GLICOGENOSES HEPÁTICAS E MUSCULARES

Transcrição

1 GLICOGENOSES HEPÁTICAS E MUSCULARES Cristina Gonçalves Unidade de Transplantação Hepática Pediátrica e Adultos Hospital Pediátrico Centro Hospitalar Universitário de Coimbra

2 GLICOGENOSES Doenças Hereditárias do Metabolismo Etiopatogenia 1 I Défice energético (mitocondrial, citoplasmático) D. cadeia respiratória mitocondrial, Def ß-oxidação AG, Doenças da glicólise, gliconeogénese, metabolismo do glicogénio 2 I Envolvimento de organelos celulares Doenças lisossomais, dos peroxissomas e da glicosilação das proteínas 3 I Defeito no metabolismo intermediário acumulação de metabolito tóxico Tirosinémia, D. ciclo da ureia, Galactosémia, Intolerância Hereditária à Frutose

3 GLICOGÉNIO Macromolécula mais de moléculas de glicose ligadas com ramificações a cada 4-10 resíduos de glicose >> armazenamento Abundante no fígado e no músculo Fígado: Fonte de glicose durante o jejum Músculo: Fonte de energia para a contracção muscular

4 METABOLISMO DO GLICOGÉNIO A síntese e a degradação do glicogénio é catalizada por enzimas, activada ou inibida por hormonas insulina e glicagina

5 GLICOGENOSES Defeito de uma das enzimas envolvidas no metabolismo do glicogénio Prevalência na Europa: 1: Mais comuns: I, II, III, VI, IX - > 90% casos Maioria herdadas de forma Autossómica Recessiva excepto: - Fosfoglicerato cinase, IXa, IXd a II b (Danon) ligadas ao X

6 GLICOGENOSES Glicogenoses: - Hepáticas - Musculares - Generalizadas

7 METABOLISMO DO GLICOGÉNIO 0 glycogen synthase I glycose-6-phosphatase II acid maltase/alfaglucosidase III debranching enzyme IV branching enzyme V myophosphorylase VI liver phosphorylase VII phosphofructokinase IX phosphorylase b kinase X phosphoglycerate mutase XI lactate dehydrogenase XII fructose-1,6-biphosphate aldolase A XIII beta enolase PGK phosphoglyrcerate kinase LAMP2 lysosomal-associated membrane protein 2

8 I, III, VI, IX: fenótipo semelhante, geralmente diagnosticadas na infância IV: doença hepática, cirrose, falência hepática (4-6 anos); cardiomiopatia (alguns doentes) XI: Fanconi-Bickel: hepatomegália, hipoglicémia, raquitismo, tubulopatia, raquitismo 0 Aglicogenose : hipoglicémia, hiperglicémia pós prandial, cetose, convulsões, sem hepatomegália GLICOGENOSES HEPÁTICAS Hipoglicémia, Hepatomegália, Atraso de Crescimento Enzima Tecidos envolvidos Ia (Von Gierke) G6-Pase Fígado, Rim Ib (não Ia) G6-P-translocase Fígado, Rim, Leucócitos III (Cori, Forbes) Enzima desramificante Fígado, Musculo IV (Andersen) Enzima ramificante Fígado VI (Hers) Fosforilase hepática Fígado IX Fosforilase Cinase Fígado, Músculo 0 Sintetase Glicogénio Fígado XI (Fanconi-Bickel) GLUT2 Fígado, Rim

9 GLICOGENOSE TIPO I Enzima: Glicose-6-fosfatase [Ia]; Glicose-6-fosfato translocase [Ib] Hereditariedade: AR Gene: 17q21 (Ia); 11q23 (Ib)

