O hipotálamo possui diversos núcleos cerebrais que regulam a homeostasia corporal através de complexas conexões com outros centros cerebrais

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2 O hipotálamo possui diversos núcleos cerebrais que regulam a homeostasia corporal através de complexas conexões com outros centros cerebrais incluindo o tronco encefálico, complexo amigdalóide, núcleo accúmbens, área septal, sistema límbico e córtex cerebral. 2

3 O hipotálamo recebe sinais vindos de diversas fontes no sistema nervoso. Assim, quando uma pessoa é exposta a dor, parte da sinalização da dor é transmitida para o hipotálamo. Do mesmo modo, quando uma pessoa experimenta um pensamento depressivo ou excitante poderoso, uma porção do sinal é transmitida para o hipotálamo. Os estímulos olfativos que denotam cheiros agradáveis ou desagradáveis transmitem fortes componentes de sinais diretamente e através do núcleo amigdalóide para o hipotálamo. Até mesmo as concentrações de nutrientes, eletrólitos, água e diversos hormônios no sangue excitam ou inibem diversas porções do hipotálamo. Assim, o hipotálamo é o centro coletor de informações relativas ao bem-estar interno do organismo, e grande parte desta informações é utilizada para controlar secreções dos vários hormônios hipofisários globalmente importantes. Figura da esquerda: AVP = arginina vasopressina ou hormônio antidiurético (ADH). Hormônios liberados pelas glândulas adrenais (supra-renais) e gônadas, tais como glicocorticóides e progesterona, funcionam, respectivamente, em paralelo com os neurotransmissores e neuropeptídeos que regulam o sistema imune. Por sua vez, a sinalização de citocinas fornece estímulo ou feed-back (retroalimentação) para o hipotálamo regular a resposta hormonal e neuronal. As linhas pontilhadas representam vias regulatórias negativas (retroalimentação negativa), e as linhas sólidas representam vias regulatórias positivas (retroalimentação positiva). A1, C1, A2, C2, Tronco núcleos adrenérgico, ACTH, hormônio adrenocorticotrópico; AVP, arginina vasopressina; CRH, hormônio liberador de corticotrofina, DHEA, dehidroepiandrosterona, FSH, hormônio folículo-estimulante; GnRH, hormônio liberador de gonadotrofinas; LC, locus ceruleus; LH hormônio luteinizante; PNS, sistema nervoso periférico; SNS, sistema nervoso simpático, T3, triiodotironina; T4, tiroxina; TRH, TSH hormônio liberador; TSH, hormônio estimulante da tireóide, vagus n, nervo vago. 3

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8 A hipófise origina-se de duas fontes: o divertículo hipofisário e o divertículo neuro-hipofisário. Assim, enquanto a adenohipófise deriva-se do ectoderma oral, a neuro-hipófise deriva-se do neuroectoderma. Figura: Observa-se que a neurohipófise deriva da evaginação do assoalho do diencéfalo, razão pela qual é constituída de células gliais (pituícitos) e apresenta terminações nervosas provenientes de corpos celulares de neurônios localizados em núcleos hipotalâmicos específicos (núcleos supra-ópticos e paraventriculares), daí a origem de sua denominação. Já a adenohipófise deriva da evaginação do teto da cavidade bucal, razão pela qual suas células são de origem epitelial, apresentando retículo endoplasmático desenvolvido, o que sugere elevada capacidade de síntese proteica. 8

9 Hormônios da hipófise posterior são sintetizados no hipotálamo 9

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11 Em geral, 1 tipo celular para cada hormônio. GH= hormônio do crescimento ACTH= hormônio adrenocorticotrófico (ou hormônio adrenocortiotrópico ou adrenocorticotrofina ou adrenocorticotropina) TSH= hormônio estimulante da tireoide (ou hormônio tireotrófico ou hormônio tireotrópico) Em torno de 30% a 40% das células da hipófise são somatrotópicas (que secretam GH) e cerca de 20% são corticotrópicas (secretam ACTH). Cada um dos outros tipos celulares só corresponde a cerca de 3% a 5% do total; no entanto, eles secretam hormônios potentes para o controle da função tireoidiana, das funções sexuais e da secreção de leite pelas glândulas mamárias. 11

