FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES Administração por via intramuscular, intravenosa, peridural e intratecal.

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1 BULA DO PROFISSIONAL DE SAÚDE DIMORF sulfato de morfina FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES Administração por via intramuscular, intravenosa, peridural e intratecal. Solução Injetável 1 mg/ml Embalagens contendo 50 ampolas de 2mL e 50 ampolas de 2 ml em estojos esterilizados. Solução Injetável 10 mg/ml Embalagens contendo 5 e 50 ampolas de 1 ml. USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada ampola contém: sulfato de morfina pentaidratado equivalente a... 2 mg mg de sulfato de morfina veículo estéril q.s.p... 2 ml... 1 ml (Excipientes: cloreto de sódio, ácido clorídrico, água para injeção) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS A morfina exerce primariamente seus efeitos sobre o SNC e órgãos com musculatura lisa. Seus efeitos farmacológicos incluem analgesia, sonolência, euforia, redução de temperatura corporal (em baixas doses), depressão respiratória relacionada com a dose, interferência com a resposta adrenocortical ao stress (em altas doses), redução da resistência periférica com pequeno ou nenhum efeito sobre o coração e miose. A morfina, como outros opióides, age como um agonista interagindo com sítios receptores estereoespecíficos e ligações saturadas no cérebro, medula espinhal e outros tecidos alterando processos que afetam tanto a percepção da dor como a resposta emocional a ela.

2 A depressão respiratória é conseqüência da reduzida resposta do centro respiratório ao dióxido de carbono. A ocorrência de emese é resultado da estimulação direta do quimioreceptor da zona do gatilho. Embora não se tenham determinado completamente os sítios precisos ou os mecanismos de ação, as alterações na liberação de vários neurotransmissores dos nervos aferentes sensitivos aos estímulos da dor podem ser responsáveis pelos efeitos analgésicos. Quando utilizadas como adjuvantes na anestesia, as ações analgésicas podem proporcionar proteção dose-relacionada contra as respostas hemodinâmicas ao stress cirúrgico. Foi proposta a existência de múltiplos subtipos de receptores opióides, cada um mediando vários efeitos terapêuticos e/ou reações adversas das drogas opióides. Estas ações dependem da afinidade de ligação pelo tipo de receptor e se sua ação é como um agonista pleno ou parcial ou se é inativo em cada tipo de receptor. Pelo menos dois tipos de receptores de opióides mediam a analgesia, os receptores mü e Kappa. A morfina exerce sua atividade agonista primariamente no receptor mü, amplamente distribuído através do SNC, especialmente no sistema límbico (córtex frontal, córtex temporal, amígdala e hipocampo), tálamo, corpo estriado, hipotálamo e mesencéfalo assim como as laminas I, II, IV e V do corno dorsal e na coluna vertebral. Os receptores Kappa estão localizados primariamente na coluna vertebral e no córtex cerebral. O limiar periférico ou a não resposta ao estímulo nociceptivo não é afetado deixando intactos os reflexos monossinápticos como o patelar ou tendão de Aquiles. Reflexos autônomos não são afetados pela morfina peridural ou intratecal, razão pela qual exerce efeitos espasmogênicos no trato gastrintestinal que resultam na diminuição da atividade peristáltica. Sua capacidade em atravessar a barreira cerebral justifica seus efeitos sobre o SNC após administração venosa de morfina. A demora em alcançar a analgesia após injeção peridural ou intratecal deve-se à sua pouca solubilidade lipídica e, portanto, sua característica hidrofílica explica a retenção no SNC e sua baixa liberação para a circulação sistêmica, com conseqüente efeito prolongado. Aproximadamente 1/3 da morfina intravenosa liga-se a proteínas plasmáticas. A morfina livre é rapidamente redistribuída em tecidos parenquimatosos. A principal via metabólica ocorre por meio da conjugação com o ácido glicurônico no fígado. Possui meia-vida de eliminação de 2 a 3 horas que pode ser aumentada em pacientes geriátricos devido à diminuição do clearance.

3 A eliminação primária é essencialmente renal (85%), sendo que de 9% a 12% são excretados sem modificação. A eliminação secundária é de 7% a 10% por via biliar. O efeito ocorre dentro de 15 a 60 minutos após a injeção peridural ou intratecal e a analgesia dura até 24 horas. Devido a esta longa duração, a manutenção do controle da dor pode ser conseguida com baixas doses diárias (por estas duas vias) não necessitando usar as vias intramuscular ou intravenosa. Por via intravenosa o pico do efeito analgésico é obtido aos 20 minutos e a duração da ação analgésica é de 4 a 5 horas. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Um estudo foi realizado com o objetivo de comparar fentanila e morfina quanto à analgesia e aos efeitos colaterais quando utilizadas em raquianestesia. Trinta e dois pacientes de ambos os sexos, com idades entre 18 e 75 anos, estado físico ASA I, II ou III, submetidos a procedimentos nos quais a raquianestesia era indicada, foram distribuídos em dois grupos: grupo F = fentanila (10 µg) e grupo M = morfina (50 µg), ambos associados a 12,5 mg de bupivacaína hiperbárica a 0,5%. Os pacientes foram avaliados 1; 6; 12 e 24 horas após o bloqueio, sendo indagados quanto a prurido, náusea/vômitos, sonolência, depressão respiratória, retenção urinária e início do aparecimento de dor. Analisando-se os resultados obtidos, conclui-se que a morfina ofereceu melhor qualidade ao procedimento anestésico por proporcionar maior tempo de analgesia, com efeitos colaterais não significativamente maiores que aqueles causados com o uso da fentanila. Grupo F (n = 16) Grupo M (n = 16) P Prurido 1 (6,3%) 3 (18,8%) 0,60 Náusea e vômitos 0 (0%) 2 (12,5%) 0,48 Sonolência 5 (31,3%) 2 (12,5%) 0,39 Retenção urinária 2 (12,5%) 3 (18,8%) 1,00 Tempo de analgesia 7,18 ± 1,8 13,1 ± 6,5 0,02 Myasi M, Pinho I, Silva VCA, Moraes Jr AV. Estudo comparativo entre morfina e fentanil em raquianestesia: efeitos colaterais e dor pós-operatória. Rev Bras Anestesiol, 2002; 51 (Supl 29): CB016A Um outro estudo analisou o alívio da dor e as mudanças nas atividades em pacientes com dor crônica não associadas ao câncer. Foram selecionados 11 pacientes, sendo 5 com dor de origem neuropática e 6 de origem miofacial, sendo que todos já haviam sido submetidos a tratamentos com

