revisão sistematizada Hormônios utilizados na estimulação ovariana Hormones used for ovarian stimulation Wellington de Paula Martins 1 Carolina Oliveira Nastri 2 Paula Andrea de Albuquerque Sales Navarro 3 Rui Alberto Ferriani 4 Palavras-chave Técnicas reprodutivas assistidas Gonadotropinas Indução da ovulação Key words Reproductive techniques, assisted Gonadotropins Ovulation induction Resumo A fertilização in vitro (FIV) se tornou uma opção estabelecida e altamente eficiente para tratar a infertilidade conjugal de várias causas etiológicas. Por meio de uma hiperestimulação ovariana controlada, pode-se obter múltiplos oócitos de boa qualidade que potencialmente podem ser fertilizados, desenvolvidos e formar embriões. As gonadotrofinas são drogas fundamentais para essa estimulação. Com o uso de vários protocolos, conseguiu-se melhorar a estimulação folicular e a qualidade dos oócitos recrutados, a prevenção da liberação precoce de hormônio luteinizante, a diminuição das taxas de cancelamento de procedimentos e uma melhora nas taxas de gravidez. Esta revisão busca atualizar os conhecimentos sobre os hormônios atualmente utilizados com essa finalidade. Abstract In vitro fertilization (IVF) has become an established, highly efficient therapy for treating infertility of various etiologic causes. One of the major goals of IVF therapy is to obtain multiple fertilizable oocytes of good quality that can lead to diploid fertilization and early embryo development through a controlled ovarian hyperstimulation. Gonadotropins are the fundamental agents used in ovulation stimulation. Significant improvements were observed in the stimulation of follicular development and in the quality of developing oocytes; in the prevention of a premature luteinizing hormone release; in the cancellation rates; and an overall improvement in the total reproductive potential by using several different protocols. This review intends to update the knowledge about the hormones used in this process. 1 Professor-associado da Escola de Ultrassonografia de Ribeirão Preto (EURP); Médico assistente do Setor de Reprodução Humana do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) Ribeirão Preto (SP), Brasil 2 Aluna do Programa de Pós-graduação do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMRP-USP Ribeirão Preto (SP), Brasil 3 Docente do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMRP-USP Ribeirão Preto (SP), Brasil 4 Professor Titular do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMRP-USP Ribeirão Preto (SP), Brasil Endereço para correspondência: Wellington de Paula Martins - Avenida dos Bandeirantes,3.900 - Monte Alegre - CEP: 14049-900 - Ribeirão Petro (SP), Brasil - E-mail: wpmartins@gmail.com
Martins WP, Nastri CO, Navarro PAAS, Ferriani RA Introdução A fertilização in vitro (FIV) se tornou uma opção estabelecida e altamente eficiente para tratar a infertilidade conjugal de várias causas etiológicas. Entre os principais objetivos da FIV estão: a obtenção de múltiplos oócitos de boa qualidade por meio de uma hiperestimulação ovariana controlada, que possam ser fertilizados e desenvolvidos em embriões; promover gravidez (preferencialmente não-múltipla) por meio da transferência de embriões; e criopreservar o excedente de embriões de boa qualidade para aperfeiçoar o potencial reprodutivo do ciclo. Vários tipos de hormônios podem ser utilizados em um número ainda maior de protocolos. Para revisar esse assunto, em agosto de 2009, foram levantados artigos na base de informações PubMed utilizando os seguintes descritores em Saúde: hormônios; indução da ovulação; e técnicas de reprodução assistida. Dessa busca retornaram 589 artigos, sendo selecionados os 25 mais importantes para construir este texto, baseando-se na força de evidência do artigo (preferência para ensaio controlado com distribuição aleatória RCT ou meta-análise), no período de publicação (preferência para o mais atual) e se realmente se tratavam de artigos sobre uso de hormônios para a indução da ovulação. Os diferentes tipos de hormônios utilizados Dessa busca, os hormônios mais descritos foram: contraceptivos orais combinados (COC), utilizados no ciclo prévio à estimulação ovariana; agonistas do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRHa), utilizados para o bloqueio do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HHO) e também para a indução da maturação final dos folículos em ciclos de