UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE ODONTOLOGIA RANI IANI COSTA GONÇALO
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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE ODONTOLOGIA RANI IANI COSTA GONÇALO DOENÇAS AUTOIMUNES BOLHOSAS COM MANIFESTAÇÃO EM MUCOSA ORAL: ESTUDO RETROSPECTIVO E DE ACOMPANHAMENTO NATAL/RN 2016
2 RANI IANI COSTA GONÇALO DOENÇAS AUTOIMUNES BOLHOSAS COM MANIFESTAÇÃO EM MUCOSA ORAL: ESTUDO RETROSPECTIVO E DE ACOMPANHAMENTO Monografia apresentada à disciplina de Trabalho de Conclusão de Curso II do Departamento de Odontologia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Orientador(a): Profª. Drª. Ericka Janine Dantas da Silveira NATAL/RN 2016
3 Catalogação na Fonte. UFRN/ Departamento de Odontologia Biblioteca Setorial de Odontologia Profº Alberto Moreira Campos. Gonçalo, Rani Iani Costa. Doenças autoimunes bolhosas com manifestação em mucosa oral: estudo retrospectivo e de acompanhamento / Rani Iani Costa Gonçalo. Natal, RN, f. : il. Orientadora: Profa. Dra. Ericka Janine Dantas da Silveira. Monografia (Graduação em Odontologia) Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Centro de Ciências da Saúde. Departamento de Odontologia. 1. Pênfigo Monografia. 2. Diagnóstico Bucal Monografia. 3. Doença Auto- imune Monografia. I. Silveira, Ericka Janine Dantas da. II. Título. RN/UF/BSO Black D61
4 RANI IANI COSTA GONÇALO DOENÇAS AUTOIMUNES BOLHOSAS COM MANIFESTAÇÃO EM MUCOSA ORAL: ESTUDO RETROSPECTIVO E DE ACOMPANHAMENTO Monografia apresentada à disciplina de Trabalho de Conclusão de Curso II do Departamento de Odontologia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Aprovado em: / / BANCA EXAMINADORA Prof. Dra. Ericka Janine Dantas da Silveira Orientador UFRN Profª Dra Ana Miryam Costa de Medeiros Membro UFRN Profª Dra Patrícia Teixeira de Oliveira Membro UFRN
5 DEDICATÓRIA Dedico este trabalho a todos que de alguma forma contribuíram para a sua realização. Em especial aos meus pais, por todo amor e dedicação destinados ao longo de minha vida.
6 AGRADECIMENTOS Primeiramente, agradeço a Deus, por sempre guiar os meus caminhos e por me fortalecer nos momentos nos quais pensei em fraquejar. Agradeço à minha família. Aos meus pais, Edinaldo Tibúrcio Gonçalo e Vanda Lúcia Costa Gonçalo, por todo esforço, dedicação, amor e investimento para que um dia eu pudesse ser quem eu sou e estar onde estou. Apesar dos 280 km que nos separam, sempre se fizeram presentes ao longo desses 4 anos e meio. À minha irmã, por ser aquela com a qual eu posso contar, por todo o apoio, companheirismo e cuidado comigo. À minha tia Francisca Vandilma Costa, por ter dado o suporte a mim e à minha irmã no início dessa caminhada, sempre demonstrando carinho e preocupação conosco. Amo vocês. Ao meu namorado, Emanuel, que desde o início dessa jornada se fez presente em minha vida, sempre compartilhando experiências vivenciadas pela profissão que escolhemos: a Odontologia. Obrigada por toda amizade, amor e companheirismo. À minha orientadora, Prof. Dra. Éricka Janine Dantas da Silveira, a qual eu tenho muita admiração e respeito, por ser um exemplo de mulher e de profissional para mim. Obrigada por toda a ajuda e compreensão. À Mara Luana Batista Severo, por toda a paciência, apoio e incentivo, estando sempre disposta a tirar minhas dúvidas. Sua ajuda foi fundamental para a realização deste trabalho. À Prof. Dra. Lélia Maria Guedes Queiroz, por ter me proporcionado a oportunidade de vivenciar durante a graduação a Iniciação Científica. Obrigada por ter acreditado em mim. Aos funcionários do Departamento de Odontologia da UFRN, em especial à
7 Patrícia Costa, que faz tudo com muito amor, sempre nos recebendo com um sorriso no rosto. Obrigada por toda a ajuda e paciência. Aos meus amigos e amigas, com os quais compartilhei momentos que ficarão guardados para sempre em minha memória, e que, com certeza, serão recordados com muito carinho. Em especial à minha parceira na Clínica Integrada, Bianca Caroline de Araújo Costa, minha amiga confidente, que viveu momentos alegres e tristes comigo ao longo desses anos. Obrigada, minha amiga, por acreditar em mim quando nem eu mesma acreditei, por me incentivar e pela nossa amizade, que está apenas começando. A todos que, de alguma forma, contribuíram para o meu crescimento profissional e pessoal. Obrigada!