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14 A hipófise anterior é uma glândula altamente vascularizada com capilares sinusoides em grande quantidade entre as células glandulares. Quase todo o sangue que entra netes sinusoides passa primeiro por um outro leito capilar na porção inferior do hipotálamo. O sangue então flui através de pequenos vasos sanguíneos porta-hipotalâmico-hipofisários para dentro dos sinusoides da região anterior da hipófise. Pequenas artérias penetram a eminência mediana (porção mais inferior do hipotálamo), e então, pequenos vasos adicionais retornam para sua superfície, unindo-se para formar os vasos sanguíneos portais hipotalâmico-hipofisários. Esses vasos seguem para baixo ao longo do pedúnculo hipofisário para desembocarem nos sinusoides da hipófise anterior. 14

15 Neurônios especiais no hipotálamo sintetizam e secretam os hormônios liberadores e inibidores hipotalâmicos que controlam a secreção dos hormônios da porção anterior da hipófise. Esses neurônios têm origem em diversas áreas do hipotálamo e enviam suas fibras nervosas para a eminência mediana e para o tuber cinereum, uma extensão do tecido hipotalâmico no pedúnculo hipofisário. As terminações dessas fibras são diferentes da maioria das terminações no sistema nervoso central, porque sua função não consiste apenas na transmissão de sinais de um neurônio para outro, mas principalmente na secreção de hormônios liberadores ou inibidores hipotalâmicos nos líquidos teciduais. Esses hormônios são imediatamente captados pelo sistema porta hipotalâmico-hipofisário e levados diretamente para os sinusoides da hipófise anterior. 15

16 Todos ou a maioria dos hormônios hipotalâmicos são secretados nas terminações nervosas da eminência mediana antes de serem transportados para a hipófise anterior. A estimulação elétrica dessa região excita estas terminações nervosas e consequentemente causam a liberação dos hormônios hipotalâmicos. Os corpos celulares neuronais que dão origem a estas terminações nervosas na eminência mediana estão localizados em áreas discretas do hipotálamo ou em áreas intimamente relacionadas da região prosencefálica basal. Os locais específicos dos corpos celulares neuronais que formam os diversos hormônios liberadores ou inibidores hipotalâmicos ainda não são bem conhecidos. Todos os principais hormônios da hipófise anterior, com exceção do hormônio do crescimento (GH), exercem seus efeitos principais por meio do estímulo de glândulasalvo (tireoide, córtex adrenal, ovários, testículos, glândulas mamárias). As funções de cada um desses hormônios estão intimamente relacionadas com as funções das respectivas glândulas-alvo. 16

17 Os corpos das células que secretam os hormônios da hipófise posterior não estão localizados na hipófise, mas trata-se de neurônios grandes, chamados neurônios magnocelulares, localizados nos núcleos supra-óticos e paraventriculares do hipotálamo. Os hormônios são transportados no axoplasma das fibras nervosas dos neurônios que seguem do hipotálamo para a hipófise posterior. Hormônio ADH: também denominado vasopressina. Causa a retenção de água pelos rins, com consequente aumento do teor de água do organismo; além disso, quando presente em altas concentrações, provoca constrição dos vasos sanguíneos em todo o corpo e eleva a pressão arterial. Ocitocina: provoca a contração do útero durante o parto, talvez ajudando a expelir o recém-nascido; contrai também as células mioepiteliais nas mamas, expulsando o leite, quando o lactente suga. 17