antagonistas de GnRH; antagonistas de GnRH, utilizados bloqueio do eixo HHO; hormônio estimulador de folículos (FSH), principal hormônio na indução da ovulação, que pode ser derivado da urina de mulheres menopausadas, recombinante e, mais atualmente, a forma recombinante de liberação prolongada (corifolicotrofina alfa); gonadotrofina coriônica humana (hcg), utilizado na indução da maturação final dos oócitos, disponível na forma derivada da urina e na forma recombinante; hormônio luteinizante (LH) utilizado como coadjuvante na indução da ovulação, que pode ser derivado da urina de mulheres menopausadas ou recombinante; e letrozol, um modulador seletivo do receptor do estradiol, que pode também pode ser utilizado como coadjuvante na indução da ovulação. Contraceptivos orais combinados no ciclo prévio à indução A estimulação ovariana normalmente é iniciada nos primeiros dias do ciclo menstrual. Para facilitar o agendamento, tanto para as mulheres submetidas ao tratamento quanto para os centros de reprodução assistida, contraceptivos orais combinados (COC) têm sido utilizados no ciclo prévio para programar a menstruação. Tal prática ganhou ainda mais adeptos após ter sido mostrado que o seu uso estava relacionado a um menor número de cancelamentos, devido à presença de cistos ovarianos e uma supressão do eixo HHO obtida com menos dias de GnRHa 1 (B). Entretanto, uma recente meta-análise, que avaliou quatro estudos controlados com distribuição aleatória (total de 847 ciclos avaliados), demonstrou que o uso de COC em ciclo prévio leva a uma maior duração da estimulação ovariana: uma média de 1,41 dias a mais (IC95%=1,13 a 1,68); uma maior dose total de gonadotrofinas: mais 542 UI (IC95%=127 a 956) 2 (A). A taxa de gravidez foi menor nas mulheres que utilizaram COC em ciclos prévios de maneira não-significativa nos quatro trabalhos avaliados, porém mesmo considerando os dados em conjunto, essa redução não foi estatisticamente significativa, apesar de ter certa relevância clínica (Odds Ratio para gravidez clínica=0,74, com IC95%=0,53 a 1,03) 2 (A), sendo que os autores concluem que mais estudos ainda são necessários para se ter conclusões mais sólidas sobre a redução na taxa de gravidez associada ao uso de COC em ciclos prévios. Agonistas de GnRH (GnRHa) Um dos principais problemas enfrentados ao se induzir o crescimento folicular múltiplo, com o uso de FSH isolado, é o grande número de ciclos expostos a um pico de LH prematuro, o que pode levar a parada do crescimento folicular, luteinização prematura e ovulação antes da captação de oócitos. Tal problema pode ser superado com a utilização de GnRHa, que leva à supressão do eixo HHO após uma liberação acentuada de FSH e LH endógenos pela hipófise nos primeiros dias (o que é conhecido pelo termo em inglês flare up), o que faz necessário introduzir o seu uso de duas a três semanas antes do início da estimulação ovariana. O seu uso foi amplamente aceito, e o protocolo de estimulação ovariana com utilização de GnRHa antes do início da ovulação ficou conhecido como protocolo longo padrão. A liberação de gonadotrofinas, que ocorre no período inicial do uso de GnRH, pode ser utilizada de duas outras maneiras: para ajudar na estimulação ovariana, iniciando junto com a 106 FEMINA Fevereiro 2010 vol 38 nº 2
Hormônios utilizados na estimulação ovariana estimulação com gonadotrofinas, ou ciclo curto; para indução da maturação final de folículos em substituição ao hcg, em ciclos nos quais a inibição da liberação prematura de LH é feita com antagonistas de GnRH, para evitar a síndrome de hiperestimulação ovariana. O uso do protocolo curto em ciclos de reprodução assistida ainda é um assunto bastante controverso. O uso do protocolo longo foi associado a um menor uso de gonadotrofinas sem piora nas taxas de parto: 47,5 versus 36,7%; ciclo curto versus ciclo longo 3 (A). Outro estudo também demonstrou uma redução do uso de gonadotrofinas, porém o ciclo curto foi associado a uma taxa de gestação significativamente mais baixa: 19,2 versus 39,3%; p<0,01 4 (A). Quando utilizado somente em mulheres com idade maior, o que teoricamente traria um maior benefício pela redução da dose de gonadotrofinas necessária, foram observados resultados piores no ciclo curto: redução no número de oócitos captados, no número de embriões e na taxa de gravidez 5 (A), sem diferença nos outros parâmetros avaliados. Já o uso de GnRHa em substituição ao hcg