4 antiinflamatórios não hormonais (6), antidepressivos (3), neurolépticos (5) e anticonvulsivantes, com resultados considerados regular ou ruim em 82% dos casos. A duração média da queixa álgica foi 5,3 anos e, em 7 pacientes, a queixa tinha duração de 6 horas ou mais por dia. Os pacientes foram tratados pela infusão intratecal de fármacos morfínicos através de bombas implantáveis. A dose inicial de morfina variou entre 1,0 e 4,0 mg (média de 2,0 mg), e no período de coleta de dados entre 0,5 e 3,0 mg (média 1,5 mg). A média de duração do tratamento foi de 2 a 60 meses (média de 19,6 meses). Após o tratamento, reduziu-se a média de intensidade da dor de 8,6 para 3,9. Somente 1 paciente manteve dor com duração superior a 6 horas. O tratamento melhorou o desempenho de 36,6% dos aspectos funcionais avaliados. O uso de morfínicos por via intratecal foi eficaz para o controle da intensidade e da duração da dor em pacientes com processos dolorosos por neuropatia ou afecções do aparelho locomotor. A melhora da funcionalidade não ocorreu com a mesma magnitude. Pimenta CAM, Teixeira MJ, Correa CF, Muller FS, Goes FCG, Marcon RM. Opióide Intratecal na Dor Crônica Não Neoplásica Alívio e Qualidade de Vida. Arq neuro-psiquiatr, 1998; 56 (3A) Foram estudados 20 pacientes, estado físico ASA I a III, submetidos à cirurgia de tórax, ambos os sexos, que foram distribuídos em três grupos. Ao Grupo I foi administrado por um cateter peridural, 2 mg de morfina 0,1% na indução de anestesia, após 12 horas e 24 horas do final da cirurgia. Ao Grupo II foi administrada morfina por via venosa em bomba de infusão precedida de bolus de 50 mcg/kg, durante 30 horas e ao grupo III, morfina via peridural na dose 0,5 mg na indução de anestesia, após 12 horas e 24 horas do final da cirurgia, associada com morfina venosa em bomba de infusão precedida de bolus de 25 mcg/kg, por 30 horas. A analgesia foi avaliada por escala de graduação numérica de 0 a 10 (0 ausência da dor e 10 dor insuportável). Pela escala de graduação numérica ocorreu redução da dor no Grupo I, momento observado de 12 horas, persistindo nos demais momentos. Nos Grupos II e III mostrou significante diminuição da dor a partir de 18 horas em relação aos valores iniciais e em relação ao Grupo I. Houve maior necessidade de analgesia complementar no Grupo I. Observou-se melhor efeito analgésico com morfina venosa ou com associação de vias venosa e peridural utilizando-se menores doses de morfina. Esta diferença foi expressiva quando menores quantidades de analgésicos complementares foram utilizadas nestes grupos, oferecendo um efetivo método de analgesia para o pós-operatório de cirurgia de tórax com menores efeitos depressores respiratórios e emetogênicos.

5 Fonseca NM, Mandim BLSM, Amorim CG; Analgesia Pós-Toracotomia com associação de Morfina por Via Peridural e Venosa; Rev Bras Anestesiol. 2002; 52(5); INDICAÇÕES O sulfato de morfina é um analgésico sistêmico, usado para o alívio da dor que não responde a nenhum outro analgésico narcótico sistêmico. Aplicado por via peridural ou intratecal promove o alívio da dor por períodos maiores, sem a perda das funções motora, sensorial ou simpatomimética. A administração peridural ou intratecal de pequenas doses provoca o alívio da dor por períodos mais prolongados, diminuindo o risco de alguns efeitos colaterais e reações adversas. É indicado também no alívio da dor do parto quando administrado via intratecal. Na suplementação da anestesia geral, regional ou local. 4. CONTRA INDICAÇÕES DIMORF está contra-indicado naquelas condições médicas que impedem a administração de opióides pela via intravenosa, alergia à morfina e outros opióides, asma brônquica aguda, obstrução das vias aéreas superiores. A administração de morfina por via peridural ou intratecal está contra-indicada na presença de infecção no local da injeção, terapia anticoagulante, diátese hemorrágica ou condição médica que contra- indique as técnicas peridural ou intratecal. 5. MODO DE USAR DIMORF é uma solução injetável estéril, apirogênica, isobárica, sem antioxidantes, conservantes e substâncias potencialmente neurotóxicas, destinada para administração venosa, peridural ou intratecal. A administração de sulfato de morfina deve ser limitada a profissionais treinados no controle de depressão respiratória, e no caso de administração peridural ou intratecal, por profissionais habituados a estas técnicas e com o controle de complicações associadas com a administração peridural ou intratecal de morfina. Devido ao fato de a administração peridural ter sido associada a um reduzido potencial de efeitos adversos imediatos ou retardados em relação à administração intratecal, a via peridural deve ser usada sempre que possível. A administração intravenosa rápida pode resultar em rigidez da parede torácica.

