Passando da Formulação do Problema à Submissão: a abordagem das empresas sobre o Levantamento de Riscos Ambientais (LRA) Tom Nickson Monsanto Company 1
Resumo Para cada novo evento GM, os desenvolvedores d enfrentam o desafio de produzir um dossiê que atenda às necessidades do órgão regulador e permita a aprovação regulatória. A formulação de problema (fp) é o processo por meio do qual os cientistas concebem levantamentos de riscos ambientais (lra) robustos. Uma fp aceitável considera as políticas regulatórias e os requisitos prescritos específicos do país. O resultado é um plano de análise que irá produzir dados e informações que serão usados para testar as hipóteses de risco. Por fim, uma submissão regulatória deve apresentar estas informações de uma maneira que permita que o órgão regulador possa realizar um lra. Um melhor conhecimento e entendimento dos princípios e conceitos subjacentes à fp por parte dos requerentes e dos reguladores resulta em maior harmonização dão lra. Isso, por sua vez, irá permitir que os países alcancem suas metas de desenvolvimento e proteção ambiental com eficiência. 2
A questão agora é como as empresas passam disso Risk = f(harm & likelihood) Hazard Exposure Risk... para isto? 3
Por que as empresas estão tão interessadas na formulação de problema? Nós acreditamos que alguns dos processos regulatórios atuais poderiam ser mais eficientes, fii previsíveis ií i e menos onerosos Melhor harmonização, padrões baseados na ciência norteando a LRA globalmente Aumentar o conhecimento da base conceitual que sustenta o LRA Necessidade de uma organização para fomentar o diálogo "tripartite" (governo, setor, meio acadêmico) Diminuir (?) a proliferação de requerimentos de testes locais de LRA (aumento gradual da regulação) Novas Tecnologias (Eventos piramidados, resistências à estressesabióticos) irão levar à desafios reais e perceptíveis Obter melhor harmonização entre as empresas sobre certos aspectos do LRA Forças contrárias a biotecnologia exploram a LRA e a "incerteza", levando a atrasos, proibições e exigências de dados desnecessários 4
O processo regulatório dentro da empresa Um produto candidato chega ao Departamento de Regulamentação. - O conceito de produto pode servir como um "rascunho" Um plano global para obter as aprovações regulatórias é desenvolvido - Os países de importação e produção são especificamente identificados Um plano científico para obter as aprovações regulatórias é adotado - Inclui dados regulatórios pré-recomendados e considera precedentes anteriores Os dados e as informações são coletados e relatados - A maior parte das empresas têm padrões de controle de qualidade rigorosos Dossiês específicos ao país/região são produzidos e submetidos - Os formatos e a organização são específicos ao país/região Em alguns casos, as negociações com reguladores são bem extensas, mas tudo ocorre até que uma aprovação seja concedida 5
Elementos de dados típicos de um dossiê para uma cultura GM 6 Identificação do perigo potencial: Avaliação da exposição Característica Níveis de expressão do produto do gene Modo de ação do produto de gene Ao longos de todas as estações Bioinformática Partes principais da planta Dados de toxicidade Fluxo gênico Estudos de organismos não Pólen e/ou semente alvo para culturas Bt Presença de parentes silvestres Gavagem em camundongos Informações sobre o Centro de Estudos de alimentação origem Alimentação de ratos/pássaros/peixes Identificação do perigo potencial: Planta Informações sobre a interação fenotípica e ambiental provenientes dos estudos de caracterização da planta Destinação ambiental das culturas Bt Níveis no solo Níveis nos detritos vegetais Níveis em insetos fitófagos (sistema trófico) Às vezes expressos na orientação como perguntas ou listas de verificação
Existem muitos problemas com esta abordagem Cria a percepção de que a LRA é uma lista de requisitos de dados sem base conceitual Cria dados sem o contexto necessário - Um princípio central da regulação é "não peça informações que você não saiba como irá utilizar" Não ajuda o regulador a distinguir entre o que é "necessário saber" e o que é "bom saber" Incoerente com os princípios de que a regulação deve ser baseada no produto em análise e ser caso-a-caso Pode levar à busca de dados básicos de ecologia/biologia na esperança de que irão levarà proteção ambiental Imprópria para o desenvolvimento de políticas 7
Planejamento da avaliação / Formulação do Problema A formulação de problema é importante para nortear a LRA e preparar a submissão A formulação de problema deve definir os termos, metas, objetivos e escopo da LRA; identificar as hipóteses a serem testadas e os pontos finais de avaliação prioritários; postular um modelo conceitual que descreva a relação hipotética entre a exposição e o efeito; elaborar um plano de análise racional da avaliação de riscos, incluindo os requisitos prescritos. 8