para a maturação final dos folículos está associado a uma acentuada redução no risco de desenvolvimento de síndrome de hiperestimulação ovariana, sem piora nos embriões formados, não sendo observados casos dessa síndrome em um grande estudo retrospectivo, que avaliou 2.077 ciclos 6 (B), nem em um RCT que avaliou 212 ciclos 7 (A), sendo esses dois estudos realizados em doadoras de oócitos, o que não permitiu avaliar o efeito de tal tratamento sobre a taxa de implantação. Estudos em mulheres de alto risco para a ocorrência de síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO) também não mostraram casos de SHEO moderada ou severa em ciclos nos quais a maturação final foi induzida com uso de GnRHa 8,9 (B). Antagonistas de GnRH Os antagonistas de GnRH atuam bloqueando os receptores de GnRH na hipófise, impedindo a ligação com o GnRH endógeno, de maneira a levar ao rápido bloqueio do eixo HHO. Ao contrário do uso do GnRHa, tal bloqueio ocorre em poucas horas após início dos antagonistas, e não está relacionado a uma liberação de gonadotrofinas na fase inicial. Podem ser usados tanto em dose única como em várias doses, e geralmente são introduzidos no sexto ou sétimo dia de estimulação ovariana (protocolo fixo), ou quando o folículo dominante atinge ao redor de 14 mm (protocolo flexível), sendo usados geralmente por dois a três dias, até a indução da maturação final dos oócitos. Os principais benefícios são: uma redução da dose total de gonadotrofinas e do número de dias necessários para a estimulação; uma redução no risco para a ocorrência da síndrome de hiperestimulação ovariana; e a possibilidade da indução da maturação final com GnRHa 10 (A). Entretanto, uma recente meta-análise de 27 RCTs demonstrou uma queda pequena, porém significante, na taxa de gravidez, quando comparada ao ciclo longo utilizando GnRHa, com Odds Ratio (OR)=0,83 e intervalo de confiança de 95% (IC95%)=0,72-0,95 (p<0,01), apesar de também notar uma redução no risco do desenvolvimento da síndrome de hiperestimulação ovariana: OR=0,60, IC95%=0,40-0,88 11 (A). FSH Apesar do primeiro nascimento de um humano através das técnicas de fertilização in vitro, em 1978, ter sido obtido através da aspiração de um oócito de um ciclo natural, em pouco tempo foi demonstrado que as taxas de sucesso poderiam ser significativamente melhoradas através de um estímulo multifolicular obtido com o uso de gonadotrofinas exógenas. A primeira indução da ovulação com FSH foi realizada com gonadotrofinas derivadas de hipófises humanas obtidas de autópsia; entretanto, tal preparado foi retirado do mercado no final da década de 1990. Depois, o FSH utilizado para estimulação ovariana era obtido da urina de mulheres menopausadas (HMG). O principal problema encontrado no HMG é o fato de apresentar, além do FSH, também o LH, que pode ser deletério quando presente nas fases iniciais da estimulação ovariana. Para contornar tal problema, através da utilização de anticorpos monoclonais, tentou-se purificar o FSH contido na HMG, criando-se o FSH urinário altamente purificado (FSH-HP), conseguindo uma pureza de 95%, muito mais elevada que o 1 a 2% encontrado no HMG. Tal pureza, reduzindo o total de proteínas, permitiu a administração por via subcutânea, apresentando farmacocinética semelhante e excelente biodisponibilidade, comparáveis com o uso do HMG intramuscular. A purificação completa só foi obtida através da tecnologia do DNA recombinante (FSHr), que também permitiu a produção de FSH em larga escala, sendo que, mais recentemente, foi desenvolvida até uma forma com meia-vida mais longa, capaz de levar a estimulação folicular sustentada por até uma semana, a corifolitrofina alfa, sendo necessária uma aplicação única para se obter o recrutamento folicular desejado. FSHr versus HMG Apesar do problema teórico da presença de LH e da necessidade do uso intramuscular, o HMG nunca foi deixado de ser usado. Vários estudos, incluindo RCTs, foram realizados comparando FEMINA Fevereiro 2010 vol 38 nº 2 107