8 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO MATERIAIS E MÉTODOS RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS APÊNDICE ANEXOS... 32
9 9 DOENÇAS AUTOIMUNES BOLHOSAS COM MANIFESTAÇÃO EM MUCOSA ORAL: ESTUDO RETROSPECTIVO E DE ACOMPANHAMENTO Vesiculobullous autoimmune diseases with oral mucosa manifestations: retrospective and management study Rani Iani Costa Gonçalo a, Mara Luana Batista Severo a, Ana Miryam Costa de Medeiros a, Patrícia Teixeira de Oliveira a, Éricka Janine Dantas Da Silveira a* a Departamento de Odontologia, UFRN Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, RN, Brasil Autor para correspondência: Éricka Janine Dantas da Silveira Universidade Federal do Rio Grande do Norte Departamento de Odontologia Avenida Senador Salgado Filho, 1757, Lagoa Nova, Natal-RN CEP: ericka_janine@yahoo.com.br Fone: 55 (84) dos autores: ranigoncalo@gmail.com maraluana08@hotmail.com patriciateixeira21@gmail.com anamiryam@digi.com.br ericka_janine@yahoo.com.br
10 10 RESUMO Introdução: As doenças vesículo-bolhosas representam um grupo heterogêneo de dermatoses com manifestações clínicas bastante variáveis. Dentre elas, destacam-se o pênfigo vulgar (PV) e o penfigoide benigno das membranas mucosas (PBMM), as quais têm, geralmente, a cavidade oral como primeiro sítio acometido, exercendo importantes impactos na qualidade de vida dos pacientes, acarretando quadros de dores, dificuldades durante a alimentação e fonação, a depender da extensão das ulcerações. Objetivo: Realizar um estudo retrospectivo em uma série de casos de PV e PBMM com manifestações em cavidade oral com o intuito de verificar suas prevalências, características sociodemográficas, diagnóstico, tratamento e acompanhamento. Material e método: Trata-se de um estudo retrospectivo descritivo no qual os dados clínicos foram coletados a partir dos prontuários de todos os casos de PV e PBMM registrados e diagnosticados, entre 1995 e 2015, no serviço de Diagnóstico Oral do Departamento de Odontologia da UFRN. Resultados: Da amostra total (n=36), a idade média foi de 41,64 anos, sendo o sexo feminino o mais frequente (n=26; 72,22%) e a mucosa jugal o sítio mais afetado (n=20; 27,40%). Oito pacientes (22,22%), dos quais 5 são casos de PV e 3 de PBMM, foram reavaliados clinicamente. Todos os pacientes exibiram lesões no momento do acompanhamento, sendo a Prednisona (n=7) e o Propionato de Clobetasol (n=8) os fármacos mais utilizados no tratamento sistêmico e tópico, respectivamente. O tempo de acompanhamento variou de 5 meses a 5 anos. Conclusão: O perfil clínico dos pacientes da presente pesquisa foi semelhante ao da literatura, porém verificou-se que as lesões orais, de fato, são muitas vezes resistentes ao tratamento empregado. Descritores: Pênfigo; diagnóstico bucal; doença auto-imune.
11 11 ABSTRACT Introduction: The vesiculobullous diseases represent a heterogeneous group of skin diseases which clinical manifestations vary considerably. Among them, we highlight the pemphigus vulgaris (PV) and benign mucous membranes pemphigoid (PBMM), which generally have the oral cavity as the first affected site, exerting significant impacts on patients quality of life, resulting in pain, difficulties during feeding and phonation, depending on the extent of ulcers. Objective: To conduct a retrospective study on a series of cases of PV and PBMM with manifestations in the oral cavity in order to verify their prevalence, sociodemographic characteristics, diagnostic maneuvers, treatment and follow-up. Material and method: This is a retrospective descriptive study in which clinical data were collected from medical records of all cases of PV and PBMM registered and diagnosed, between 1995 and 2015, in Oral Diagnostic Service at Dentistry Department of UFRN. Results: The mean age of the total sample (n = 36) was 41,64 years, with females the most frequent (n = 26; 72,22%) and the jugal mucosa the most affected site (n = 20; 27,40%). Eight patients (22,22%), including 5 cases of PV and 3 PBMM, were clinically reevaluated. All patients exhibited lesions at the time of follow-up. Prednisone (n=7; 87,5%) and Clobetasol Propionate (n=8, 100%) were the most widely used drugs in the systemic and topical treatment, respectively. The followup ranged from 5 months to 5 years. Conclusion: The clinical profile of patients in this study was similar to the literature, but it was found that oral lesions, in fact, are often resistant to the treatment used. Descriptors: Pemphigus; oral diagnosis; autoimmune disease.
12 12 INTRODUÇÃO As doenças vesículo-bolhosas representam um grupo heterogêneo de dermatoses com manifestações clínicas bastante variáveis, as quais têm sido alvo de intensa investigação nos últimos anos. Embora na maioria dos casos essas doenças caracterizem-se primariamente pela presença de lesões vesículo-bolhosas, suas etiologias, patogêneses, gravidade e curso podem diferir. Dentre estas, citam-se: pênfigo vulgar, pênfigo paraneoplásico, pênfigo foliáceo e penfigoide benigno das membranas mucosas, as quais mostram muitas semelhanças clínicas quando presentes na mucosa oral 1. Tais doenças, caracterizadas como mucocutâneas, exercem importantes impactos na qualidade de vida dos pacientes, quando comparadas com outras condições, uma vez que podem acarretar quadros de dores, dificuldades durante a alimentação e fonação, a depender da extensão das ulcerações 2. Dentre as doenças vesículo-bolhosas, destacam-se o pênfigo vulgar (PV) e o penfigoide benigno das membranas mucosas (PBMM), as quais se caracterizam pela produção de autoanticorpos que vão se dirigir contra constituintes responsáveis pela adesão das células epiteliais entre si, como no caso do PV, ou entre o epitélio e o tecido conjuntivo subjacente, como ocorre no PBMM. Assim, dessa interação antígenoanticorpo resulta um processo patológico caracterizado clinicamente pelo aparecimento de bolhas na pele e/ou superfícies mucosas 3,4. Em mucosa oral, essas doenças manifestam-se clinicamente sob a forma de bolhas e ulcerações, sendo essas manifestações comuns a mais de uma doença, o que pode dificultar o processo de diagnóstico. De acordo com Arundhathi et al. 5, as principais técnicas de diagnóstico das doenças autoimunes bolhosas são a análise