Principais termos e informações associadas úteis para a formulação do problema Conceito/descrição do produto Caracterização do produto: análise molecular análise da expressão Caracterização da planta Informações sobre a interação fenotípica e ambiental Estudos de composição Descriçãodas características Modo de ação do produto de gene Toxicidade Potencial/dados Avaliação da exposição Níveis de expressão do produto de gene Expressão temporal Partes de planta apropriadas Fluxo gênico Pólen e/ou semente Parentes silvestres sexualmente compatíveis Destino ambiental Destino no solo Destino na água Informações são usadas para gerar e selecionar hipóteses de risco 9
Mais termos de avaliação de riscos Pontos finais de avaliação Etidd Entidades ecológicas lói de valor que possam ser dfiid definidas de maneira que o risco a elas possa ser identificado e seus atributos possam ser protegidos; definem as metas e o escopo da avaliação de riscos. Abundância de pragas e organismos benéficos; processos mensuráveis Porém, não sustentabilidade de um sistema ou conservação da biodiversidade Modelo conceitual Descreve as relações entre a entidade de valor, o fator estressante e as rotas de exposição e os efeitos potenciais no meio ambiente; esclarece as relações entre os fatores estressantes e pontos finais de avaliação e postula as hipóteses de risco Plano de análise Delineia os dados necessários e a abordagem a ser adotada para a aquisição e síntese dos dados; para culturas GMs pode incluir experimentos de caracterização. 10
Uma construção genérica do modelo conceitual e do plano de análise para culturas GMs Elementos básicos do modelo conceitual e do plano de análise para uma cultura GM têm vínculo com os pontos finais da avaliação (o que devemos proteger?). Base do modelo conceitual para uma cultura GM Elementos básicos de um plano de análise para uma cultura GM Considerar: A natureza da cultura A natureza da característica As características do provável meio ambiente receptor As prováveis interações entre estes elementos Caracterização do produto (definir as diferenças desejadas) Análises moleculares Análises da expressão (conforme apropriado1) Caracterização da proteína/característica Histórico de uso seguro Alergenicidade da proteína Toxicidade da proteína Destino/digestibilidade da proteína Caracterização da planta (detectar diferenças fenotípicas significativas) Análise composicional Análises agronômicas/fenotípicas 11 1 A análise da expressão deve ser apropriada à natureza da característica inserida. Algumas características não expressam proteínas novas ou podem ser baseadas em RNA.
Formulando e integrando um ponto final da avaliação no processo de formulação de problema para uma cultura GM Entidade d de valor C í l d ã d Possível característica Ponto final da avaliação Efeito adverso Hipótese de risco Hipótese testável 12 Campo agrícola para produção de alimentos/rações Habilidade da planta GM de invadir e colonizar hábitats (weediness) Número relativo de plantas GM voluntárias Aumento significativo nas voluntárias A cultura GM não resultará em mais plantas voluntárias A cultura GM não produz diferença no número de plantas voluntárias em comparação com a cultura convencional. A dispersão da cultura GM a campos adjacentes não difere quando comparada à cultura convencional.
Etapa 1 Interpretação dos dados 13 As diferenças detectadas nas análises do local combinado e do local individual são avaliadas Etapa 2 Diferenças estatísticas foram detectadas na análise do local combinado? Etapa 3 Sim A Variação está fora das referências incluídas no estudo? Etapa 4 Sim A Variação está fora da variação da cultura? ( não familiar ) Etapa 5 Adversa em termos de potencial para praga? Etapa 6 Sim Sim Identificação de perigo e avaliação de riscos sobre a diferença. Não Não Não Não A característica medida não contribui para uma mudança biológica ou ecológica para a cultura em termos de potencial para praga. Não adversa; a direção da diferença detectada na característica medida não contribui para uma mudança biológica ou ecológica para a cultura em termos de potencial para praga
Exemplo: Milho tolerante a secas Transferido para o Departamento de Regulatação da Monsanto em 2006 e um plano regulatório foi concluído em fevereiro de 2007 Discussões iniciais com agências regulatórias selecionadas no início de 2007 - Esperamos mais discussões e consultas no futuro Conceito do produto: "Concebido para proporcionar aos agricultores estabilidade de produção durante períodos em que o suprimento de água é escasso ao mitigar seus efeitos sobre o milharal. Os estudos de campo para milho tolerante a secas realizados no ano passado nas grandes planícies do oeste americano atingiram ou excederam o aumento de produção almejado de 6 a 10% cerca de 7 a 10 bushels por acre sobre uma produção média de 70 a 130 bushels por acre em algumas das principais i i áreas 14 sujeitas a secas nos Estados Unidos."
