Estrutura mínima de um projeto de pesquisa clínica

Álvaro Nagib Atallah Medicina Baseada em Evidências Estrutura mínima de um projeto de pesquisa clínica m dos principais problemas para alguém que se inicia em pesquisa clínica é saber por onde começar. Entendemos que toda pesquisa deve ser motivada por uma curiosidade científica, que é o elemento principal que irá gerar uma pergunta (research question). Definida a pergunta a ser respondida, se o pesquisador ainda a considerar suficientemente atraente para casar-se com ela, deverá preparar um projeto que mais se adeqüe à solução daquele problema. Por exemplo, o objetivo geral de uma pesquisa pode ser o de reduzir a incidência de eclâmpsia na gestação. O objetivo específico é saber se sulfato de magnésio é mais efetivo do que o placebo para esse mesmo fim. A hipótese de nulidade do estudo, então, será: o uso de sulfato de magnésio não é mais efetivo do que o placebo para a prevenção da convulsão em pacientes com pré-eclâmpsia e eclâmpsia. O pesquisador irá em busca dos dados para refutar a hipótese de nulidade. A pergunta específica da pesquisa será: o uso de sulfato de magnésio em paciente com pré-eclâmpsia grave, comparado com solução fisiológica, reduz a incidência de convulsões (que caracterizam a eclâmpsia)? Nessa situação, como a pergunta é sobre conduta, no caso terapêutica, o modelo de estudo primário mais adequado é o ensaio clínico randomizado. As condições do estudo dirão se é possível e ético que nem o pesquisador nem a paciente saibam qual o tratamento está sendo administrado, o estudo será classificado como duplo cego. Se a pergunta clínica for: pacientes com préeclâmpsia evoluem para eclâmpsia, convulsionam, por que têm maior hemoconcentração? Em outras palavras, hemoconcentração é um fator de risco para o desenvolvimento de eclâmpsia? Bem, nesse caso, pode-se fazer uma espécie de triagem inicial para identificação de fatores de risco para o desenvolvimento de convulsões e incluir o estudo de fatores que tanto possam aumentar quanto diminuir o risco de convulsão. Nesse ponto, o desenho inicial mais adequado é o de casos e controles, onde são pareados um grupo de pacientes com eclâmpsia (casos) e um grupo de gestantes semelhantes, que não tiveram eclâmpsia. A vantagem desse modelo é que se podem testar muitas hipóteses ao mesmo tempo (fatores de risco). Uma grande desvantagem é a dificuldade de definir claramente se um paciente foi realmente exposto a determinado fator de risco ou não. Por exemplo, pode-se concluir que pacientes que tiveram eclâmpsia apresentaram maior proporção de hematócritos altos (medida indireta de hemoconcentração), havendo, portanto, uma associação entre hemoconcentração e desenvolvimento de eclâmpsia. Porém, é possível também que um eletrólito presente no plasma cause a convulsão e sua presença a predisponha. Deve-se descartar, portanto, a possibilidade de existência de fatores de confusão como esse. Um modelo mais preciso para o estudo de efeito de um fator de risco é o estudo prospectivo ou de coorte. Coorte, do latim, quer dizer batalhão. Nesse caso, então, acompanham-se dois grupos (batalhões) de pacientes, um exposto a um fator de risco, por exemplo, fumo, e o outro, não. Ao final, calcula-se o risco relativo atribuível ao ato de fumar, comparado-o com o grupo de nãofumantes, no que concerne ao desenvolvimento da eclâmpsia. Nesse modelo coorte, a avaliação do risco é muito mais confiável e, além da precisão, temse a vantagem de se poder estudar, ao mesmo tempo, vários tipos de complicações atribuídas ao fator 35

de risco. No caso do tabagismo, pode-se estudar em duas coortes as incidências de infarto do miocárdio, câncer do pulmão, acidente vascular cerebral, pneumonias, entre outras, e compará-las. Como desvantagem, o modelo apresenta o fato de ser caro e geralmente demorado de ser realizado. Ainda em relação a eclâmpsia, pode-se querer saber se os reflexos osteotendíneos exacerbados são preditivos de convulsão. Para tal, é necessário demonstrar se a chance de acertar quem desenvolverá eclâmpsia, utilizando-se esses dados de exame físico, é maior do que o esperado pelo acaso. Nessa situação, tem-se que utilizar um modelo de estudo para avaliação de utilidade dos reflexos osteotendíneos para predição de quem terá ou não eclâmpsia e calcular sua sensibilidade, especificidade e os valores preditivos. Quando se quer fazer uma revisão