13 13 histopatológica convencional e os testes de imunofluorescência direta ou indireta. No entanto, estes últimos testes nem sempre são de fácil acesso aos pacientes. O tratamento das doenças autoimunes bolhosas tem como principal objetivo a remissão da doença pela redução tanto da produção de autoanticorpos quanto da resposta inflamatória. Devido à grande semelhança clínica entre as mesmas, os princípios para escolha do tratamento são baseados na extensão da área acometida pela(s) lesão(s), severidade e progressão clínica 1. A realização de estudos clínico-patológicos com base na publicação de dados em relação ao diagnóstico, características clínicas, acompanhamento e tratamento de pacientes portadores destas doenças autoimunes bolhosas é de suma importância, uma vez que, com base em análises de séries de casos, é possível aprofundar o conhecimento das condutas clínicas adotadas em diversos serviços especializados. Dessa forma, o presente trabalho tem como objetivo fazer um estudo retrospectivo em uma série de casos de PV e PBMM com manifestações em cavidade oral, com o intuito de verificar suas prevalências, características sociodemográficas, manobras de diagnóstico, tratamento e acompanhamento. MATERIAIS E MÉTODOS Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa (CEP) da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal-RN, Brasil, com o parecer de nº , datado em 26 de junho de A população da pesquisa foi constituída de todos os casos de doenças autoimunes bolhosas registrados e diagnosticados nos serviços de Diagnóstico Oral do
14 14 Departamento de Odontologia da UFRN, Natal-RN, no período de janeiro de 1995 a dezembro de A amostra foi escolhida de forma intencional, por conveniência, e compreendeu um total de 36 casos de doenças autoimunes bolhosas, sendo 25 casos de PV e 11 casos de PBMM. Todos os casos foram diagnosticados por meio de exames histopatológicos. Os dados clínicos foram coletados a partir dos prontuários dos pacientes e do preenchimento de uma ficha de coleta que foi previamente elaborada para este estudo, contendo informações como idade, sexo, raça, data do diagnóstico inicial, idade no momento do diagnóstico inicial, idade atual do paciente e presença de lesões no acompanhamento, bem como em relação às lesões (localização, forma de diagnóstico, diagnósticos clínicos e histopatológico e tratamento). Em uma segunda etapa, foi feito o contato, quando possível, com os pacientes, sendo estes convidados para comparecer ao Departamento de Odontologia da UFRN para realização do acompanhamento da doença. Em seguida, os dados clínicos foram transportados para tabelas do programa Microsoft Excel 2007 e posteriormente exportados para o programa estatístico SPSS versão 20.0, no qual foram submetidos a uma análise descritiva. RESULTADOS O perfil clínico dos 36 casos de lesões autoimunes bolhosas estudados está detalhado na Tabela 1. A média de idade dos pacientes foi de 41,64 anos, a qual variou de 18 a 70 anos. A idade média dos indivíduos com PBMM foi maior (42,72 anos) do que naqueles com PV (40,24 anos). Houve predominância do gênero feminino (n= 26; 72,22%) tanto na amostra total, quanto nos casos de PV (80%) e de PBMM (54,55%).
15 15 Todos os pacientes apresentaram lesões em cavidade oral no momento do diagnóstico inicial, tendo a mucosa jugal como principal sítio de acometimento, seguido da língua (principalmente em borda lateral), gengiva, palatos duro e mole, e em alguns casos, apresentando lesões dispersas por toda mucosa oral. Quanto ao diagnóstico clínico, houve uma compatibilidade do mesmo com os achados histopatológicos das lesões. O líquen plano oral, eritema multiforme e ulceração aftosa recorrente foram os diagnósticos diferenciais mais prevalentes para o PV e PBMM. Quanto à presença de alterações em pele, 8 pacientes (22,22%) exibiram lesões em localizações variadas, como braços, couro cabeludo e região perioral. Além disso, 7 casos (19,44%) exibiram comprometimento de outras mucosas como a genital, nasal, conjuntiva ocular e faríngea. A maioria dos casos estudados (n=30; 83,33%) não apresentou informações quanto à sintomatologia, enquanto 5 pacientes (13,88%) relataram prurido, ardor bucal ou dor durante a mastigação e deglutição e em 1 caso (2,79%) foi relatado ausência de sintomatologia. Dos 36 casos estudados, 8 (22,22%) foram reavaliados clinicamente para verificar quanto à presença de lesões em mucosa oral, sintomatologia, tempo do diagnóstico inicial, localização das lesões e tratamento. Esses pacientes encontram-se em acompanhamento no serviço. Destes, 5 eram de PV (62,5%) e 3 de PBMM (37,5%). Todos os casos de PV ou PBMM apresentaram lesões no momento da reavaliação clínica. Os dados de acompanhamento e tratamento desses 8 casos estão descritos na Tabela 2 e características de alguns pacientes durante o acompanhamento podem ser visualizadas nas figuras 1 (A-F) e 2 (A-F). O tempo de acompanhamento dos pacientes variou de 5 meses a 5 anos. Dependendo da severidade das lesões e das áreas acometidas, o tratamento consistiu no
16 16 uso de corticoterapia sistêmica e/ou de ação local, podendo esta estar ou não associada a terapias adjuvantes. Sete (87,5%) fizeram uso de Prednisona, sendo este o fármaco de escolha como terapia sistêmica, com dosagem diária variando de acordo com a situação na qual o paciente se apresentava no momento da reavaliação clínica. Oito (100%) pacientes fizeram uso, em algum momento do tratamento, do Propionato de Clobetazol 0.05%, sob a forma de elixir, sendo este o corticoide de ação tópica mais utilizado em nosso estudo, seguido da Dexametasona elixir 0,1mg/ml (n=3; 37,5%). Além disso, terapias adjuvantes foram adotadas para alguns pacientes (n=4; 50%), como a laserterapia (n=2), a qual foi eficaz ao reduzir a sintomatologia e o número de lesões, e o emprego de alguns fármacos, como Drenison creme (n=1), para lesões em lábio e região perioroal; Nistatina solução oral (n=1), quando havia candidose associada; Dapsona (n=1) e Azatioprina (n=2), essas últimas prescritas pelos dermatologistas. DISCUSSÃO As doenças vesículo-bolhosas representam um grupo heterogêneo de mucodermatoses com manifestações clínicas bastante variáveis, as quais têm sido alvo de intensa investigação nos últimos anos. Essas doenças merecem uma atenção especial, uma vez que algumas delas, como o PV e o PBMM, podem acarretar em grandes impactos na qualidade de vida dos indivíduos, pois podem influenciar até sua vida em sociedade e seu bem-estar físico e psicológico 6. O diagnóstico clínico dessas doenças pode ser dificultado devido à semelhança clínica dessas lesões com outras doenças que também podem acometer a mucosa oral. Dessa forma, para a realização desse estudo, foram considerados casos de pacientes que receberam o diagnóstico histopatológico de PV ou PBMM.