Formulação de problema para milho tolerante a secas Pontos Finais da Avaliação Abundância de pragas nos campos de milho Abundância de plantas de milho ocorrendo fora dos campos de cultivo Abundância de organismos benéficos nos campos de milho Processos microbianos associados à produção de milho Modelo conceitual Familiaridade d com as interações biológicas e ecológicas associadas ao milho Familiaridade com a característica Conceito do produto Familiaridade com o meio ambiente almejado para liberação e locais razoáveis onde a liberação pode ocorrer Hipóteses de risco O milho com tolerância à seca não irá se perpetuar e, invadir comunidades de plantas naturais e não alterará negativamente a estrutura dessas comunidades. O milho com tolerância à seca não produzirá novos níveis ou mesmo novos nutrientes e antinutrientes que possam afetar os organismos expostos. 15
Plano de análise para milho tolerante a seca 16 Caracterização apropriada do produto análise molecular e da expressão (conforme apropriado) Caracterização detalhada da proteína introduzida ausência de potencial tóxico e alérgico Análise composicional i detalhada d das amostras produzidas em campo Caracterização detalhada da planta Condições de déficit hídrico e ausência de estresse; interações planta/pragas em vários locais ao longo de 2 anos Estudos de campo que avaliam a sobrevivência e a competição em ambiente não cultivado Estudos de confirmação com animais e microorganismos confirmam a hipótese de risco de ausência de toxicidade. Realizar os estudos "exigidos"
Conclusões do LRA do milho da seca 17 Os riscos ambientais apresentados pelo milho resistente à seca são insignificantes i ifi ("não diferentes") comparados com outros tipos de milho. Conclusões baseadas no teste das hipóteses plausíveis - O milho resistente à seca não irá persistir nem invadirá o meio ambiente (sem intervenção humana) - O milho resistente à seca permanece inalterado em termos das características de sua composição (nutrientes e antinutrientes) Conclusões adicionais - Nenhum estudo adicional de "organismos não alvo" é justificável - Nenhuma monitorização pós-comercial é justificável
O milho resistente a secas foi submetido às autoridades d regulatórias em 2009 "A empresa requereu aprovação do Departamento de Agricultura dos Estados Unidos (USDA) de seu produto de milho tolerante a secas após submissão à Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) dos Estados Unidos em dezembro passado. Também concluiu submissões às agências canadenses relevantes. As submissões regulatórias em mercados de importação importantes, como o Japão, o México e a Coreia, serão feitas nos próximos meses." Submissões adicionais foram feitas aos seguintes países: Colômbia (04/09); União Europeia (05/09); México (03/09); e Japão (06/09) para aprovações de importação. 18
Existem muitos desafios à preparação de dossiês em âmbito mundial Os requerimentos de formato e dados devem ser claros e lógicos - Pode haver confusão entre a avaliação de riscos e o gerenciamento de riscos Necessidade e uso de linguagem caracterizadora: - Razoável, plausível, lógica, significativa Desenho experimental: certeza suficiente x incerteza - Pd Poder estatístico ttíti e exatidão x precisão iã (confiança) - Modelo de déficit (mais NÃO é melhor) Atender às expectativas em termos de "dados ecológicos" - Pesquisa ecológica apresentada (erroneamente) como avaliação de riscos ecológicos - Requisitos de organismos não alvo derivados da formulação de problema, em vez de prescritos 19
Conclusões Muita orientação para LRA para culturas GM foi desenvolvida e publicada, mas abordagens prescritivas são comuns, os dossiês atuais são uma mistura de informações "derivadas" e "prescritas". Mais trabalho precisa ser realizado globalmente para nortear o processo científico da LRA (abordagem ecotoxicológica x ecológica). Aplicar os conceitos da formulação de problema antes da coleta dos dados norteia o processo, gera eficiências e assegura a relevância do LRA para o processo de tomada de decisões. É recomendável consultar com antecipação os reguladores. Novos produtos GM podem requerer novas hipóteses e apresentar desafios que podem ser gerenciados usando a formulação de problema. 20