6 Nos ambientes onde o sulfato de morfina for administrado deve haver equipamento de ressuscitação, oxigênio, naloxona injetável e outras drogas ressuscitadoras. Quando as vias de administração peridural ou intratecal são empregadas, o paciente deve ficar sob observação por pessoal técnico especializado e com acesso a equipamentos de ressuscitação, por no mínimo 24 horas. Foi relatada depressão respiratória grave, até 24 horas após administração peridural ou intratecal. 6. POSOLOGIA Administração Intramuscular A dose inicial deverá ser de 5 a 20 mg/70 kg de peso, sendo que a posologia para pacientes abaixo de 18 anos deverá ser iniciada pelo médico. Administração Intravenosa A dose inicial deverá ser de 2 a 10 mg/70 kg de peso. Administração Peridural DIMORF deverá ser administrado por via peridural somente por médicos com experiência na técnica, e somente em locais onde o adequado monitoramento do paciente seja possível. Equipamento de ressuscitação e específico antagonista (naloxona Injetável) deverão estar imediatamente disponíveis para o controle da depressão respiratória, bem como das complicações resultantes de uma inadvertida injeção intratecal ou intravascular. (Nota: a dose normalmente usada para injeção intratecal é 1/10 daquela usada na peridural). Os pacientes deverão ser monitorados durante 24 horas após cada dose, porque uma depressão respiratória tardia pode ocorrer. A localização correta da agulha ou do cateter no espaço peridural deve ser verificada antes da injeção de DIMORF. As seguintes técnicas podem ser usadas para a verificação da exata localização do espaço: a) aspiração para checar a ausência de sangue ou líquido cefalorraquidiano. b) administração de 5 ml de Dose Teste (lidocaína a 2% com epinefrina 1: ). Dosagem para via peridural em adultos: A dose inicial de 5 mg na região lombar pode proporcionar alívio da dor por até 24 horas e, se o adequado alívio da dor não for alcançado dentro

7 de 1 hora, administrar cuidadosamente doses incrementais de 1 a 2 mg em intervalos suficientes para assegurar a eficácia necessária. Não mais que 10 mg/24 horas devem ser administrados. Para infusão contínua, uma dose inicial de 2 a 4 mg/24 horas é recomendada. Doses complementares de 1 a 2 mg podem ser administradas se o alívio da dor não foi alcançado inicialmente. Administração Intratecal A dosagem intratecal é normalmente 1/10 da dosagem peridural. DIMORF deverá ser administrado por via intratecal somente por médicos com experiência na técnica, e somente em locais onde o adequado monitoramento do paciente seja possível. Equipamento de ressuscitação e específico antagonista (naloxona Injetável) deverão estar imediatamente disponíveis para o controle da depressão respiratória. Os pacientes deverão ser monitorados durante 24 horas após cada dose, porque uma depressão respiratória tardia pode ocorrer. Dosagem para via intratecal em adultos: Uma simples injeção de 0,2 a 1 mg pode proporcionar satisfatório alívio da dor por até 24 horas. Não injetar mais que 1 ml da ampola de DIMORF e usar sempre a área lombar. Repetidas injeções intratecais de DIMORF não são recomendadas. Uma infusão constante de naloxona (0,4 mg/h) por 24 horas após a injeção intratecal pode ser usada para reduzir a incidência de efeitos colaterais potenciais. Se a dor persistir, vias alternativas de administração deverão ser consideradas, visto que a experiência com doses repetidas de morfina pela via intratecal é reduzida. Procedimentos Obstétricos e Ginecológicos Considerando a analgesia multimodal, injeção de 0,03 a 0,1 mg da dose pode proporcionar analgesia pós-operatória em procedimentos obstétricos e ginecológicos. Repetidas injeções intratecais de DIMORF não são recomendadas. Uma infusão constante de naloxona (0,4 mg/h) por 24 horas após a injeção intratecal pode ser usada para reduzir a incidência de efeitos colaterais potenciais. Se a dor persistir, vias alternativas de administração deverão ser consideradas, visto que a experiência com doses repetidas de morfina pela via intratecal é reduzida. A ADMINISTRAÇÃO VIA PERIDURAL E INTRATECAL DEVE SER REALIZADA COM SOLUÇÃO ISENTA DE CONSERVANTES.

8 7. ADVERTÊNCIAS DIMORF deve ser administrado com extremo cuidado em pacientes idosos ou debilitados, na presença de aumento da pressão intra-ocular/intracraniana e em pacientes com lesões cerebrais. Deve ser administrado em doses reduzidas a pacientes que estejam tomando conjuntamente outros analgésicos gerais, fenotiazidas, outros tranqüilizantes, antidepressivos tricíclicos e outros depressores do SNC, inclusive álcool. A miose pode obscurecer o curso da patologia intracraniana. Depressão respiratória, hipotensão, sedação profunda e coma podem ocorrer. Pode ocorrer convulsão em conseqüência de altas doses em pacientes com história pregressa de convulsão. Estes pacientes deverão ser observados cuidadosamente quando medicados com morfina. Os efeitos depressores da morfina sobre a respiração e sua capacidade de elevar a pressão do fluido cérebro-espinhal podem ser exacerbados na presença de aumento da pressão intracraniana. Deve ser utilizada com cuidado durante crises de asma. Levando-se em conta o fato de que pode causar hipotensão e mascarar o diagnóstico de doenças abdominais agudas, deve-se reduzir a dose para pacientes idosos, debilitados, com problemas renais ou do fígado, Doença de Addison, hipotiroidismo, estreitamento da uretra e aumento da próstata. Pacientes ambulatoriais devem ser avisados de que a morfina reduz as habilidades físicas ou mentais necessárias para certas atividades que requerem atenção e alerta. Como outros narcóticos, a morfina pode causar hipotensão ortostática. A morfina pode causar dependência física ou psíquica. Gravidez O sulfato de morfina não é teratogênico em ratos com 35 mg/kg/dia (35 vezes a dose humana usual), mas resultou em um aumento na mortalidade dos filhotes e retardou o crescimento em doses maiores que 10 mg/kg/dia (10 vezes a dose humana usual). O sulfato de morfina só deve ser administrado em pacientes grávidas quando não há outro método de controle da dor e que serão monitoradas durante o parto. Classificação: Categoria de Risco para Gravidez C ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA.