17 17 Inicialmente, foram encontradas algumas limitações que reduziram significativamente a amostra desse estudo. A impossibilidade de contato com alguns pacientes, a ausência do diagnóstico histopatológico (critério fundamental para a realização desse estudo) e o desinteresse por parte de alguns pacientes para comparecer ao acompanhamento. Tendo em vista os resultados obtidos, foi observado que o sexo mais acometido foi o feminino (72,22%), sendo este cerca de 2,5 vezes mais afetado do que o sexo masculino. Na literatura, a maioria dos estudos mostra uma preferência das doenças vesículo-bolhosas pelas mulheres, em uma proporção de 2:1 em relação aos homens 7. No estudo retrospectivo realizado por Abdolsomadi et al. 8 em 1560 pacientes diagnosticados com pênfigo, 91,15% dos pacientes eram portadores de PV, sendo sua maioria (56,95%) do sexo feminino. No entanto, outros autores apontam que essas doenças podem ocorrer de forma semelhante em ambos os sexos 9,1. Uma provável explicação para a maior incidência dessas doenças no sexo feminino é que as mulheres tendem a procurar ajuda com mais facilidade, com o intuito de prevenir e/ou curar. Em relação à faixa etária, no presente estudo, verificou-se que a média de idade foi de 40,24 anos e de 42,72 anos, para o PV e para o PBMM, respectivamente. Entretanto, é de consenso na literatura que o PV é mais frequente entre a 5ª e 6ª décadas de vida, enquanto que o PBMM atinge mais da 6ª a 8ª décadas de vida 10,1,11,9. Os pacientes portadores de PV podem ser divididos em 2 grupos, aqueles com lesões apenas em mucosa e os com envolvimento em ambos, pele e mucosas, sendo a orofaringe a região mucosa mais acometida 12. Em relação aos pacientes reavaliados clinicamente nesse estudo (n=8; 100%), todos exibiram lesões orais no momento desse procedimento, tendo a mucosa jugal como a região mais afetada, seguida de língua e gengiva, não havendo comprometimento de nenhum outro tecido mucoso, enquanto que
18 18 3 pacientes (37,5%) apresentavam lesões em pele. Dessa forma, observou-se que nos pacientes avaliados no presente estudo, o comprometimento apenas de mucosa oral foi maior do que o de pele e mucosa simultaneamente. Resultado semelhante foi visto na pesquisa realizada por Abdolsomadi et al. 8, na qual de 1422 portadores de PV, 676 (47,5%) apresentavam apenas lesões em mucosa oral, sendo o envolvimento simultâneo de pele e mucosa oral evidenciado em 232 (16,3%) destes pacientes. Em seu estudo, Ramos-e-Silva et al. 1 relataram que 50% dos pacientes portadores de PV apresentaram a mucosa oral como o sítio primário de comprometimento, sendo principalmente acometidos mucosa jugal, palato mole e lábios, enquanto outras áreas em menor proporção, como a gengiva inserida, que se apresenta sob a forma de gengivite descamativa. Já no PBMM, a mucosa oral é o principal sítio acometido, sendo afetada em cerca de 90% dos casos (sendo a gengiva inserida o sítio mais comumente afetado), seguido da membrana ocular (65%) 1. A maioria dos pacientes examinados relatou dor nas regiões comprometidas pela doença e reforçaram durante a anamnese que frutas, como abacaxi e limão, e comidas condimentadas, estão relacionadas com o aumento da sintomatologia e com o surgimento de lesões. Apesar de ter etiologia ainda desconhecida, ocasionalmente, alguns fatores podem estar associados ao surgimento ou agravamento da doença, tais como condições malignas, pesticidas, drogas, infecções, dieta e estresse 1,13. O PV e o PBMM geralmente não são reconhecidos de imediato, podendo o PV ser confundido com outras doenças que apresentam manifestações clínicas semelhantes, como estomatite herpética, ulcerações aftosas recorrentes, líquen plano erosivo e penfigoide 14,1. Já para o PBMM, é importante considerar pênfigo vulgar, pênfigo paraneoplásico, síndrome de Stevens-Johnson e lúpus eritematosos sistêmico como diagnósticos diferenciais 15,16. Comparando esses dados com a presente pesquisa,
19 19 observou-se que o líquen plano oral, eritema multiforme e ulceração aftosa recorrente foram os diagnósticos diferenciais mais prevalentes para ambas as doenças estudadas. Na presente pesquisa, 87,5% dos pacientes em acompanhamento fizeram uso de corticoterapia sistêmica, sendo o principal fármaco de escolha a Prednisona com dosagens variadas. Vale ressaltar que nestes 8 pacientes o tratamento está sendo conduzido por um dermatologista em conjunto com estomatologista, além de haver acompanhamento por médico clínico no controle das taxas hematológicas devido uso de corticoide sistêmico e imunossupressores. A modalidade terapêutica a ser empregada vai depender da severidade e da progressão da doença. Por serem doenças autoimunes, o tratamento é realizado com o uso de agentes imunossupressores, sendo usados inicialmente em doses mais elevadas para controlar a doença, com posterior redução ao longo do tratamento 3,4. Esse raciocínio foi adotado para tratar os pacientes desse estudo. A terapia sistêmica é utilizada em casos mais severos ou quando não se observa a melhora do quadro com o tratamento tópico, e ela consiste no uso de corticosteroides, imunossupressores