Martins WP, Nastri CO, Navarro PAAS, Ferriani RA a eficácia do FSHr à do HMG, com resultados contraditórios: uns favoráveis ao uso do FSHr 12 (A), outros favoráveis ao uso de HMG 13 (A), e outros mostrando resultados similares 14 (A). Entretanto, as diferenças mostradas eram pequenas e, devido ao tamanho das amostras utilizadas,, não se tratava de uma diferença significativa. Uma recente meta-análise, juntando resultados de sete RCTs e um total de 2.159 ciclos, mostrou um risco relativo de nascido vivo maior quando HMG foi utilizado (risco relativo=1,18, IC95%=1,02-1,38). 15 Entretanto, mesmo as meta-análises mostram discordância, já que uma também recente meta-análise da Cochrane mostrou um melhor desempenho do FSHr sobre o HMG, sendo necessária uma dose menor de gonadotrofinas, e uma maior probabilidade de engravidar (OR=1,21, IC95%=1,04-1,42) 16 (A). Dessa maneira, pode-se notar que, se existir alguma diferença entre o HMG e o FSHr, trata-se de uma diferença pequena; além disso, o uso de ambos pode ser considerado em ciclos de reprodução assistida, sem prejuízos para os casais. A eficácia do FSH urinário altamente purificado também não parece ser diferente do FSHr, sendo que um recente RCT multicêntrico mostrou resultados muito similares em todos os parâmetros estudados: número de oócitos aspirados, gravidez clínica e nascimento 17 (A). Corifolitrofina alfa A corifolitrofina alfa é uma molécula híbrida produzida pela tecnologia do DNA recombinante, resultante da fusão do composto proteico do FSH com o peptídeo carboxi-terminal da subunidade β do hcg. Assim com o LH recombinante, essa molécula apresenta afinidade apenas pelo receptor do FSH, não tendo atividade nos receptores de LH. A diferença desse composto é que, devido à sua farmacocinética (dobro da meia-vida do FSHr e o quádruplo do tempo para atingir o pico sérico), uma única dose desse composto é capaz de manter uma estimulação ovariana por sete dias. Um grande RCT multicêntrico, controlado com placebo e que avaliou 757 ciclos estimulados com colicotrofina alfa e 752 ciclos estimulados com FSH recombinante, todos com bloqueio do eixo HHO feito com antagonista, demonstrou resultados muito similares para os dois grupos: a partir do oitavo dia, ambos precisaram de mais 400 UI de FSHr (mediana), e os ciclos tiveram uma duração mediana de nove dias. A taxa de gravidez, tanto por ciclo iniciado (39,9 versus 38,1%, corifolitrofina alfa versus FSH recombinante), quanto por transferência (43,8 versus 40,6%), também não foi diferente entre os grupos 18 (A), sendo que os autores concluem que ambos os tratamentos são igualmente eficazes para induzir a estimulação ovariana, e que dessa maneira a corifolitrofina alfa pode ser uma opção terapêutica atrativa para a mulher que estiver se submetendo à reprodução assistida, uma vez que menos aplicações subcutâneas são necessárias. Hormônio coriônico gonadotrópico recombinante versus urinário Embora o hormônio coriônico gonadotrópico (hcg) urinário seja tradicionalmente o composto utilizado como gatilho final para a maturação folicular, novas alternativas já foram propostas. O hcg recombinante (250 µg) foi comparado com o hcg urinário em dois estudos prospectivos, randomizados e duplo-cegos. 19,20 Esses estudos não mostraram diferenças entre os grupos em relação ao número de oócitos aspirados, taxa de fertilização, clivagem, taxas de gravidez ou síndrome de hiperestimulação ovariana. Os níveis séricos de hcg e progesterona foram mais elevados no grupo que utilizou o composto recombinante. O uso do LH recombinante também é proposto como uma alternativa ao uso do hcg. Em um estudo prospectivo, comparando pacientes submetidas à FIV, foi notado que o uso de uma dose única ou de múltiplas doses de LH recombinante produz número semelhante de oócitos aspirados, número de embriões e taxa de gravidez que o uso de 5.000 UI de hcg urinário, com a vantagem de ter produzido um menor número de síndromes de hiperestimulação ovariana 21 (A); entretanto, o alto custo impede tal prática, uma vez que são necessários 15.000 UI de LH recombinante (custo atual acima de R$1,00/UI). Adição de LH aos ciclos de FIV A suplementação com LH é necessária apenas nos casos de mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico submetendose a HOC. O uso exclusivo de FSH nessas pacientes resulta em menor número de folículos desenvolvidos e níveis mais baixos de estradiol. Nesses casos, a adição de LH aumenta os níveis de estradiol, o recrutamento folicular e as taxas de gravidez. 22 Estima-se que o LH produzido pela função remanescente da hipófise seja suficiente, na maioria dos casos, para se obter a maturação folicular adequada nos ciclos de HOC que utilizam apenas FSH; isso pode ser observado ao se comparar os resultados muito similares de ciclos utilizando FSHr e HMG 15 (A), sendo que o primeiro é totalmente livre de LH, enquanto o segundo contém proporções semelhantes de LH e FSH. Clomifeno e letrozol Apesar de não serem hormônios, o tamoxifeno e o letrozol são drogas utilizadas para indução da ovulação. O citrato de 108 FEMINA Fevereiro 2010 vol 38 nº 2
