo estudo FinHER, 4mg/kg como dose inicial seguida de 2mg/kg/semana durante 09 semanas consecutivas, concomitantemente à quimioterapia total de 09 doses em 09 semanas. Para o uso paliativo, as doses são as mesmas utilizadas no FinHER. Há de se atentar para isso, para que se evite um nítido desperdício de recursos públicos também pelo fornecimento de medicamentos a preços comerciais, mormente sem indicação técnico-cientificamente estabelecida, com indicação prescrição anômala e ainda mais individualmente e em doses que possam não ser partes exatas da apresentação do medicamento (que, repete-se, é em frasco de 440mg). Isso também ilustra a inadequação do fornecimento individual de medicamentos, sendo um dos motivos pelos quais o SUS não ressarce por fatura (como o fazem as operadoras do sistema de saúde privado) e, em todo o mundo, se adota a Central de Quimioterapia e a aquisição e fornecimento de antineoplásicos pelos estabelecimentos de saúde, para que se dê o seu total aproveitamento, com os descartes de uns complementando as doses de outros. Observações Sob nenhuma circunstância ou justificativa nenhum medicamento, seja de uso oral ou parenteral, pode ser fornecido in totum diretamente a doentes ou parentes. A guarda e aplicação de quimioterápicos são procedimentos de risco, para os doentes e profissionais, razão por que exige pessoal qualificado e experiente, sob supervisão médica, ambiente adequadamente construído e mobiliado para tal (a Farmácia Hospitalar e a Central de Quimioterapia) e procedimentos especificamente estabelecidos por normas operacionais e de segurança. A RDC Nº 220, de 21 de setembro de 2004, da ANVISA, é uma dessas regulamentações. O adequado fornecimento de antineoplásicos é por ciclo, conforme se dá nos hospitais ou clínicas, dado que, além de terem prazo de validade, os medicamentos utilizados no tratamento do câncer são administrados a intervalos regulares; exigem dispensação pós-avaliação médica periódica da resposta terapêutica, previamente à prescrição; podem ser suspensos por toxicidade ou progressão tumoral e requerem acondicionamento e guarda em ambiente de farmácia hospitalar, muitos deles exigindo condições específicas de temperatura, umidade e luminosidade, com risco de perda de sua ação terapêutica. 7

Também não se pode esquecer de alertar que o uso de Trastuzumabe requer o monitoramento cardíaco, que deve ser para toda a vida da doente, e que durante o tratamento deve ser exaustivo. Devese estabelecer a periodicidade de controle cardiológico, com ECG (eletrocardiograma), ecocardiograma e exame de medicina nuclear. Devem ser excluídas mulheres com IAM (infarto agudo do miocárdio) no último ano; com qualquer grau de ICC (insuficiência cardíaca congestiva); com HAS (hipertensão arterial sistêmica) de difícil controle; ou em uso de antiarrítimicos. Pode haver hipersensibilidade (reação anafilática) ao Trastuzumabe e inexiste experiência com superdosagem nos estudos clínicos em humanos. E como não se sabe ao certo os efeitos cardiotóxicos a longo prazo, deve-se aplicar Termo de Consentimento Livre e Esclarecido sobre riscos de cardiotoxicidade a longo prazo. Vale ressaltar que no âmbito do SUS, o fornecimento de medicamentos para o tratamento do câncer é feito pelo próprio estabelecimento de saúde credenciado e habilitado para a prestação de assistência oncológica aos seus doentes. E a Tabela de Procedimentos do SUS não refere medicamentos oncológicos, mas situações tumorais específicas, que orientam a codificação desses procedimentos. Cabe exclusivamente ao médico assistente do estabelecimento de saúde credenciado no SUS e habilitado em Oncologia a prerrogativa e a responsabilidade pela prescrição, conforme protocolos de tratamento adotados na instituição onde este médico atua (estabelecimento de saúde habilitado como Unidade