e anti-inflamatórios, podendo estes estar ou não associados a agentes tópicos. Assim como em nosso estudo, a Prednisona foi o corticoide de escolha, sendo utilizada até que se obtenha a redução da severidade da doença 1. Doses mais altas, como de 120 mg/dia, resultam em um controle mais rápido da doença, devendo haver a diminuição progressiva da dosagem ao longo do acompanhamento até que se tenha completa remissão das lesões, diminuindo, dessa forma, sua recorrência 17,1. Já o tratamento tópico é mais indicado quando são observadas lesões orais localizadas e brandas, e pode ser realizado através da utilização do Propionato de Clobetasol (0,05%) em gel ou elixir, bochechos de Betametasona elixir (0,1 mg/ml) ou por meio de injeções intralesionais de Triancinolona suspensão 1. O uso de corticosteroides em gel sobre as lesões é indicado principalmente nos casos que de
20 20 gengivite descamativa, obtendo-se uma boa efetividade, enquanto que a injeção intralesional desses fármacos geralmente acelera a cicatrização 7. No presente estudo, a utilização do Propionato de Clobetasol (0,05%) e da Dexametasona (0,1mg/ml), ambos sob a forma de elixir, foi realizada, tendo sido muitas vezes indicado seus usos associados ao corticoide sistêmico, ou seu uso isolado quando, no acompanhamento, os pacientes exibiam lesões orais brandas. Em pacientes considerados de alto risco, que são aqueles com envolvimento ocular e do esôfago, por exemplo, e em casos refratários à terapia tópica escolhida, é necessária uma associação com terapia sistêmica agressiva, com o uso de Dapsona, Ciclofosfamida e Ciclosporina, por exemplo, como também o uso de agentes adjuvantes, como Azatioprina, Rituximab, Etotrexato e Imunoglobulina intravenosa, associado ao corticosteroide. Esses agentes adjuvantes tem sido empregados com o intuito de reduzir os efeitos colaterais associados ao uso a longo prazo dos corticosteroides, tais como hipertensão, diabetes, osteoporose e danos oculares, além de intensificarem a resposta terapêutica 7,17. Relata-se que as taxas de mortalidade sejam de 70,5% antes do estabelecimento da terapia sistêmica com corticoides; 21,4% apenas com a utilização dos corticosteroides; e de 3,7% quando se faz a associação do corticoide com drogas adjuvantes 13. Ademais, a laserterapia de baixa intensidade é um método não-invasivo que pode ser utilizada com o objetivo de diminuir a dor oral e estimular a cicatrização das lesões, facilitando a ingestão de alimentos e a higiene oral adequada, refletindo diretamente na melhora da qualidade de vida do paciente 18,7. No estudo de Minicucci et al. 18, a terapia com o laser de baixa intensidade foi utilizada em pacientes com PV. Foi observada melhora e diminuição no número de lesões depois de 7 a 10 sessões, sendo relatada pelos pacientes a redução de cerca de 70% da dor oral após a primeira sessão de
21 21 laserterapia, e sua total remissão após a terceira sessão. Corroborando com o que é visto na literatura, o uso do laser de baixa intensidade foi considerado eficaz neste estudo ao reduzir a sintomatologia e o número de lesões orais nos pacientes que se submeteram à terapia (n=2), porém o mesmo não reduziu a recorrência das lesões. O principal objetivo durante a fase de acompanhamento é manter a doença sob controle com uma dosagem mínima do corticoide sistêmico. Além disso, para que sejam evitados os efeitos adversos dessa medicação, pode-se adotar o seu uso em dias alternados, ou ainda a utilização de corticoides de ação tópica, uma vez que o efeito adverso mais comum deste é a candidose eritematosa. As taxas de mortalidade e recorrência são mais baixas em pacientes que apresentam apenas lesões em mucosa oral, além de apresentarem um melhor prognóstico 8. No estudo de Robinson et al. 13, enquanto se tentava controlar o PV, observou-se de 1 a 4 recorrências em um período de dois anos. Após esse tempo, a frequência de recorrência diminuiu para cerca de 1 a cada quatro anos. Na presente pesquisa, foi visto que todos os pacientes em acompanhamento apresentaram lesões no primeiro momento de avaliação clínica. CONCLUSÃO As lesões orais mucosas podem ser a manifestação clínica primária ou o único sinal indicativo de uma doença mucocutânea autoimune. Por isso, o cirurgião-dentista tem papel fundamental em seu diagnóstico, uma vez que esse profissional é geralmente o primeiro a ser consultado por pacientes que desenvolvem lesões agudas na região orofacial. Na presente pesquisa, o diagnóstico definitivo do PV e do PBMM foi obtido a partir de uma associação dos achados clínicos e histopatológicos, e o perfil clínico dos pacientes foi semelhante ao da literatura. Adicionalmente, os pacientes avaliados
22 22 exibiram lesões orais resistentes ao tratamento sistêmico e tópico adotado, reforçando que as mesmas são de difícil controle. A realização de um maior número de pesquisas com enfoque no acompanhamento das lesões orais associadas a doenças autoimunes vesículo-bolhosas é de suma importância para que seja possível ter conhecimento da melhor forma de se obter controle dessas lesões no dia a dia do clínico.