9 Amamentação A morfina é excretada no leite humano. Por esta razão, deve haver muito cuidado na administração a pacientes que estejam amamentando. Carcinogenicidade / Mutagenicidade / Infertilidade: Não há relatos de efeitos carcinogênicos em humanos. Dirigir veículos e operar máquinas Durante o tratamento com DIMORF pode haver alteração das habilidades mentais e/ou físicas necessárias para a realização de tarefas potencialmente perigosas tais como dirigir veículos e operar máquinas. Portanto, o paciente deve ser alertado. 8. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO Uso em idosos: Os efeitos farmacodinâmicos do sulfato de morfina neuroaxial em idosos são mais variados que na população jovem. Os pacientes terão ampla variedade na dose inicial efetiva, no desenvolvimento de tolerância e na freqüência e magnitude dos efeitos adversos associados conforme o aumento da dose. As doses iniciais devem estar baseadas na cuidadosa determinação clínica da dose eficaz, após se proceder à avaliação sobre a idade do paciente, enfermidade e habilidade em eliminar a droga, particularmente em pacientes recebendo sulfato de morfina peridural. Uso pediátrico: A segurança e a eficácia em crianças ainda não foram definitivamente estabelecidas. As crianças até dois anos de idade podem ser mais susceptíveis aos efeitos da droga, especialmente aos efeitos depressores respiratórios. Pacientes pediátricos em tratamento com analgésicos opióides podem apresentar excitação paradoxal. Devem sempre ser considerados os benefícios em relação aos riscos em cada criança tratada. Cuidados adicionais devem ser tomados ao se administrar opióides a crianças com menos de 3 meses de idade. Pressão intracraniana elevada ou trauma craniano: O sulfato de morfina deve ser usado com extrema cautela em pacientes com enxaqueca ou pressão intracraniana elevada. Variações pupilares (miose) podem ocorrer. Alterações da pupila causadas pela morfina podem mascarar a existência, extensão e curso de uma patologia intracraniana. Altas doses de sulfato de morfina neuroaxial

10 podem produzir crises mioclônicas. Os médicos devem considerar a possibilidade das reações adversas causadas pelos opióides quando se verificar o estado mental alterado ou movimentos anormais em pacientes recebendo este tipo de tratamento. Insuficiência renal ou hepática: A meia-vida de eliminação do sulfato de morfina pode ser prolongada nos pacientes com taxas metabólicas reduzidas e/ou com insuficiência hepática ou renal. Portanto, extremo cuidado deve ser dado quando se administra morfina via peridural a pacientes nessas condições, visto que os altos níveis de sulfato de morfina sangüínea, devido à redução do clearance, podem levar alguns dias para diminuir. Cirurgia ou doença do trato biliar: Como uma quantidade significante de sulfato de morfina é liberada na circulação sistêmica pela administração neuroaxial, a hipertonicidade da musculatura lisa pode resultar em cólica biliar. Desordens do sistema urinário: O início da analgesia opióide neuroaxial está freqüentemente associado com distúrbios de micção, especialmente em homens com hipertrofia prostática. São fundamentais o reconhecimento precoce da dificuldade de micção e a intervenção imediata nos casos de retenção urinária. Asma e outras condições respiratórias: A morfina deve ser usada com precaução em pacientes com crise aguda de asma, em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica ou cor pulmonale e em pacientes com a reserva respiratória substancialmente diminuída, na depressão respiratória preexistente, hipóxia ou hipercapnia. Nesses pacientes, mesmo doses terapêuticas usuais de opióides podem diminuir a função respiratória enquanto aumentam simultaneamente a resistência das vias respiratórias a ponto de apnéia. Efeito hipotensor: A administração de morfina pode resultar em grave hipotensão em paciente que tenha alteração da pressão arterial, pela depleção do volume sangüíneo ou administração conjunta de drogas como fenotiazinas ou certos anestésicos. Pacientes ambulatoriais: Pacientes com reduzido volume de sangue circulante, função miocárdica prejudicada ou sob tratamento com drogas simpatomiméticas devem ser monitorados para a possibibilidade de hipotensão ortostática, uma complicação freqüente na analgesia de dose única de sulfato de morfina neuroaxial. Efeitos não teratogênicos: Os recém-nascidos de mães que receberam morfina cronicamente podem apresentar sintomas de abstinência. Interação com outros depressores do sistema nervoso central: A morfina deve ser usada com cuidado e em dose reduzida em pacientes que estejam recebendo simultaneamente outros