sobre terapêutica, da mesma forma, tem-se que definir uma revisão sistemática da literatura. Em resumo, fazem-se as seguintes adequações de perguntas aos desenhos de pesquisa. Fator de risco, em doenças raras: estudo de casos e controles. História natural de determinada doença ou de doenças decorrentes de uma determinada exposição: estudo prospectivo de coortes ou ainda evoluções clínicas de pacientes tratados clinicamente ou operados. Conduta terapêutica clínica, cirúrgica, preventiva ou diagnóstica: estudo controlado randômico cego. Para focalizar melhor a pergunta e responder de maneira conclusiva sobre o efeito de determinadas condutas, tomando-se como base as melhores evidências disponíveis: revisão sistemática da literatura. Local do estudo É fundamental que se descreva onde o estudo será realizado. Será em ambulatório? Em serviços de saúde secundários? Em serviços terciários? No campo? Todas essas informações são fundamentais para que se tenha uma idéia da viabilidade do estudo na prática, do tipo de população que fornecerá a amostragem para o estudo e para que tipo de população as conclusões poderão ser aplicadas. Critérios de inclusão e exclusão São fundamentais para que se defina mais precisamente a população a ser estudada e para que tipo de pacientes os resultados poderão ser aplicados (validade externa). Por exemplo, quando se escolhe estudar apenas pacientes de raça negra com menos de 15 anos, tem-se grupos bem homogêneos, mas os resultados serão razoavelmente mais aplicáveis a pacientes negros com menos de 15 anos. Definição de desfecho Deve ser de simples avaliação. Por exemplo, no caso de pacientes com infarto do miocárdio define-se infarto apenas quando a coronariografia demonstrar obstrução total de coronária? Definir infarto como dor precordial acompanhada de sinais de lesão no eletrocardiograma e alterações enzimáticas já torna as coisas mais fáceis. Essa pequena dúvida foi suficiente para que estudos milionários sobre o tema caíssem por terra. Deve-se definir as variáveis a partir da pergunta escolhida e o modelo de estudo adequado e estabelecer claramente as variáveis independentes pertinentes ao caso: sexo, idade, raça, o que é ser fumante, ingestão de álcool, tempo de exposição, dose de medicamento, critérios diagnósticos da afecção a ser estudada etc., além de quais serão os efeitos através dos quais serão feitas as análises dos resultados para responder a pergunta. No caso da eclâmpsia, a ocorrência de convulsões atribuíveis à doença hipertensiva específica da gestação é um desfecho adequado. No caso do infarto, estar vivo após um mês já é uma boa opção para estudo da sobrevida. Em relação ao tratamento de infarto, os critérios de exclusão permitem excluir casos que possam confundir a análise, mas principalmente permitem excluir aqueles cuja participação no estudo depõe contra a ética. Definição das variáveis dependentes e independentes Essa seção é fundamental em qualquer estudo clínico. Erros nessas definições podem ser fatais. No exemplo inicial, uma variável dependente é a ocorrência de eclâmpsia, mas o que será considerado caso com eclâmpsia? Isso requer uma revisão especial da literatura e definição de critérios que não deixem dúvidas entre colegas e revisores das revistas em que se tenta publicar o artigo final. Como definir o efeito do tratamento com 36

estreptoquinase para o infarto do miocárdio? A melhor definição é clínica, associada a exames nãoinvasivos? Ou se deve escolher a desobstrução da coronária como definição de benefício? Ou a sobrevida do paciente, após um mês do evento? Os desfechos acima têm graus de dificuldade de comprovação completamente diferentes. Não há dúvidas de que sobrevida é mais relevante clinicamente do que patência da coronária, além de ser de verificação mais simples. Em uma análise mais cotidiana, há que se admitir que, ao colocarmos em gráficos os resultados, teremos nas abcissas as variáveis independentes (tempo, por exemplo) e, nas ordenadas, as proporções dos desfechos (eventos). Se as definições das variáveis não forem rigorosas, as figuras que aparecerão no gráfico para se tirar conclusões poderão ser desde uma reta até o desenho de uma face asinina ou o perfil de um camelo, ou seja, qualquer figura poderá se formar. O cálculo do tamanho amostral É fundamental que em qualquer estudo clínico se tenha uma idéia razoável sobre o número de casos que serão