18 Todos os principais hormônios da hipófise anterior, com exceção do GH, exercem seus efeitos principais por estímulo de glândulas-alvo. O GH não age por meio de glândulaalvo, mas exerce seus efeitos diretamente sobre todos ou quase todos os tecidos do organismo. 18

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22 Aumento do transporte de aminoácidos através das membranas celulares Aumento da transcrição em intervalos de tempo de horas, estimula a transcrição do DNA no núcleo quantidades aumentadas de RNA maior síntese proteica e crescimento em condições adequadas de energia, aminoácidos e vitaminas Aumento da tradução mesmo quando as concentrações de aminoácidos não estão elevadas nas células Redução do catabolismo das proteínas e aminoácidos mobilização de ácidos graxos livres do tecido adiposo fornecimento da maior parte da energia para as células do organismo poupador de proteínas 22

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24 Quatro efeitos principais sobre o metabolismo celular da glicose redução da utilização da glicose para energia ácidos graxos acetil-coa bloqueio da degradação glicolítica da glicose e do glicogênio aumento da deposição de glicogênio nas células captação diminuída de glicose pelas células aumento de glicemia "diabetes hipofisário" aumento da secreção de insulina e diminuição da sensibilidade à insulina efeito diabetogênico 24

25 Redução da utilização da glicose para energia: os ácidos graxos formam grandes quantidades de acetil-coa que, por sua vez, provoca um efeito de feedback, bloqueando a degradação glicolítica da glicose e do glicogênio. 24

26 Parte dessa exigência no que concerne aos carboidratos e à insulina decorre da necessidade de fornecer energia para o metabolismo do crescimento. Todavia, também parece haver outros efeitos. O efeito específico da insulina no sentido de aumentar o transporte de aminoácidos para as células, da mesma maneira que o aumento do transporte da glicose, parece ser especialmente importante. 25

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30 As somatomedinas apresentam o efeito potente de aumentar todos os aspectos do crecimento ósseo. Muitos de seus efeitos são similares aos efeitos da insulina sobre o crescimento, por isso elas foram chamadas de IGF. 29

31 Imagem (Guyton): Variações típicas do GH ao longo do dia, demonstrando o efeito particularmente potente do exercício exaustivo, bem como da secreção elevada de GH nas primeiras horas de sono profundo. A secreção aumenta nas primeiras 2h de sono profundo. 30

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36 Pigmeu é um termo utilizado para vários grupos étnicos mundiais cuja altura média é invulgarmente baixa; os mais famosos pigmeus são os Mbuti onde os homens adultos crescem a menos de 150 cm na média de altura. Um membro um pouco mais alto no grupo é denominado pigmoide. Existem também pigmeus no Sul da Ásia, na Oceania, no Brasil e na Bolívia. O termo inclui também os Negritos do Sudeste Asiático. (Wikipedia Pigmeus) 35