11 analgésicos opióides, anestésicos gerais, fenotiazinas, outros tranqüilizantes, hipnóticos-sedativos, antidepressivos tricíclicos e outros depressores do SNC como o álcool. Pode ocorrer depressão respiratória, hipotensão e sedação profunda ou coma. Feocromocitoma: A morfina e outros opióides podem induzir a liberação de histamina endógena e, deste modo, estimular a liberação de catecolamida, tornando-os inadequados para pacientes com feocromocitoma. Pacientes com risco especial: A morfina deve ser administrada com precaução e a dose inicial deve ser reduzida em pacientes idosos ou debilitados e naqueles com graves danos na função hepática ou renal, hipotireoidismo, doença de Addison, hipertrofia prostática ou estreitamento uretral. Condições abdominais agudas: A administração de morfina ou outros opióides pode mascarar o diagnóstico ou curso clínico em pacientes com condições agudas abdominais. Carcinogenicidade e mutagenicidade: Não estão ainda disponíveis estudos longos que demonstrem a potencial carcinogenicidade e mutagenicidade da morfina. 9. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Depressores do SNC: a morfina deve ser administrada com cautela em pacientes que recebem concomitantemente medicamentos inibidores do SNC (sedativos, hipnóticos, anestésicos em geral, anti-eméticos, fenotiazídicos, outros tranqüilizantes e álcool) devido ao risco de depressão respiratória, hipotensão, sedação profunda ou coma. Relaxantes Musculares: A morfina pode potencializar a ação do bloqueio neuromuscular dos relaxantes e levar a um certo grau de depressão respiratória. Analgésicos Opióides Agonistas / Antagonistas: Analgésicos agonistas/antagonistas (por exemplo, nalbufina) devem ser administrados com cautela em pacientes que estão em tratamento com analgésicos opióides agonistas. Nesta situação a associação de analgésicos agonistas/antagonistas pode reduzir o efeito analgésico da morfina e desencadear sintomas de abstinência nestes pacientes. Inibidores da Monoamino-oxidase (MAO): A morfina não deve ser administrada em pacientes que fazem uso de inibidores da MAO. Nestes casos recomenda-se suspender o tratamento por pelo menos 14 dias devido a possibilidade de potencialização de efeitos do opióide como ansiedade, confusão mental, depressão respiratória e coma. Cimetidina: Há um caso isolado de confusão e depressão respiratória grave na associação de cimetidina e morfina em pacientes dialíticos.

12 Diuréticos: A morfina pode reduzir a eficácia dos diuréticos pela indução da liberação de hormônios antidiuréticos. Morfina pode levar à retenção urinária por espasmo do esfíncter da bexiga em homens com prostatismo. Antibióticos: Há algumas evidências de que a capacidade indutora enzimática da rifampicina pode reduzir as concentrações séricas de morfina e diminuir seu efeito analgésico; indução das enzimas responsáveis pela conversão de morfina para o metabólito ativo glicuronato não pareceu ocorrer. Benzodiazepínicos: Efeito sedativo aditivo pode ser esperado entre os analgésicos opióides e benzodiazepínicos. Este efeito aditivo tem sido relatado quando há associação de morfina e midazolam. Cisaprida: Tem sido relatado aumento da concentração de morfina no plasma quando há administração concomitante de cisaprida por via oral. Anestésicos locais: O uso prévio de cloroprocaína epidural foi relacionada à redução da duração da analgesia epidural da morfina. Metoclopramida: A metoclopramida potencializa a depressão do SNC causada pela morfina. O efeito da metoclopramida sobre a motilidade gástrica é reduzido pela morfina. Antidepressivos tricíclicos: Quando administrados a pacientes com câncer, em uso de solução oral de morfina, a clomipramida e a amitriptilina aumentaram significativamente a disponibilidade de morfina no plasma. Nota-se, entretanto, que a potencialização dos efeitos analgésicos da morfina por essas drogas pode ser atribuída apenas pelo aumento da biodisponibilidade da morfina. A dose de tricíclicos a ser utilizada concomitantemente com morfina, em tratamento da dor de câncer, é melhor estipulada pela avaliação clínica do que por dados farmacocinéticos. 10. REAÇÕES ADVERSAS A administração peridural ou intratecal não elimina os riscos de reações adversas comuns aos analgésicos opióides sistêmicos. Pode haver risco de dependência física, levando à síndrome de abstinência quando a droga é descontinuada. O efeito mais sério observado durante a administração de sulfato de morfina é a depressão respiratória. Essa depressão pode ser grave e requerer intervenção. A depressão respiratória pode ocorrer logo após a administração devido à redistribuição aos centros respiratórios no SNC.

13 Pode também ocorrer depressão respiratória tardia, em até 24 horas após a administração do produto. A administração intratecal e/ou em áreas torácicas causam mais depressão respiratória do que a peridural e/ou injeção em áreas lombares. Podem ocorrer também: Prurido: A administração de dose peridural ou intratecal é acompanhada de prurido generalizado e está relacionada com a dose, mas não limitado ao local de administração. Pruridos, seguidos de infusão contínua de sulfato de morfina peridural ou intratecal, são ocasionalmente observados; essas reações não estão totalmente esclarecidas. Retenção Urinária: A retenção urinária, que pode persistir de 10 a 20 horas seguida da administração peridural ou intratecal, é um efeito colateral freqüente. Também é comum a ocorrência de retenção urinária durante os primeiros dias de hospitalização, no início da terapia com sulfato de morfina intratecal ou peridural contínua. Pode ser necessária a sondagem. Sedação: A sedação excessiva não é comum, e não ocorre a perda das funções motora, sensorial ou simpatomimética. Constipação: A constipação é freqüentemente encontrada durante a infusão contínua de sulfato de morfina, pode comumente ser controlada pela terapia convencional. Efeitos no músculo: É possível ocorrer um grave espasmo retovaginal em pacientes que receberam morfina intratecal. Os espasmos foram controlados com sucesso com midazolam. Sistema Nervoso Central: Euforia, desconforto, fraqueza, dor de cabeça, insônia, agitação, desorientação e distúrbios visuais. Não foram relatadas concentrações de morfina no plasma que justificassem a mioclonia, razão pela qual seu papel na gênese deste sinal é questionado. Possivelmente seu surgimento é devido ao uso concomitante de outros fármacos, como antidepressivos, antipsicóticos e AINHs. São bem controladas com benzodiazepínicos (midazolam). Também pode ocorrer diminuição da pressão arterial, batimento cardíaco acelerado, sudorese aumentada, rubor nas faces, respiração ofegante, vertigem, hipotensão, náusea ou vômito, cansaço ou fraqueza. 11. SUPERDOSE Sinais e Sintomas