de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia UNACON, como Centro de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia - CACON, ou ainda existentes em uns poucos locais, mas por tempo determinado, como Serviço Isolado de Quimioterapia). O tratamento escolhido dependerá de fatores específicos de cada caso, tais como: localização, tipo celular e grau de extensão do tumor, os tratamentos já realizados, finalidade da quimioterapia e as condições clínicas do doente. Repete-se que, quando para uso oncológico, o fornecimento de medicamentos não se dá por meio de programas de medicamentos do SUS, como, por exemplo, o de medicamentos excepcionais. Para esse uso, eles são informados como procedimentos quimioterápicos no subsistema APAC (autorização de procedimentos de alta complexidade), do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS; devem ser fornecidos pelo estabelecimentos credenciados e habilitados em Oncologia; são ressarcidos conforme o código da APAC, pela respectiva Secretaria de Saúde gestora, que repassa o recurso para os estabelecimentos. Ou seja, os estabelecimentos de saúde habilitados em Oncologia pelo SUS são os responsáveis pelo fornecimento de medicamentos oncológicos que neles, livremente, se padronizam, adquirem e prescrevem. Além do mais, os procedimentos quimioterápicos da tabela do SUS não referem medicamentos, mas, sim, indicações terapêuticas de tipos e situações tumorais especificadas em cada procedimento descritos e independentes de esquema terapêutico utilizado, cabendo informar ainda que a responsabilidade pela padronização dos medicamentos é dos estabelecimentos habilitados no SUS e a prescrição, prerrogativa do médico assistente do doente, conforme conduta adotada naquela instituição. A tabela do SUS inclui os seguintes procedimentos de quimioterapia e hormonioterapia, do câncer de mama: QUIMIOTERAPIA PALIATIVA 03.04.02.013-3 - quimioterapia do carcinoma de mama avançado -1ª linha 03.04.02.014-1 - quimioterapia do carcinoma de mama avançado - 2ª linha 03.04.02.034-6 - hormonioterapia do carcinoma de mama avançado - 1ª linha. 03.04.02.033-8 - hormonioterapia do carcinoma de mama avançado - 2ª linha QUIMIOTERAPIA PRÉVIA 03.04.04.002-9 - quimioterapia do carcinoma de mama prévia QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE 03.04.05.004-0 - hormonioterapia do carcinoma de mama receptor positivo em estádio I clínico ou patológico 03.04.05.012-1 - hormonioterapia de carcinoma de mama em estádio II 03.04.05.011-3 - hormonioterapia de carcinoma de mama em estádio III 03.04.05.013-0 - quimioterapia do carcinoma de mama em estádio I clínico ou patológico. 03.04.05.007-5 - quimioterapia do carcinoma de mama em estádio II 03.04.05.006-7 - quimioterapia do carcinoma de mama em estádio III 8

Os procedimentos quimioterápicos de neoplasias malignas de mama são compatíveis com vários esquemas (descritos em anexo), compostos por medicamentos associados em diferentes combinações e posologias. Alerta-se para que a transferência de responsabilidade para o SUS por atendimento realizado fora de suas normas operacionais ou de sua rede de estabelecimentos credenciados e habilitados (conforme parâmetros de necessidade e critérios de qualidade e sustentabilidade devidamente estabelecidos) gera distorções e problemas para esse Sistema (que não pode ser tomado como um mero fornecedor de medicamentos), como: desregulação do acesso assistencial com justiça e eqüidade; perda da integralidade assistencial; ausência do controle e avaliação da assistência prestada; quebra das prioridades definidas para a saúde pública; financiamento público da assistência privada sem o devido contrato para utilização de recursos, que são orçamentados e de aplicação planejada conforme as políticas públicas definidas. Resumindo, a proposta de novos medicamentos/procedimentos/tratamentos