necessários para que se possa responder à pergunta do estudo. Para cada modelo de projeto de pesquisa, há um cálculo, baseado nas fórmulas dos intervalos de confiança. Não se precisa necessariamente fazer grandes cálculos para, pelo menos, ter uma idéia sobre o quão próximo ou distante se está da realidade. Supondo que se queira saber se sulfato de magnésio administrado a pacientes com pré-eclâmpsia previne a convulsão. Sabe-se que aproximadamente uma em cada 100 pacientes com pré-clâmpsia evolui para eclâmpsia (incidência esperada ou prevalência observada). Assim, quando se estudam apenas 100 casos, tem-se 50 no grupo controle e 50 no tratado. Como o número de casos de eclâmpsia esperado no grupo controle é um em 100, com 50 pacientes, pode ocorrer nenhum caso; e se for observado um ou dois ou três no grupo tratado, ou vice-versa, não será possível tirar qualquer conclusão. Mesmo estudando-se 1.000 casos em cada grupo, o número de eventos esperado no grupo controle é de 10 casos de eclâmpsia (1/100), ocorrendo quatro ou cinco casos a menos no grupo tratado, o resultado não será muito diferente do esperado pelo acaso. Porém, se estudarmos 10.000 casos em cada grupo, o número de desfechos esperado no grupo controle será 100 casos e se o sulfato de magnésio reduzir 50% dos eventos teremos cerca de 50 casos no grupo tratado. Esse resultado terá boas probabilidades de ter, além da significância clínica, também significância estatística. Por outro lado, supondo que o interesse seja de estudar uma doença grave com mortalidade esperada de 80% e a hipótese seja de que uma nova droga possa reduzir a mortalidade pela metade (baseado na literatura). Nesse caso, o número de mortes esperado para o grupo controle será de aproximadamente 80 em 100 casos estudados e 40 no grupo tratado. Nessa situação com 200 casos, haverá boas perspectivas de se obter a resposta para a pergunta. Obviamente que, também nesse caso, serão necessárias considerações éticas a dirigirem o processo. Uma delas é a análise intermediária independente, que orienta o pesquisador se é eticamente necessário parar ou continuar o estudo. É possível calcular a amostra matematicamente, de maneira mais precisa. Para tal, deve-se definir o valor da probabilidade de erro de uma primeira espécie, alfa de 0,05, 0,01, 0,001 etc., o seu complemento será o intervalo de confiança. Definir o valor de β (probabilidade de erro de segunda espécie), 10%, 20%, 30%. Seu complemento será o poder estatístico do estudo, ou seja, a probabilidade de detectar a diferença de proporção que considera clinicamente útil a ser tratada. Definir, em seguida, a proporção esperada dos desfechos no grupo controle e qual o nível de redução esperado na mesma proporção no grupo experimental; calcular o tamanho da amostra com a fórmula requerida para cada modelo de estudo. Descrever em detalhes como os dados serão colhidos. Por exemplo, quando se está estudando um teste diagnóstico, quem verificará se o paciente tem ou não o atributo predito não deve saber o resultado do teste feito antes. O ideal é que o profissional que verifica se os desfechos estão presentes ou ausentes não saiba a que grupo o paciente pertence, como também que ignore qual a hipótese que está sendo testada. Ele deve ser apenas treinaα Intervalo de confiança 0,05 95% 0,01 99% β Poder estatístico 10% 90% 20% 80% 37

do para identificar os eventos procurados e ser totalmente aderente às definições. Casos de dúvidas deverão ser resolvidos por consenso de dois ou mais especialistas, que ignorem a que grupo estudado o paciente pertence. É importante salientar que perda de seguimento de casos significa perda de qualidade de estudo. Em geral, na literatura, não se admite perda maior do que 20% dos casos a serem seguidos. Nós entendemos que não se deve perder mais que a proporção dos eventos esperados em relação ao total de cada grupo, sendo sempre menor do que 20% do total dos casos estudados. Análise estatística A análise já deve ser definida a priori, afinal os dados serão obtidos para responder à pergunta e, portanto, o pesquisador deve estar preparado para saber o que fazer com eles. Deve-se consultar um estatístico antes de começar o estudo e entender como a análise será realizada, descrevendo, com nossas próprias palavras e submetendo o texto a ele até ter certeza de que ele entendeu o projeto. Definir o alfa, o beta, o intervalo de confiança e