37 A acondroplasia, o tipo mais comum de nanismo, pode ou não ser hereditária e ocorre por modificação genética. Qualquer pessoa pode gerar outra com acondroplasia. Suas principais características são: baixa estatura, braços e pernas pequenos desproporcionais ao tamanho da cabeça e comprimento do tronco. Esse encurtamento é principalmente na parte de cima dos braços e nas coxas. Um adulto com acondroplasia tem uma curva acentuada na parte final da espinha, que apresenta uma aparência saliente. Suas pernas quase sempre se tornam curvas e a pessoa pode apresentar limitada movimentação dos cotovelos, que não se dobram completamente. As mãos são pequenas e os pés, pequenos e largos. Muitas crianças acondroplásicas podem flexionar a articulação de seus dedos, pulsos, cintura e joelhos a um ângulo extremo devido a ligamentos frouxos de algumas articulações. Esses sinais são normalmente aparentes no nascimento e a acondroplasia pode ser diagnosticada nessa época, na maioria dos casos. Em geral, não há alteração intelectual. Não parece haver ligação entre a altura dos pais e a altura a que a criança com acondroplasia vai alcançar quando adulta. Há psicólogos, pediatras, endocrinologistas, geneticistas, ortopedistas e neurologistas que podem oferecer apoio. Muitas pesquisas estão sendo feitas sobre a acondroplasia e outros problemas de crescimento. A acondroplasia é a forma mais comum de nanismo rizomélico, ocorrendo em 1 em cada recém-nascidos. A doença tem herançaautossômica dominante, mas mais de 80% dos casos são esporádicos, causados por mutações novas. Correspondentemente há, em média, um aumento da idade paterna da época da concepção. A acondroplasia pode representar um problema diagnóstico no berçário, já que alguns pacientes nascem com comprimento dentro da faixa do normal. Além disso, deve ser feito o diagnóstico diferencial com outros nanismos rizomélicos como ahipocondroplasia, o nanismo diastrófico e a pseudoacondroplasia. Mais de 97% dos pacientes com acondroplasia apresentam a mesma mutação de cobra, uma transição G à A no nucleotídeo 1138 do cdna, levando à substituição de uma glicina por arginina no domínio transmembranar do receptor do fator de crescimento fibroblástico 3 (FGFR3 ). A segunda mutação, vista em aproximadamente 2,5% dos casos, é uma transversão G à C na mesma posição 1138 levando à mesma substituição deaminoácidos. Assim, trata-se de uma doença com baixíssimo índice de heterogeneidade genética e, consequentemente, fácil diagnóstico molecular. No GENE - Núcleo de Genética Médica, é desenvolvido um teste baseado em amplificação alelo-específica por PCR que permite o diagnóstico da acondroplasia em questão de horas, se necessário. Quando o resultado deste teste é normal e há rizomelia, deve ser feito o teste molecular para a hipocondroplasia, que é causada pela mutação 1620C à A também no gene FGFR3. 36

38 Em geral, os efeitos do pan-hipopituitarismo no adulto incluem: (1) hipotireoidismo, (2) produção deprimida de glicocorticóides pelas adrenais (supra-renais), e (3) supressão da secreção dos hormônios gonadotrópicos, com a conseqüente perda das funções sexuais. Por conseguinte, o quadro resultante é de uma pessoa letárgica (devido à falta de hormônios tireoideos), que está aumentando de peso em consequência da falta de mobilização das gorduras pelo hormônio do crescimento, pelo hormônio adrenocorticotrópico e pelos hormônios córtico-adrenais e tireoideos, e que também perdeu a função sexual. Com exceção das funções sexuais anormais, o paciente pode, em geral, ser tratado satisfatoriamente mediante a administração de hormônios córticoadrenais e tireoideos. 37

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40 - A pele se torna espessa, oleosa, propensa à acne, deformada pelo aparecimento de pregas. Os pacientes apresentam sudorese exagerada; - Alterações respiratórias: obstrução de vias aéreas, aumento das dimensões da língua, dificuldade de respiração durante o sono e espessamento das cordas vocais que tornam a voz mais grave; - Alterações cardiovasculares: aumento do volume do coração, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, arritmias, fadiga; - Alterações gastrointestinais: aumento de volume do fígado, pâncreas e outros órgãos. Pode haver formação de pólipos intestinais; - Alterações metabólicas/endócrinas: diabetes, intolerância a carboidratos, resistência à insulina, aumento dos níveis de colesterol e dos triglicérides, nódulos na tireóide, diminuição da libido, saída de leite pelos mamilos da mulher e alterações menstruais; - Alterações músculo-esqueléticas: dores articulares, osteoartrite, formigamentos e alterações de sensibilidade da pele, síndrome do túnel do carpo, osteopenia (diminuição da massa óssea) e osteoporose. - Alterações neurológicas: dor de cabeça persistente; - Alterações oftálmicas: distúrbios visuais e redução do campo visual. 39