médico-hospitalares é contínua, devendo ser a sua incorporação feita de forma responsável e crítica, o que é adotado em todo o mundo, mormente nos países civilizados. A base dessa incorporação é, essencialmente, a sua efetividade, ou seja, o quanto a nova tecnologia impacta em termos da sobrevida livre de doença (um dos fatores de avaliação da qualidade de vida) e da sobrevida global dos doentes (o resultado final mais relevante para a taxa de mortalidade de uma doença ao longo do tempo). Em geral, a pressão para a incorporação se faz com a nova tecnologia ainda em fase experimental (estudos clínicos de fase II ou III), que tanto pode se confirmar como não se confirmar à análise sistemática dos estudos, em conjunto, ou quando a nova tecnologia se aplica de forma rotineira, fora dos estudos controlados. Agregar o Trastuzumabe (Herceptin) aos esquemas de quimioterapia adjuvante ainda é pendente dos resultados definitivos dos estudos investigacionais de fase III realizados, particularmente comparações entre o HERA com o FinHER. E, embora o Trastuzumabe seja prescrito como monoquimioterapia paliativa ou em associação a hormonioterapia paliativa, ainda não são claros os critérios que indiquem quais os doentes que se beneficiam dessa combinação ou a magnitude do evntual benefício para o tratamento combinado. Vê-se, assim, que a questão do Trastuzumabe não é apenas técnica, não se esgota nos limites de um processo judicial nem pode ser resumida ao seu alto preço de mercado, incompatível com valores tabelados; e que a tabela do SUS contempla os procedimentos cirúrgicos, radioterápicos e quimioterápicos necessários ao tratamento do carcinoma de mama, sendo o esquema quimioterápico e o fornecimento de medicamentos responsabilidade do estabelecimento devidamente credenciado e habilitado para a prestação de serviços oncológicos. 9

BREAST CANCER (Carcinoma de Mama) Adjuvant Therapy Combination Regimens AC for a total of 4 cycles AC_T for a total of 4 cycles, followed by Paclitaxel: 175 mg/m2 IV on day 1 for a total of 4 cycles A_ T_ C (dose-dense therapy) Repeat cycle every 2 weeks for 4 cycles, followed by Paclitaxel: 175 mg/m2 IV on day 1 Repeat cycle every 2 weeks for 4 cycles, followed by Repeat cycle every 2 weeks for 4 cycles. Administer Filgrastim 5 _g/kg SC on days 3 10 of each weekly cycle CAF 5-Fluorouracil: 600 mg/m2 IV on day 1 Repeat cycle every 28 days for a total of 4 cycles or Cyclophosphamide: 100 mg/m2 PO on days 1 14 Doxorubicin: 30 mg/m2 IV on days 1 and 8 5-Fluorouracil: 500 mg/m2 IV on days 1 and 8 Repeat cycle every 28 days for a total of 6 cycles CMF (Bonadonna regimen) Cyclophosphamide: 100 mg/m2/day PO on days 1 14 Methotrexate: 40 mg/m2 IV on days 1 and 8 5-Fluorouracil: 600 mg/m2 IV on days 1 and 8 Repeat cycle every 28 days for a total of 6 cycles CMF (IV regimen) Methotrexate: 40 mg/m2 IV on day 1 5-Fluorouracil: 600 mg/m2 IV on day 1 for a total of 6 cycles Doxorubicin + CMF Doxorubicin: 75 mg/m2 IV on day 1 for a total of 4 cycles. then Methotrexate: 40 mg/m2 IV on day 1 5-Fluorouracil: 600 mg/m2 IV on day 1 for a total of 8 cycles FEC 5-Fluorouracil: 500 mg/m2 IV on day 1 Epirubicin: 100 mg/m2 IV on day 1 Cyclophosphamide: 500 mg/m2 IV on day 1 for a total of 6 cycles CMFP Cyclophosphamide: 100 mg/m2 PO on days 1 14 Methotrexate: 40 mg/m2 IV on days 1 and 8 5-Fluorouracil: 600 mg/m2 IV on days 1 and 8 Prednisone: 20 mg PO qid on days 1 7 Repeat cycle every 28 days 10