o poder estatístico. Como regra fundamental é necessário escolher a prioridade e qual a redução ou aumento de riscos que se quer ser capaz de detectar. Daí ser sempre necessário o cálculo do tamanho da amostra. Além disso, em pesquisa clínica deve-se dar ênfase às proporções de eventos em vez de diferenças de médias. É muito mais relevante saber qual a proporção de pacientes diabéticos que tiveram suas glicemias adequadamente controladas no grupo tratado em relação ao controle do que saber se as médias das glicemias foram menores no grupo tratado do que no controle. É mais importante saber se um determinado tratamento para o infarto do miocárdio aumentou a proporção de indivíduos que sobreviveram do que se a média da fração de ejeção é maior em um grupo do que no outro (desfecho intermediário). Portanto, é importante que todas as variáveis sejam definidas no protocolo do estudo e que a análise estatística se ajuste à pergunta, e que se levem em conta todos os casos estudados. Um erro freqüente é subdividir os casos até se encontrar um subgrupo em que há uma determinada significância estatística. Torturar os dados até que eles confessem um resultado significante. Esse tipo de análise é tão correta quanto cortar um bolo que esteja enfeitado com uma cereja, incluí-la em seu pedaço, e dizer esse é um bolo de cerejas. O projeto é exeqüível? Deve-se apresentar no protocolo argumentos de que o projeto tem boas probabilidades de ser conduzido e concluído com qualidade e tempo adequado. Se há apenas 100 casos por ano na instituição e são necessários 400, é melhor desistir ou tentar um estudo colaborativo. Problemas potencialmente esperados Descrever como será mantida a qualidade do estudo, enquanto ele é conduzido. Como se evitarão contaminações, como se evitará perda de seguimento dos pacientes. E se a medicação acabar? E se houver greve? Como será verificada a aderência dos colaboradores e dos pacientes do protocolo? Como se manterá o entusiasmo? Considerações éticas são fundamentais Hoje, no país, qualquer pesquisa necessita passar pela Comissão Interna de Ética e Comisão de Ética em Pesquisa do Conselho Nacional de Saúde. Mas nada é mais antiético do que submeter indefinidamente pacientes a tratamento quando não se sabe se fazem mais bem do que mal, ou submetêlos a riscos de pesquisas que serão inúteis porque as metodologias são deficientes e não têm qualidade a ponto de dar credibilidade aos resultados. Recursos e custos estimados Deve-se planejar e calcular quanto será necessário para que o estudo seja conduzido adequadamente. Quanto custarão os telefonemas, as cartas, os medicamentos, transporte, exames subsidiários, aparelhos, impressão dos protocolos, funcionários e o tempo de trabalho. Não se deve pedir recursos desnecessários: se o dinheiro é público ou privado, todos pagam a conta. Conclusão e convicções É recomendável fazer um resumo do projeto e incluir as convicções que o tornam relevante e viável. Demonstrar, principalmente, que o pesquisador está sinceramente confiante a ponto de se sacrificar por ele, em todas as suas etapas, principalmente na hora de publicá-lo. 38

Incluir as referências Para tal é essencial que sejam feitas revisões estruturadas, baseadas nas melhores evidências científicas existentes sobre o assunto, antes e depois de completar o estudo. um monumento à verdade, cuja solidez o fará durar através dos tempos, honrar aqueles que o fizeram e beneficiar de fato aos que dela se servirem. Álvaro Nagib Atallah. Professor livre docente, chefe da Disciplina de Medicina de Urgência da Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina, Diretor do Centro Cochrane do Brasil. Considerações finais Uma pesquisa clínica de boa qualidade é uma das maiores contribuições que um médico pode oferecer à humanidade. É demorada e requer amplo planejamento, como o de um edifício, para que não desabe sobre sua cabeça e de outrem. Requer entusiasmo e perseverança para que não se desista nunca e, para tal, é preciso estar sinceramente entusiasmado com a pergunta. E é preciso muito apego ao método que será como o cimento de Informações Endereço para correspondência: Álvaro Nagib Atallah Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina Disciplina de Medicina de Urgência Rua Pedro de Toledo, 598 São Paulo/SP - CEP 04039-001 Tel./Fax: (11) 5575.2970 E-mail: atallahmbe@uol.com.br URL: www.centrocochranedobrasil.org 39