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44 Se o pedúnculo hipofisário for seccionado acima da hipófise, deixando todo hipotálamo intacto, a secreção dos hormônios neuro-hipofisários prossegue quase normalmente depois de uma redução transitória de alguns dias de duração, sendo secretados pelas extremidades seccionadas das fibras dentro do hipotálamo, e não pelas terminações nervosas da neuro-hipófise. A razão disso é que os hormônios são inicialmente sintetizados nos corpos celulares dos núcleos supra-ópticos e paraventriculares e a seguir, transportados até as terminações nervosas na neuro-hipófise, em combinação com proteínas "transportadoras", denominadas neurofisinas, exigindo vários dias para chegar à glândula. O ADH é formado principalmente nos núcleos supra-ópticos, enquanto a ocitocina é sintetizada primariamente nos núcleos paraventriculares. Todavia, cada um desses dois núcleos é capaz de sintetizar aproximadamente um sexto do outro hormônio em relação a seu hormônio primário. 43

45 O hormônio provoca alterações estruturais especiais nas membranas apicais das células epiteliais tubulares. Essas alterações resultam no estabelecimento temporário de numerosos poros novos que permitem a livre difusão de água entre os líquidos tubular e peritubular. A seguir, a água é absorvida dos túbulos distais e dutos coletores por osmose. Efeitos vasoconstritores e pressores do ADH: o ADH, quando presente em concentrações mais elevadas, exerce efeito muito poderoso sobre a constrição das arteríolas no organismo e, por conseguinte, sobre a elevação da pressão arterial. Por essa razão, o ADH também é conhecido como vasopressina. Um dos estímulos para a secreção muito intensa de ADH (vasopressina) é a redução do volume sanguíneo (volemia). Esse estímulo torna-se especialmente forte quando o volume sanguíneo diminui por 15 a 20%, de modo que a velocidade de secreção do hormônio aumenta algumas vezes por até 20 a 50 vezes o normal. O mecanismo envolvido é o seguinte: barorreceptores de baixa e alta pressão localizados no arco aórtico, nas carótidas e nos átrios, em particular o átrio direito, são excitados por hipervolemia aguda e aumento da pressão arterial. Quando excitados, esses receptores enviam sinais até o cérebro para inibir a secreção de ADH. Por outro lado, quando não são excitados devido à baixa volemia ou redução da pressão arterial, enviam sinais opostos, a fim de aumentar acentuadamente a secreção de ADH. 44

46 Na ausência de ADH, os canais da aquaporina 2 sofrem endocitose e retornam às vesículas para reciclagem. 45

47 A pressão osmótica (P osm ) é normalmente mantida dentro de uma estreita faixa que varia de 285 a 295 mosm/kg (miliosmol por kilograma). Fisiologicamente, variações de 2% na P osm ativam neurônios especializados e osmoticamente sensíveis (osmorreceptores) localizados no hipotálamo, que estimulam a secreção do ADH, que aumenta a reabsorção de água nos túbulos renais. Esse mecanismo também ativa o centro da sede aumentando a ingestão hídrica. Em contrapartida, sob condições fisiológicas, se a Posm diminuir para menos de 280 mosm/kg, ocorre supressão da secreção do ADH, cujos níveis podem se tornar indetectáveis, propiciando aumento da excreção renal de água livre e surgimento de urina diluída. Estímulos não-osmóticos, como a barorregulação, reflexo nasofaringeano, estímulo nauseoso, mediadores químicos e fatores ambientais também têm importante papel na regulação da secreção de ADH. 46

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58 A cor da pele humana normal é principalmente influenciada pela produção de melanina. No entanto, pigmentos exógenos amarelos, os carotenoides, também contribuem para a coloração da pele, assim como o vermelho endógeno, da hemoglobina oxigenada nos capilares da derme e azul endógeno, da hemoglobina reduzida nas vênulas. Número de melanócitos diminui com a idade. FGF: fator de crescimento de fibroblastos. 57

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