23 23 REFERÊNCIAS 1. Ramos-e-Silva M, Ferreira A, Jacques CMC. Oral involvement in autoimmune bullous diseases. J Clin Dermatol. 2011;29: Suliman NM, Johannessen AC, Ali RW, Salman H, Åstrøm AN. Influence of oral mucosal lesions and oral symptoms on oral health related quality of life in dermatological patients: a cross sectional study in Sudan. BMC Oral Health. 2012;12: Schmidt E, Zillikens D. Pemphigoid diseases. Lancet. 2013;381(9863): Murrell DF, Marinovic B, Caux F, Prost C, Ahmed R, Wozniak K, et al. Definitions and outcome measures for mucous membrane pemphigoid: Recommendations of an international panel of experts. J Am Acad Dermatol. 2015; 72(1): Arundhathi S, Ragunatha S, Mahadeva KC. A Cross-sectional Study of Clinical, Histopathological and Direct Immunofluorescence Spectrum of Vesiculobullous Disorders. J Clin Diagn Res. 2013; 7(12): Suliman NM, Åstrøm AN, Ali RW, Salman H, Johannessen AC. Oral mucosal lesions in skin diseased patients attending a dermatologic clinic: a crosssectional study in Sudan. BMC Oral Health. 2011;11: Xu HH, Werthet VP, Parisi E, Sollecito TP. Mucous Membrane Pemphigoid. Dent Clin N Am. 2013;57(4): Abdolsomadi HR, Abdollahzadeh S, Vaziri PB, Beheshti A, Shafigh E, Vahedi M. Epidemiology of Pemphigus in Tehran, Iran: A 20-Year Retrospective Study. J Dent Res Dent Clin Dent Prospects. 2007;1(3):
24 24 9. Brenner S, Mashiah J, Wohl Y. Pênfigos. In: Ramos e Silva M, Castro MCR, editors. Fundamentos de Dermatologia. 2009; Dagistan S, Goregen M, Miloglu O, Cakur B. Oral pemphigus vulgaris: a case report with review of the literature. J Oral Sci. 2008;50(3): Shanim T, Varghese VI, Shammena PM, Sudha S. Pemphigus vulgaris inoral cavity: Clinical analysis of 71 cases. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008;13(10):E Kershenovich R, Hodak E, Mimouni D. Diagnosis and classification of pemphigus and bullous pemphigoid. Autoimmunity Rev. 2014;13(4-5): Robinson JC, Lozada-Nur F, Frieden I. Oral pemphigus vulgaris - a review of the literature and a report on the management of 12 cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1997; 84(4): Kneisel A, Hertl M. Autoimmune bullous skin diseases - part 1: clinical manifestations. J Dtsch Dermatol Ges. 2011;9(10): Stoopler ET, Sollecito TP. Oral Mucosal Diseases: Evaluation and Management. Med Clin North Am. 2014; 98(6): Chan LS. Ocular and oral mucous membrane pemphigoid. J Clin Dermatol. 2012; 30(1): Daniel BS, Murrell DF. Management of pemphigus. F1000 Prime Reports. 2014; 6(32): Minicucci EM, Miot HA, Barraviera SRCS, Almeida-Lopes L. Low-level laser therapy on the treatment of oral and cutaneous pemphigus vulgaris: case report. Lasers Med Sci. 2012; 27(5):
25 25 TABELAS Tabela 1 - Perfil demográfico e clínico dos casos de lesões autoimunes bolhosas de acordo com o diagnóstico histopatológico. Natal, RN Total PV PBMM (n=36) % (n=25) % (n=11) % Sexo Feminino 26 (72,22%) 20 (80%) 6 (54,55%) Masculino 10 (27,78%) 5 (20%) 5 (45,45%) Idade em anos (média) 41,64 40,24 42,72 Localização das lesões Mucosa jugal Língua (borda lateral) Língua (ventre) Rebordo alveolar Região retromolar Palato Gengiva Orofaringe Mucosa labial 20 (27,40%) 13 (17,80%) 4 (5,50%) 3 (4,10%) 3 (4,10%) 7 (9,59%) 11 (15,06%) 4 (5,50%) 8 (10,95%) 16 (28,60%) 11 (19,64%) 2 (3,57%) 2 (3,57%) 3 (5,35%) 5 (8,92%) 7 (12,5%) 2 (3,57%) 8 (14,28%) 4 (23,52%) 2 (11,77%) 2 (11,77%) 1 (5,88%) 0 2 (11,77%) 4 (23,52%) 2 (11,77%) 0 Fonte: Serviço de Diagnóstico Oral e do Programa de Pós-graduação em Patologia Oral UFRN
26 26 Tabela 2 - Dados clínico-demográfico, de tratamento e acompanhamento dos 8 casos de lesões autoimunes bolhosas. Natal, RN-2016 Caso Sexo Idade de diagnóstico Localização da lesão 1 F 36 anos Pele; palatos duro e mole; gengiva; mucosa jugal 2 F 45 anos Pele (mãos e braços); gengiva inserida 3 F 38 anos Borda lateral de língua (D); ventre de língua; mucosa jugal 4 F 47 anos Pele, mucosa jugal, língua, palato duro e mole; orofaringe, gengiva 5 F 37 anos Mucosa jugal (D/E); lábio inferior e superior; borda lateral de língua 6 F 54 anos Mucosa jugal; palato e língua 7 F 60 anos Gengiva inserida, rebordo 8 F 43 anos Lábio, mucosa jugal, língua, faringe Diagnóstico clínico Diagnóstico Histopatológico Tratamento Sistêmico PV PV Azatioprina; Prednisona (inicial: 60 mg/dia; atual: 40m/dia) PV; PBMM PV; PBMM; Úlcera aftosa recorrente PV PBMM Prednisona (inicial: 40mg/dia; dose de manutenção: 10 mg/dia) PBMM/ PV PV Dapsona; Prednisona (inicial: 60mg/dia; dose de manutenção: 5 mg/dia) Úlcera aftosa recorrente PV Prednisona (20 mg/dia ) PV PV Azatioprina; Ranitidina; Prednisona (inicial: 60 mg/dia; dose de manutenção: 5mg/dia) Angina bolhosa;pv; PBMM Lesão autoimune; síndrome de Behçet PBMM Prednisona 30 mg/dia (redução de 5 mg/dia a cada 5 dias até o desmame) PV Prednisona (dermatologista) - Tratamento Local Dexametasona elixir (0,1mg/ml); Drenison (100mg); Laserterapia; Propionato de Clobetasol (0,05%) + Nistatina Propionato de Clobetasol (0,05%) Propionato de Clobetasol (0,05%); Laserterapia Propionato de Clobetasol (0,05%) Dexametasona elixir (0,1mg/mg); Propionato de Clobetasol(0,05%) Dexametasona elixir (0,1mg/ml); Propionato de Clobetasol (0,05%); Saliva artificial. Omcilon; Propionato de Clobetasol (0,05%) Propionato de Clobetasol (0,05%) Tempo de acompanhamento 5 anos 2 anos e meio 1 ano 1 ano 6 meses 1 ano 5 meses 4 anos Fonte: Serviço de Diagnóstico Oral e do Programa de Pós-graduação em Patologia Oral UFRN
27 FIGURAS 27
28 28