14 Grave superdosagem com morfina é caracterizada por depressão respiratória (com diminuição da freqüência respiratória, e/ou volume corrente, respiração Cheyne-Stokes, cianose), muita sonolência progredindo para entorpecimento ou coma, miose, flacidez muscular esquelética, pele fria ou úmida e às vezes bradicardia e hipotensão. Podem ocorrer na superdosagem grave: apnéia, colapso circulatório, parada cardíaca e óbito. Tratamento A primeira atenção deve ser dada para o restabelecimento da troca respiratória adequada, através de desobstrução respiratória e instituição de ventilação assistida ou controlada. O antagonista opióide naloxona é o antídoto específico contra a depressão respiratória que pode resultar da superdosagem ou sensibilidade não usual aos opióides, incluindo-se a morfina. Portanto, uma dose apropriada de naloxona (dose inicial usual para adulto: 0,4 mg) deve ser administrada preferencialmente por via intravenosa e simultaneamente com recursos disponíveis para a ressuscitação respiratória. A duração da ação da morfina pode exceder a do antagonista, devendo o paciente ser mantido sob contínua vigilância. Doses repetidas do antagonista devem ser administradas, se necessário, para a manutenção adequada da respiração. Um antagonista não deve ser administrado na ausência de depressão respiratória ou cardiovascular clinicamente significativa. Oxigênio, fluidos intravenosos, vasopressores e outras medidas de suporte devem ser empregados conforme indicados. Reversão completa ou abrupta à overdose de morfina pode precipitar uma síndrome de abstinência. 12. ARMAZENAMENTO O medicamento tem validade de 24 meses após a data de fabricação. Deve ser mantido em temperatura ambiente, entre 15 e 30ºC, protegido da luz. Não deve ser congelado e nem autoclavado. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA ATENÇÃO: PODE CAUSAR DEPENDÊNCIA FÍSICA OU PSÍQUICA USO RESTRITO A HOSPITAIS

15 Nº lote, data de fabricação e validade: vide caixa MS Nº Farm. Resp.: Dr. Joaquim A. dos Reis CRF-SP nº 5061 SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente): CRISTÁLIA - Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda. Rod. Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira-SP - CNPJ N.º / Indústria Brasileira

16 BULA DO PACIENTE DIMORF sulfato de morfina FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES Solução Injetável 1 mg/ml Embalagens contendo 50 ampolas de 2mL e 50 estojos estéreis de 2mL. Solução Injetável 10 mg/ml Embalagens contendo 5 e 50 ampolas de 1mL. Administração por via intramuscular, intravenosa, peridural e intratecal. COMPOSIÇÃO Cada ampola contém:...1 mg/ml...10 mg/ml sulfato de morfina... 2 mg...10 mg veículo estéril qsp...2 ml... 1 ml (Excipientes: cloreto de sódio, ácido clorídrico, água para injeção) USO ADULTO INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? A morfina age sobre o sistema nervoso central e outros órgãos do corpo. Seu principal efeito é o alívio das dores intensas. O efeito acontece dentro de 15 a 60 minutos após a injeção peridural ou intratecal e a analgesia dura até 24 horas. Por via intravenosa o pico do efeito analgésico é obtido aos 20 minutos e a duração da ação analgésica é de 4 a 5 horas. A substância é eliminada principalmente pelos rins. 2. POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO? O sulfato de morfina é um analgésico sistêmico, usado para o alívio da dor que não responde a nenhum outro analgésico narcótico sistêmico.

17 Aplicado por via peridural ou intratecal promove o alívio da dor por períodos maiores, sem a perda das funções motora, sensorial ou simpatomimética. Administração peridural ou intratecal de pequenas doses provoca o alívio da dor por períodos mais prolongados diminuindo o risco de alguns efeitos colaterais e reações adversas. É indicado também no alívio da dor do parto quando administrado via intratecal e na suplementação da anestesia geral, regional ou local. 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? CONTRA-INDICAÇÕES DIMORF está contra-indicado naquelas condições médicas que impedem a administração de opióides pela via intravenosa, alergia à morfina e outros opióides, asma brônquica aguda, obstrução das vias aéreas superiores. A administração de morfina por via peridural ou intratecal está contra-indicada na presença de infecção no local da injeção, terapia anticoagulante, diátese hemorrágica ou outra droga ou condição médica que contra indique as técnicas peridural ou intratecal. ADVERTÊNCIAS DIMORF deve ser administrado com extremo cuidado em pacientes idosos ou debilitados, na presença de aumento da pressão intra-ocular/intracraniana, em pacientes com lesão cerebral. Deve ser administrado em doses reduzidas a pacientes que estejam tomando conjuntamente outros analgésicos gerais, fenotiazidas, outros tranqüilizantes, antidepressivos tricíclicos e outros depressores do SNC, inclusive álcool. Depressão respiratória, hipotensão, sedação profunda e coma podem ocorrer. Pode ocorrer convulsão em conseqüência de altas doses em pacientes com história pregressa de convulsão. Estes pacientes deverão ser observados cuidadosamente quando medicados com morfina. Os efeitos depressores da morfina sobre a respiração e sua capacidade de elevar a pressão do fluido cérebro espinhal podem ser exacerbados na presença de aumento da pressão intracraniana. Deve ser utilizada com cuidado durante crises de asma. Levando-se em conta o fato de que pode causar hipotensão e mascarar o diagnóstico de doenças abdominais agudas, deve-se reduzir a dose para pacientes idosos, debilitados, com problemas renais ou do fígado, Doença de Addison, hipotiroidismo, estreitamento da uretra e aumento da próstata.

