29/01/2013. Espécie EXCLUSIVA da mucosa. gástrica humana. Úlceras pépticas, certos tipos de gastrite e de. cancro do estômago

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1 Espécie EXCLUSIVA da mucosa gástrica humana Outras espécies infectam outros animais Úlceras pépticas, certos tipos de gastrite e de cancro do estômago Maior parte dos indivíduos assintomáticos Alemanha Cracóvia Descoberta de bactérias espirais na mucosa do estômago humano Ausência de crescimento in vitro abandono Itália Bactérias em estômago de cães Investigação em lavados gástricos Descoberta de bactérias - Vibrio rugula Primeiro pesquisador a sugerir o provável papel dessa bactéria na patogênese de enfermidades gástricas 1

2 1979/1981 Robin Warren & Barry Marshall Isolamento de bactéria presente na mucosa gástrica de humanos Sucesso no cultivo in vitro 1989 Classificação da bactéria no grupo taxonômico Helicobacter Dificuldade de reconhecimento pela comunidade científica Postulados de Koch Tratamento com sais de bismuto e metronidazol Marshall e Warren: uso de antibióticos National Institutes of Health(EUA) 1994 H. pylori: agente etiológico de certos tipos de úlceras gástricas recorrentes Tratamento com antibióticos H. pylori - agente de úlceras duodenais 2

3 Bactéria espiralada Gram-negativa Não forma esporos Superfície lisa e extremidades arredondadas, Micro-aerófilos móvel 5 6 flagelos unipolares 27 espécies distintas Mucosa gástrica de maneira focal, segmentar ou difusa Interior ou abaixo da camada de muco Grande capacidade de aderência Desempenho na patogênese Mundialmente distribuída Mecanismos de virulência Ilha de patogenicidade Cag: > 40 genes (30 codificam píli injectossoma) ADESINAS Crescimento entre 3 e 6 dias (37º C) Skirrow com Van, Polimixina B e Trimpetropima Colônias translúcidas (1-2 mm) Hidrogenase, oxidase, superóxido dismutase 3

4 GGT1 (γ-glutamiltransferase 1): morte das células epitaliais da mucosa gástrica via depleção de glutationa Lipase: degradação do muco. Pode estar envolvida tb. na degradação de diacilgliceróis e outros lipídeos recuperados por H. pylori após ação das hidrolases do hospedeiro (inflamação) Acetona carboxilase: utilização da acetona existente em altos níveis no ambiente estomacal como aceptor final de elétron na respiração microaeróbia Peptidoglicano desacetilase: neutraliza/reduz resposta imune Sistema de detoxicação enzimática (óxido nítrico redutase): fornece proteção contra os efeitos do óxido nítrico de PMN Patogênese Transmissão: oral-oral (fecal-oral/oral-anal?) Infecção mediada pelos fatores do hospedeiro + fatores de virulência bacterianos Resistência ao ácido clorídrico Lipases Estrutura helicoidal Enzimas neutralizantes Resistência ao ácido clorídrico 4

5 Entrada no lúmen gástrico urease tampona meio citosólico, periplásmico e entorno (reg. vermelha: ambiente acídico forte; reg. amarela: ambiente acídico médio) HP-NAP atravessa a camada epitelial e recruta neutrófilos e monócitos, que extravasam e provocam dano tecidual através da liberação de intermediários reativos de oxigênio(roi s) Propulsão flagelar através do muco Ligação às células epiteliais (adesinas) Injeção de CagA Secreção de HP-NAP e VacA VacA induz a formação de vacúolos e alterações nas junções intracelulares Ligação da ptn ativadora de neutrófilo (HP- NAP) ao receptor específico, o qual é ligado à ptn sensível à toxina pertussis Indução do aumento de Ca 2+ intracelular Ativação de NADPH oxidase de fagócitos produção de ânions superóxidos e oxigênio reativo intermediário (ROI) Injeção de CagA e outras proteínas Proteínas Cag alteram o citoesqueleto e sinalizam ao núcleo para liberação de linfocinas pró-inflamatórias amp lificação da reação inflamatória com recrutamento de linfócitos e consequente liberação de ROI s Ação tóxica combinada de VacA e ROI s levam ao dano tecidual, que é aumentado p ela perda da camada protetora de muco e permeabilidade ácida 5