29 29 APÊNDICE 1 Ficha de coleta de dados FICHA DE DADOS CLÍNICOS Doenças autoimunes bolhosas com manifestação em mucosa oral: estudo retrospectivo e de acompanhamento DADOS DO PACIENTE PRONTUÁRIO/ANO: INICIAIS: SEXO: IDADE DE DIANÓSTICO: IDADE ATUAL: COR DA PELE: DADOS DA LESÃO LOCAL DE INÍCIO DAS LESÕES: PRESENÇA DE LESÕES EM PELE: ( ) SIM ( ) NÃO LOCAIS DE PRESENÇA DE LESÕES NA MUCOSA ORAL: FORMA DE DIAGNÓSTICO: DIAGNÓSTICO CLÍNICO: DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO: TRATAMENTO: ( ) LOCAL ( ) SISTÊMICO ( ) AMBOS ACOMPANHAMENTO TEMPO DE DIAGNÓSTICO: PRESENÇA DE LESÕES EM MUCOSA ORAL: ( ) SIM ( ) NÃO
30 30 APÊNDICE 2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE CURSO DE ODONTOLOGIA TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO Este é um convite para o(a) senhor(a) participar da pesquisa Doenças autoimunes bolhosas com manifestação em mucosa oral: estudo retrospectivo e de acompanhamento, que é coordenada pela Profª. Drª. Éricka Janine Dantas da Silveira. Sua participação é voluntária, o que significa que o(a) senhor(a) poderá desistir a qualquer momento, retirando seu consentimento, sem que isso lhe traga nenhum prejuízo ou penalidade. Essa pesquisa procura analisar as características clínicas, diagnóstico e formas de tratamento de casos de doenças autoimunes bolhosas registradas e diagnosticadas nos últimos 20 (vinte) anos nos serviços de Estomatologia e de Histopatologia do Departamento de Odontologia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN) com o intuito de verificar prevalência, características sociodemográficas, manobras de diagnóstico, tratamento e acompanhamento desses casos e, assim, poder comparar os resultados obtidos com os de outros estudos. Caso decida aceitar o convite, o(a) senhor(a) poderá passar por uma nova avaliação clínica, a partir da qual serão feitas análises quanto ao perfil clínico, tratamento e acompanhamento do caso, de modo a não causar qualquer desconforto ou prejuízos ao (à) senhor(a). Todas as informações obtidas serão sigilosas e seu nome não será revelado em nenhum momento. Os dados serão guardados em local seguro e a divulgação dos resultados será feita de forma a não identificar os voluntários. A pesquisa será desenvolvida a partir de dados coletados de prontuários clínicos e fichas de requisição de biópsia e da realização de um exame clínico, não se fazendo necessário qualquer tipo de intervenção para esta pesquisa, apenas se necessário, estando o(a) senhor(a) sob risco mínimo. Enfatizamos que o tratamento executado no(a) senhor(a) à época do seu atendimento, é o indicado para o seu caso, portanto o(a) senhor(a) não será submetido(a) a mais nenhum procedimento terapêutico com a finalidade de participar desta pesquisa. Os benefícios esperados com a realização desse estudo podem não ser diretamente aplicados no(a) senhor(a), mas certamente poderão contribuir para ampliar os conhecimentos a respeito das doenças aqui estudadas, especialmente com relação à contribuição para um maior entendimento sobre como se
31 31 processa o diagnóstico e a resposta ao tratamento da doença em questão. Se houver algum gasto que seja devido à sua participação na pesquisa, o(a) senhor(a) será ressarcido, caso solicite. Em qualquer momento, se o(a) senhor(a) sofrer algum dano comprovadamente decorrente desta pesquisa, terá direito a indenização. O(A) senhor(a) ficará com uma cópia deste Termo e qualquer dúvida a respeito desta pesquisa poderá ser esclarecida diretamente com a Profª. Drª. Éricka Janine Dantas da Silveira, no Departamento de Odontologia da UFRN, no endereço Av. Sen. Salgado Filho, nº 1787, Lagoa Nova, Natal RN, ou pelo telefone (84) Dúvidas a respeito da ética dessa pesquisa poderão ser questionadas ao Comitê de Ética em Pesquisa da UFRN, localizado no Campus Universitário da UFRN, ou pelo telefone (84) CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO Após ter sido esclarecido sobre os objetivos, importância e o modo como os dados serão coletados nessa pesquisa, além de conhecer os riscos, desconfortos e benefícios que ela trará pra mim e ter ficado ciente de todos os meus direitos, concordo em participar da pesquisa: Doenças autoimunes bolhosas com manifestação em mucosa oral: estudo retrospectivo e de acompanhamento, e autorizo a divulgação das informações por mim fornecidas em congressos e/ou publicações científicas desde que nenhum dado possa me identificar. Natal, / / DECLARAÇÃO DO PESQUISADOR RESPONSÁVEL Como pesquisador responsável pela pesquisa Doenças autoimunes bolhosas com manifestação em mucosa oral: estudo retrospectivo e de acompanhamento, declaro que assumo a inteira responsabilidade de cumprir fielmente os procedimentos metodologicamente e direitos que foram esclarecidos e assegurados ao participante deste estudo, assim como manter a confidencialidade e sigilo sobre a identidade do mesmo. Declaro ainda estar ciente que na inobservância do compromisso ora assumido estarei infringido as normas e diretrizes propostas pela Resolução 466/12 do Conselho Nacional de Saúde CNS que regulamenta pesquisas envolvendo seres humanos. Natal, / / Profª. Drª. Éricka Janine Dantas da Silveira Pesquisadora Responsável Av. Sen. Salgado Filho, nº 1787, Lagoa Nova, Natal/RN, CEP:
32 ANEXO 1 Certificado do Comitê de Ética em Pesquisa 32
33 33