Hormônios utilizados na estimulação ovariana clomifeno é um modulador seletivo do receptor do estradiol não-esteroidal. O mecanismo de ação sobre a infertilidade se dá através da ligação aos receptores de estrogênio no hipotálamo como agonista parcial, levando a uma inibição, o que é percebido pelo hipotálamo como uma queda dos níveis de estradiol circulantes. Em resposta, o hipotálamo estimula a hipófise a liberar gonadotrofinas, o que leva à estimulação ovariana, resultando em ovulação. Como o estímulo é maior que o usual, aumenta o risco de gestação múltipla e pode levar raramente à síndrome de hiperestimulação ovariana. O letrozol faz parte da terceira geração de drogas inibidoras da aromatase, sendo bastante utilizada para o tratamento do câncer de mama devido à sua ação antiestrogênica. Essa ação decorre da inibição da enzima aromatase, presente em diversos tecidos do corpo, inclusive nos ovários, responsável pela conversão de androstenediona em estrona e de testosterona em estradiol. Sua administração durante a indução da ovulação faz diminuir a síntese ovariana de estrogênios e promove um discreto aumento dos níveis androgênicos intraovarianos. A hipófise, que não é afetada pelo uso de letrozol, responde à queda nos níveis séricos de estrogênio com um aumento da liberação de FSH, estimulando o crescimento dos folículos ovarianos. Conforme os folículos vão crescendo e a produção de estrogênio aumentando, a hipófise, conforme seu mecanismo natural de feedback, diminui a secreção de FSH, provocando a atresia dos folículos menores e levando, geralmente, a uma ovulação única. 23 Ambos os medicamentos têm como possível fator prejudicial à taxa de implantação uma ação antiestrogênica no endométrio, o clomifeno por inibir os receptores e o letrozol por diminuir a concentração do estradiol circulante. Em uma meta-análise de quatro estudos que compararam o uso de letrozol (2,5 ou 5,0 mg ao dia por cinco dias) com o clomifeno, não se demonstrou superioridade de nenhum dos métodos no número de ciclos ovulatórios ou nas taxas de gravidez por ciclo e por paciente. 24 O letrozol também pode ser usado na indução da ovulação em ciclos de inseminação intrauterina e ciclos de FIV, o que em teoria pode ajudar a reduzir a dose total de FSH utilizado. Certamente o letrozol apresenta ainda um papel importante na preservação da fertilidade de mulheres com câncer de mama que ainda serão submetidas ao tratamento sistêmico. Nessas pacientes, a melhor forma de preservação da fertilidade é a estimulação ovariana e captação de oócitos para fertilização e congelamento dos embriões. 25 Durante a indução da ovulação, usa-se letrozol (5 mg/dia), que em associação ao FSH diminui significantemente os níveis de estrogênio circulante sem afetar a qualidade oocitária, a taxa de fecundação e o número de embriões obtidos. 24 Além disso, esse tipo de procedimento não parece afetar a sobrevivência ou aumentar o risco de recorrência em curto prazo. 25 Conclusões Novas descobertas aumentaram as possibilidades de procedimentos dos profissionais que atuam no campo da infertilidade conjugal, principalmente com a introdução de novas gonadotrofinas purificadas ou recombinantes e dos antagonistas do GnRH. Entretanto, nenhuma das novas terapêuticas propostas apresenta grandes vantagens nas taxas de gravidez, e inúmeras maneiras de estimular o crescimento folicular múltiplo são possíveis atualmente, sem prejuízos nem vantagens para as mulheres. Algumas das poucas situações em que pode haver preferência de um tipo de indução para outro são: a adição de LH na estimulação ovariana de mulheres com hipogonadismo gonadotrófico; a utilização de antagonistas em mulheres com risco elevado para síndrome de hipestimulação ovariana, o que permite, inclusive, a indução da maturação final com agonistas de GnRH nos casos em que houver estimulação ovariana exagerada, praticamente impedindo a ocorrência dessa síndrome na sua formas grave; e a utilização de letrozol em mulheres com câncer de mama que queiram preservar a sua fertilidade. Leituras suplementares 1. Biljan MM, Mahutte NG, Dean N, Hemmings R, Bissonnette F, Tan SL. 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