6 Proteína se liga à porção apical da células epitelial e se insere na membrana plasmática, formando uma canal ânion-seletivo de baixa condutância Este canal libera bica rbonato e outros ânions orgâ nicos do citoplasma para favorecer o crescimento bacteriano Os canais da toxina são lentamente endocitados e eventualment e alca nçam o endossoma, aumentando a permea bilidade aos â nions, com aumento da atividade da bomba de prótons Na presença de bases fracas (amônia) ocorre influxo de água, consequentemente alt era as junções intracelulares e aumenta a permeabilidade a íons ferro, níquel e outros fatores essenciais ao crescimento de H. pylori Defesa natural não atinge a bactéria na região do muco SI: recrutamento de NK, monócitos e outros Não atingem a bactéria segue recrutamento aumenta resposta inflamatória não Variação de fase de LPS gera um pool de variantes em uma mesma cepa atingem a bactéria segue recrutamento - de Helicobacter pylori 6

7 Manifestações clínicas Transmissão: oral-oral (fecal-oral/oral-anal?) Doenças associadas a Helycobacter pylori Estirpe Selvagem vaca - caga - Gastrite média Gastrite severa Úlcera gástrica Metaplasia intestinal Carcinoide Adenocarcinoma Pacientes assintomáticos Afta Úlcera que pode surgir em qualquer ponto da cavidade oral: língua, lábios, gengiva, garganta, úvula... São lesões ovais, esbranquiçadas (às vezes amareladas), rasas e limpas; únicas ou múltiplas, pequenas ou grandes 20% da população sofre com aftas recorrentes Dispepsia não-ulcerativa Indigestão Queimação no estômago, dor de estômago, indigestão, indisposição gástrica, plenitude, enfartamento, estômago distendido, etc. Estima-se que anualmente pelo menos 1/4 da população apresente sintomas relacionados ao estômago, mas menos de 10% destes procura ajuda médica 7

8 Gastrite Úlcera gástrica (úlcera péptica) Inflamação do estômago Aguda (desenvolvimento rápido) Crônica (instalação lenta e persistente) Sintoma: queimação na "boca do estômago (qualquer umdos sintomas englobados notermodispepsia) Evolução: úlceras Mais complicadas que úlceras duodenais Antibioticoterapia efetiva Úlcera duodenal Antibioticoterapia efetiva Cura melhor pacientes < 50 anos 8

9 Câncer estomacal Presença da bactéria não é o único fator 70 90% associados a H. pylori Presença de H. pylori é fator de risco (6 X) Gastrite crônica leva à metaplasia malignitude Portanto, não está indicado tratamento contra o Helicobacter pylori para todo mundo que tenha a bactéria. Apenas os pacientes com história familiar de câncer gástrico MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) - 90% associados a H.pylori (50% cura após cura de H.pylori) O câncer gástrico e o linfoma MALT (linfoma da mucosa associada ao tecido linfóide) foi associado com H. pylori, e a bactéria foi categorizada como um carcinógeno grupo I pela Agência Internacional para Pesquisa em Câncer (IARC em inglês). Embora esta associação seja razoavelmente fort e, não esta completamente claro se há uma relação causal envolvida. Dois mecanismos relacionados pelo qual a H. pylori poderiam promover câncer estão sob investigação. Um mecanismo envolve o aumento da produção de radicais livres aumentando a taxa de mutação nas células do hospedeiro. O outro mecanismo proposto foi chamado "via p erigenética e envolve o aumento da t ransformação do fenótipo das células do hospedeiro por meio de alterações nas proteínas celulares como proteínas de adesão. Foi proposto que a H. pylori induz inflamação e altos níveis locais de TNF-alfa e/ou IL-6. De acordo com o meca nismo perigenético proposto, moléculas de sinalização associadas à inflamação como TNF-alfa podem alterar adesão as células epiteliais gástricas e levar à disp ersão e migração de células ep iteliais transformadas sem a necessidade de mutações adiciona is nos genes supressores de tumor como genes que codificam proteínas para adesão celular. Tratamento Terapia tríplice Metronidazol, sal de bismuto e amoxicilina ou tetraciclina 14 dias 4 a 6 semanas com agente supressor de ácido Inibidores de bomba de prótons (omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol) + amox. e claritromicina ou amox. + metronidazol 9

10 Epidemiologia Países em desenvolvimento Prevalência correlacionada ao status sócioeconômico EUA: >50 years = >50%) Maioria dos adultos infectada ~10% crianças entre 2 e 8 anos adquirem H. pylori Minorias (African Americans 40-50%) Imigrantes de países em desenvolvimento (Latino > 60%, Leste Europeu > 50%) Menos comum em caucasianos ( < 40 years = 20%)... FIM 10