18 Pacientes ambulatoriais devem ser avisados de que a morfina reduz as habilidades físicas ou mentais necessárias para certas atividades que requerem atenção e alerta. Como outros narcóticos a morfina pode causar hipotensão ortostática. A morfina pode causar dependência física e psíquica. PRECAUÇÕES Gravidez O sulfato de morfina não é teratogênico em ratos com 35 mg/kg/dia (35 vezes a dose humana usual), mas resultou em um aumento na mortalidade dos filhotes e retardou o crescimento em doses maiores que 10 mg/kg/dia (10 vezes a dose humana usual). O sulfato de morfina só deve ser administrado em pacientes grávidas quando não há outro método de controle da dor e que serão monitoradas durante o parto. ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA. Amamentação A morfina é excretada no leite humano. Por esta razão, deve haver muito cuidado na administração a pacientes que estejam amamentando. Dirigir veículos e operar máquinas Durante o tratamento com DIMORF pode haver alteração das habilidades mentais e/ou físicas necessárias para a realização de tarefas potencialmente perigosas tais como dirigir veículos e operar máquinas. Portanto, o paciente deve ser alertado. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Os efeitos depressores da morfina podem ser potencializados por alcalinizantes e antagonizados pelos agentes acidificantes. O efeito analgésico da morfina é potencializado pela clorpromazina e pelo metocarbamol. Os depressores do sistema nervoso central, como anestésicos, hipnóticos, barbitúricos, fenotiazidos, cloral hidratado, glutetimida, sedativos, inibidores da MAO (incluindo o cloridrato de procarbazina), anti-histamínicos, betabloqueadores (propranolol), álcool, furazolidona

19 e outros opióides podem intensificar os efeitos depressores da morfina. A morfina pode aumentar a atividade anticoagulante da cumarina e outros anticoagulantes. antibióticos: Há algumas evidências de que a capacidade indutora enzimática da rifampicina pode reduzir as concentrações séricas de morfina e diminuir seu efeito analgésico; indução das enzimas responsáveis pela conversão de morfina para o metabólito ativo glicuronato não pareceu ocorrer. benzodiazepínicos: Efeito sedativo aditivo pode ser esperado entre os analgésicos opióides e benzodiazepínicos. Este efeito aditivo tem sido relatado quando há associação de morfina e midazolam. cisaprida: Tem sido relatado aumento da concentração de morfina no plasma quando há administração concomitante de cisaprida por via oral. anestésicos locais: O uso prévio de cloroprocaína epidural foi relacionada à redução da duração da analgesia epidural da morfina. metoclopramida: Potencializa a depressão do SNC causada pela morfina. O efeito da metoclopramida sobre a motilidade gástrica é reduzido pela morfina. antidepressivos tricíclicos: Quando administrados a pacientes com câncer, em uso de solução oral de morfina, a clomipramida e a amitriptilina aumentaram significativamente a disponibilidade da morfina no plasma. Nota-se, entretanto, que a potencialização dos efeitos analgésicos da morfina por essas drogas pode ser atribuída apenas pelo aumento da morfina no sangue. A dose de tricíclicos a ser utilizada concomitantemente com morfina, em tratamento da dor de câncer, é melhor estipulada pela avaliação clínica do que por dados farmacocinéticos. NÃO HÁ ESTUDOS COM O USO DE MORFINA PELAS VIAS PERIDURAL E INTRATECAL EM CRIANÇAS. NÃO HÁ CONTRA-INDICAÇÃO RELATIVA A FAIXA ETÁRIA PELAS VIAS INTRAMUSCULAR E INTRAVENOSA. INFORME AO MÉDICO O APARECIMENTO DE REAÇÕES INDESEJÁVEIS. INFORME AO SEU MÉDICO SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO USO DE ALGUM OUTRO MEDICAMENTO. NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE. 4. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

20 ASPECTO FÍSICO E CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS DIMORF é uma solução límpida, isenta de partículas estranhas, incolor ou quase incolor. DOSAGEM Administração Intramuscular: A dose inicial deverá ser de 5 a 20 mg/70 kg de peso, sendo que a posologia para pacientes abaixo de 18 anos deverá ser iniciada pelo médico. Administração Intravenosa: A dose inicial deverá ser de 2 a 10 mg/70 kg de peso. Administração Peridural: DIMORF deverá ser administrado por via peridural somente por médicos com experiência na técnica. Somente deverá ser administrado em locais onde o adequado monitoramento do paciente seja possível. Dosagem para Via Peridural em Adultos A dose inicial de 5 mg na região lombar pode proporcionar alívio da dor por até 24 horas e, se o adequado alívio da dor não for alcançado dentro de 1 hora, administrar cuidadosamente doses adicionais de 1 a 2 mg em intervalos suficientes para assegurar a eficácia necessária. Não mais que 10 mg/24 horas devem ser administrados. Para infusão contínua, uma dose inicial de 2 a 4 mg/24 horas é recomendada. Doses complementares de 1 a 2 mg podem ser administradas se o alívio da dor não foi alcançado inicialmente. Administração Intratecal: DIMORF deverá ser administrado por via intratecal somente por médicos com experiência na técnica. Somente deverá ser administrado em locais onde o adequado monitoramento do paciente seja possível. A dose intratecal é normalmente 1/10 da dose peridural. Dosagem para Via Intratecal em Adultos Uma simples injeção de 0,2 a 1 mg pode proporcionar satisfatório alívio da dor por até 24 horas. Não injetar mais que 1 ml da ampola de DIMORF e usar sempre a área lombar. Repetidas injeções intratecais de DIMORF não são recomendadas. Uma infusão constante de naloxona (0,4 mg/h) por 24 horas após a injeção intratecal pode ser usada para reduzir a incidência de possíveis efeitos colaterais. Se a dor persistir, vias alternativas de administração deverão ser consideradas, visto que a experiência com doses repetidas de morfina pela via intratecal é reduzida.