Single-Agent Regimens Tamoxifen Tamoxifen: 20 mg PO daily for 5 years in patients with ER+ tumors or ER status unknown Repeat daily for 5 years Metastatic/Advanced Disease Combination Regimens AC AT Doxorubicin: 50 mg/m2 IV on day 1 Paclitaxel: 150 mg/m2 IV over 24 hours on day 1 or up to a maximum of 8 cycles, followed by Paclitaxel: 175 mg/m2 IV on day 1 until disease progression or Paclitaxel: 175 mg/m2 IV on day 1 until disease progression, followed by up to a maximum of 8 cycles CAF 5-Fluorouracil: 600 mg/m2 IV on day 1 CEF Cyclophosphamide: 75 mg/m2/day PO on days 1 14 Epirubicin: 60 mg/m2 IV on days 1 and 8 5-Fluorouracil: 500 mg/m2 IV on days 1 and 8 Repeat cycle every 28 days CMF (Bonadonna regimen) Cyclophosphamide: 100 mg/m2/day PO on days 1 14 Methotrexate: 40 mg/m2 IV on days 1 and 8 5-Fluorouracil: 500 mg/m2 IV on days 1 and 8 Repeat cycle every 28 days CMF IV Bolus Methotrexate: 40 mg/m2 IV on day 1 5-Fluorouracil: 600 mg/m2 IV on day 1 Capecitabine + Docetaxel (XT) Capecitabine: 1,250 mg/m2 PO bid on days 1 14 Docetaxel: 75 mg/m2 IV on day 1. May decrease dose of capecitabine to 850 1,000 mg/m2 PO bid on days 1 14 to reduce the risk of toxicity without compromising clinical efficacy. Capecitabine + Paclitaxel (XP) Capecitabine: 825 mg/m2 PO bid on days 1 14 Paclitaxel: 175 mg/m2 IV on day 1 11

Capecitabine + Navelbine (XN) Capecitabine: 1,000 mg/m2 PO bid on days 1 14 Navelbine: 25 mg/m2 IV on days 1 and 8 Docetaxel + Doxorubicin Docetaxel: 75 mg/m2 IV on day 1 Doxorubicin: 50 mg/m2 IV on day 1 FEC-100 5-Fluorouracil: 500 mg/m2 IV on day 1 Epirubicin: 100 mg/m2 IV on day 1 Cyclophosphamide: 500 mg/m2 IV on day 1 Paclitaxel + Vinorelbine Paclitaxel: 135 mg/m2 IV over 3 hours on day 1, starting 1 hour after vinorelbine Vinorelbine: 30 mg/m2 IV over 20 minutes on days 1 and 8 Repeat cycle every 28 days Vinorelbine + Doxorubicin Vinorelbine: 25 mg/m2 IV on days 1 and 8 Doxorubicin: 50 mg/m2 IV on day 1 Trastuzumab-Paclitaxel Trastuzumab: 4 mg/kg IV loading dose, then 2 mg/kg weekly Paclitaxel: 175 mg/m2 IV over 3 hours on day 1 or Trastuzumab: 4 mg/kg IV loading dose, then 2 mg/kg weekly Paclitaxel: 80 mg/m2 IV weekly Repeat cycle every 4 weeks Trastuzumab-Docetaxel Trastuzumab: 4 mg/kg IV loading dose, then 2 mg/kg IV on days 8 and 15 Docetaxel: 35 mg/m2 IV on days 1, 8, and 15 The first cycle is administered weekly for 3 weeks, with 1 week rest. For subsequent cycles, Trastuzumab: 2 mg/kg IV weekly Docetaxel: 35 mg/m2 IV weekly Repeat cycle every 4 weeks Gemcitabine + Paclitaxel Gemcitabine: 1,250 mg/m2 IV on days 1 and 8 Paclitaxel: 175 mg/m2 IV on day 1 Carboplatin + Paclitaxel Carboplatin: AUC of 6, IV on day 1 Paclitaxel: 200 mg/m2 over 3 hours IV on day 1 Carboplatin + Docetaxel Carboplatin: AUC of 6, IV on day 1 Docetaxel: 75 mg/m2 IV on day 1 Mitomycin + Vinblastine Mitomycin: 20 mg/m2 IV on day 1 Vinblastine: 1.4 2 mg/m2 IV continuous infusion on days 1 5 Repeat cycle every 6 8 weeks Single-Agent Regimens Tamoxifen Tamoxifen: 20 mg PO daily 12

Toremifene citrate Toremifene: 60 mg PO daily Exemestane 25 mg PO daily Anastrozole 1 mg PO daily Letrozole 2.5 mg PO daily Fulvestrant Fulvestrant: 250 mg IM on day 1 Repeat injection every month Megestrol Megestrol: 40 mg PO qid Trastuzumab Trastuzumab: 4 mg/kg IV loading dose, then 2 mg/kg IV weekly Repeat cycle weekly for a total of 10 weeks. In the absence of disease progression, continue weekly maintenance dose of 2 mg/kg Capecitabine Capecitabine: 1,250 mg/m2 PO bid for 2 weeks followed by 1 week rest period (56). May decrease dose to 850 1,000 mg/m2 PO bid on days 1 14 to reduce the risk of toxicity without compromising clinical efficacy. Docetaxel Docetaxel: 100 mg/m2 IV on day 1 or Docetaxel: 35 40 mg/m2 IV weekly for 6 weeks Repeat cycle every 8 weeks Paclitaxel Paclitaxel: 175 mg/m2 IV over 3 hours on day 1 or Paclitaxel: 80 100 mg/m2 IV weekly for 3 weeks Repeat cycle every 4 weeks Vinorelbine Vinorelbine: 30 mg/m2 IV on day 1 Repeat cycle every 7 days Doxorubicin Doxorubicin: 20 mg/m2 IV on day 1 Repeat cycle every 7 days Gemcitabine Gemcitabine: 725 mg/m2 IV weekly for 3 weeks Repeat cycle every 28 days Liposomal Doxorubicin Liposomal Doxorubicin: 45 60 mg/m2 IV on day 1 Repeat cycle every 21 28 days 13