34 34 ANEXO 2 Normas para publicação REVISTA DE ODONTOLOGIA DA UNESP Página de identificação A página de identificação deve conter as seguintes informações: títulos em português e em inglês devem ser concisos e refletir o objetivo do estudo. nomes por extenso dos autores (sem abreviatura), com destaque para o sobrenome (em negrito ou em maiúsculo) e na ordem a ser publicado; nomes da instituição aos quais são afiliados (somente uma instituição), com a respectiva sigla da instituição (UNESP, USP, UNICAMP, etc.); cidade, estado (sigla) e país (Exemplo: Faculdade de Odontologia, UNESP Univ - Estadual Paulista, Araraquara, SP, Brasil). Os autores deverão ser de no máximo 5 (cinco). Quando o estudo for desenvolvidos por um número maior que 5 pesquisadores, deverá ser enviada justificativa, em folha separada, com a descrição da participação de todos os autores. A revista irá analisar a justificativa baseada nas diretrizes do "International Committee of Medical Journal Editors". endereço completo do autor correspondente, a quem todas as correspondências devem ser endereçadas, incluindo telefone, fax e ; de todos os autores. Artigo O texto, incluindo resumo, abstract, tabelas, figuras e referências, deve estar digitado no formato.doc, preparado em Microsoft Word 2007 ou posterior, fonte Times New Roman, tamanho 12, espaço duplo, margens laterais de 3 cm, superior e inferior com 2,5 cm, e conter um total de 20 laudas. Todas as páginas devem estar numeradas a
35 35 partir da página de identificação. Resumo e Abstract O artigo deve conter RESUMO e ABSTRACT precedendo o texto, com o máximo de 250 palavras, estruturado em seções: introdução; objetivo; material e método; resultado; e conclusão. Nenhuma abreviação ou referência (citação de autores) deve estar presente. Descritores/Descriptors Indicar os Descritores/Descriptors com números de 3 a 6, identificando o conteúdo do artigo, e mencioná-los logo após o RESUMO e o ABSTRACT. Para a seleção dos Descritores/Descriptors, os autores devem consultar a lista de assuntos do MeSH Data Base e os Descritores em Ciências da Saúde DeCS. Deve-se utilizar ponto e vírgula para separar os descritores/descriptors, que devem ter a primeira letra da primeira palavra em letra maiúscula. Exemplos: Descritores: Resinas compostas; dureza. Descriptors: Photoelasticity; passive fit. Introdução Explicar precisamente o problema, utilizando literatura pertinente, identificando alguma lacuna que justifique a proposição do estudo. No final da introdução, estabelecer a hipótese a ser avaliada. Material e método Apresentar com detalhes suficientes para permitir a confirmação das observações e
36 36 possibilitar sua reprodução. Incluir cidade, estado e país de todos os fabricantes, depois da primeira citação dos produtos, instrumentos, reagentes ou equipamentos. Métodos já publicados devem ser referenciados, exceto se modificações tiverem sido feitas. No final do capítulo, descrever os métodos estatísticos utilizados. Resultado Os resultados devem ser apresentados seguindo a sequência do Material e método, com tabelas, ilustrações, etc. Não repetir no texto todos os dados das tabelas e ilustrações, enfatizando somente as observações importantes. Utilizar o mínimo de tabelas e de ilustrações possível. Discussão Discutir os resultados em relação à hipótese testada e à literatura (concordando ou discordando de outros estudos, explicando os resultados diferentes). Destacar os achados do estudo e não repetir dados ou informações citadas na introdução ou nos resultados. Relatar as limitações do estudo e sugerir estudos futuros. Conclusão A(s) conclusão(ões) deve(m) ser coerentes com o(s) objetivo(s), extraídas do estudo, não repetindo simplesmente os resultados. Ilustrações e tabelas As ilustrações, tabelas e quadros são limitadas no máximo de 4 (quatro). As ilustrações (figuras, gráficos, desenhos, etc.), são consideradas no texto como figuras. Devem ser numeradas consecutivamente em algarismos arábicos segundo a ordem em
37 37 que aparecem no texto e indicadas ao longo do Texto do Manuscrito, logo após sua primeira citação com as respectivas legendas. As figuras devem estar em cores originais, digitalizadas em formato tif, gif ou jpg, com no mínimo 300dpi de resolução, 86 mm (tamanho da coluna) ou 180 mm (tamanho da página inteira). As legendas correspondentes devem ser claras, e concisas. As tabelas e quadros devem ser organizadas e numeradas consecutivamente em algarismos arábicos segundo a ordem em que aparecem no texto e indicadas ao longo do Texto do Manuscrito, logo após sua primeira citação com as respectivas legendas. A legenda deve ser colocada na parte superior. As notas de rodapé devem ser indicadas por asteriscos e restritas ao mínimo indispensável. Citação de autores no texto Os autores devem ser citados no texto em ordem ascendente A citação dos autores no texto pode ser feita de duas formas: Numérica : as referências devem ser citadas de forma sobrescrita. Exemplo: Radiograficamente, é comum observar o padrão de escada, caracterizado por uma radiolucidez entre os ápices dos dentes e a borda inferior da mandíbula. 6,10,11,13 Alfanumérica um autor: Ginnan 4 dois autores: separados por vírgula - Tunga, Bodrumlu 13 três autores ou mais de três autores: o primeiro autor seguido da expressão et al. - Shipper et al. 2 Exemplo: As técnicas de obturação utilizadas nos estudos abordados não
38 38 demonstraram ter tido influência sobre os resultados obtidos, segundo Shipper et al. 2 e Biggs et al. 5 Shipper et al. 2, Tunga, Bodrumlu 13 e Wedding et al. 18, [ ] Referências Todas as referências devem ser citadas no texto; devem também ser ordenadas e numeradas na mesma sequência em que aparecem no texto. Citar no máximo 25 referências. As Referências devem seguir os requisitos da National Library of Medicine. Os títulos dos periódicos devem ser referidos de forma abreviada, sem negrito, itálico ou grifo, de acordo com o Journals Data Base (PubMed), e, para os periódicos nacionais, verificar o Portal de Revistas Científicas em Ciências da Saúde da Bireme. A exatidão das referências constantes da listagem e a correta citação no texto são de responsabilidade do(s) autor(es) do artigo. Citar apenas as referências relevantes ao estudo.
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