21 COMO USAR A administração de sulfato de morfina deve ser limitada a profissionais treinados no controle de depressão respiratória, e no caso de administração peridural ou intratecal, por profissionais habituados a estas técnicas e com o controle de complicações associadas a estas técnicas. Nos ambientes onde o sulfato de morfina for administrado deve haver equipamento de ressuscitação, oxigênio, naloxona injetável e outras drogas ressuscitadoras. Quando as vias de administração peridural ou intratecal são empregadas, o paciente deve ficar sob observação por pessoal técnico especializado e com acesso a equipamentos de ressuscitação, por no mínimo 24 horas. Foi relatada depressão respiratória grave, até 24 horas após administração peridural ou intratecal. SIGA A ORIENTAÇÃO DE SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS HORÁRIOS, AS DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO. NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. NÃO USE MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. ANTES DE USAR OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO. 5. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR? Pode haver risco de dependência física, levando à síndrome de abstinência quando a droga é descontinuada. O efeito mais sério observado durante a administração de sulfato de morfina é a depressão respiratória. Essa depressão pode ser grave e requerer intervenção. A depressão respiratória pode ocorrer logo após a administração devido à redistribuição aos centros respiratórios no SNC. Pode também ocorrer depressão respiratória tardia, em até 24 horas após a administração do produto. A administração intratecal e/ou em áreas torácicas causam mais depressão respiratória do que a peridural e/ou injeção em áreas lombares. Podem ocorrer também: Prurido (coceira): A administração de dose peridural ou intratecal é acompanhada de prurido generalizado e está relacionada com a dose, mas não limitado ao local de administração. Pruridos,

22 seguidos de infusão contínua de sulfato de morfina peridural ou intratecal, são ocasionalmente observados; essas reações não estão totalmente esclarecidas. Retenção Urinária: A retenção urinária, que pode persistir de 10 a 20 horas seguida da administração peridural ou intratecal, é um efeito colateral freqüente. Também é comum a ocorrência de retenção urinária durante os primeiros dias de hospitalização, no início da terapia com sulfato de morfina intratecal ou peridural contínua. Pode ser necessária a sondagem. Sedação: A sedação excessiva não é comum, e não ocorre a perda das funções motora, sensorial ou simpatomimética. Constipação: A constipação é freqüentemente encontrada durante a infusão contínua de sulfato de morfina, pode comumente ser controlada pela terapia convencional. Efeitos no músculo: É possível ocorrer um grave espasmo retovaginal em pacientes que receberam morfina intratecal. Os espasmos foram controlados com sucesso com midazolam. Sistema Nervoso Central: Euforia, desconforto, fraqueza, dor de cabeça, insônia, agitação, desorientação e distúrbios visuais. Não foram relatadas concentrações de morfina no plasma que justificassem a mioclonia (contração muscular brusca), razão pela qual seu papel nesse efeito é questionado. Possivelmente seu surgimento é devido ao uso de outros fármacos, como antidepressivos, antipsicóticos e antiinflamatórios não hormonais (AINH) juntamente com a morfina. São bem controladas com benzodiazepínicos (midazolam). Também pode ocorrer diminuição da pressão arterial, batimento cardíaco acelerado, sudorese aumentada, rubor nas faces, respiração ofegante, vertigem, hipotensão, náusea ou vômito, cansaço ou fraqueza. 6. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA DOSE MUITO GRANDE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ? SINAIS E SINTOMAS Grave superdosagem com morfina é caracterizada por depressão respiratória, muita sonolência progredindo para entorpecimento ou coma, flacidez muscular, pele fria ou úmida e às vezes bradicardia e hipotensão. Podem ocorrer na superdosagem grave: apnéia, colapso circulatório, parada cardíaca e óbito. TRATAMENTO

23 A primeira atenção deve ser dada para o restabelecimento da troca respiratória adequada, através de desobstrução respiratória e instituição de ventilação assistida ou controlada. O antagonista opióide naloxona é o antídoto específico contra a depressão respiratória que pode resultar da superdosagem ou sensibilidade não usual aos opióides, incluindo-se a morfina. Um antagonista não deve ser administrado na ausência de depressão respiratória ou cardiovascular clinicamente significativa. Oxigênio, fluidos intravenosos, vasopressores e outras medidas de suporte devem ser empregados conforme indicados. 7. ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? O medicamento tem validade de 24 meses após a data de fabricação. Deve ser mantido em temperatura ambiente, entre 15 e 30 C, protegido da luz. Não deve ser congelado e nem autoclavado. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA ATENÇÃO: PODE CAUSAR DEPENDÊNCIA FÍSICA OU PSÍQUICA Nº lote, data de fabricação e validade: vide caixa MS Nº Farm. Resp.: Dr. Joaquim A. dos Reis CRF / SP nº 5061 SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente): CRISTÁLIA - Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda. Rod. Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira-SP - CNPJ Nº / Indústria Brasileira