10 GLICOGENOSE TIPO I Manifestações Clínicas (RN 6 meses) Convulsões, sonolência, taquipneia Má progressão estaturo-ponderal Hepatomegália Fácies de boneca Infeções de repetição (Ib) Doença Inflamatória Intestinal (Ib) Obesidade central, Membros finos Atrofia muscular Equimoses fáceis Lordose Xantomas Complicações Disfunção Renal (tardia) Adenomas Hepáticos (70%) risco CHC Anemia Atraso pubertário Osteoporose Doença Cardiovascular

11 GLICOGENOSE TIPO I Laboratório Hipoglicémia (jejum curto) Dislipidémia Hiperuricémia, Hiperlactacidémia Neutropénia (Ib) Acidose Lática Cetonúria Diagnóstico: Clínica + Laboratório Teste Genético Teste enzimático (biópsia hepática)

12 GLICOGENOSE TIPO I Terapêutica Intervenção Nutricional HC para manter glicémia > 70 mg/dl (sem lactose, amido de milho cru) Débito contínuo nocturno (PEG/SNG) Amido de milho cru em intervalos regulares (3-5/h) consoante necessidade Necessidades de HC diminuem com a idade Suplementos vitaminas e minerais (ferro, zinco, Ca)

13 GLICOGENOSE TIPO I Terapêutica Terapêutica Farmacológica Alopurinol (Hiperuricémia) IECA/ ARA (microalbuminúria) Fibratos, Estatinas (Dislipidémia) Factores de Crescimento dos Neutrófilos (Neutropénia) Bicarbonato (Acidose Lática) Transplante Hepático Descompensações frequentes Risco de malignização (adenomas) Protecção renal

14 GLICOGENOSE TIPO I Objectivos Terapêuticos Glicose pré-prandial > 3,5-4,0 mmol/l Lactato/Creatinina (U) <0,06 ou Lactato (U) <0,4-0,6 mmol/l Ácido Úrico (S) no limite superior do NL para idade e laboratório Excesso de bases venoso >5 mmol/l e HCO3 venoso > 20 mmol/l Triglicéridos (S) <6,0 mmol/l (<10 mmol/l nos adultos) Α1-Antitripsina fecal NL IMC < 2,0 SD

15 GLICOGENOSE TIPO III Enzima: Enzima desramificante Hereditariedade: AR Gene: 1p21

16 GLICOGENOSE TIPO III Manifestações Clínicas (1º ano-infância) IIIa generalizada; IIIb-hepática Baixa estatura Hepatomegália Intolerância ao exercício Fraqueza muscular progressiva Miopatia na idade adulta (pode ser distal e incluir compromisso respir) Arritmia cardíaca Complicações Adenomas Hepáticos (10%) risco CHC Fibrose hepática, cirrose Hipertrofia VE Arritmia cardíaca (rara) Potenciação efeitos secundários fármacos (succinilcolina, β-bloquenates, estatinas) Litiase renal, ATR Osteopenia

17 GLICOGENOSE TIPO III Laboratório Hipoglicémia cetótica (jejum + longo) Elevação das tansaminases Dislipidémia CK, Aldolase Lactato e Ac Úrico NL Diagnóstico: Clínica + Laboratório Teste Genético Teste enzimático (fibroblastos cutâneos, linfócitos) BH, BMuscular

18 GLICOGENOSE TIPO III Terapêutica Intervenção Nutricional HC para manter glicémia > 70 mg/dl Dieta hiperproteica Amido de milho cru Terapêutica Farmacológica Fibratos, Estatinas (Dislipidémia) Transplante Hepático Descompensações frequentes Risco de malignização (adenomas) Cirrose hepática ATENÇÃO: TRH não corrige doença cardíaca/ muscular

19 GLICOGENOSE TIPO IV Enzima: Enzima Ramificante Hereditariedade: AR Gene: 3p14

20 GLICOGENOSE TIPO IV Manifestações Clínicas (Infância) Baixa Estatura Hepatomegália Cirrose com Hipertensão Portal Hidrópsia fetal Cardiomiopatia ROT Complicações Cirrose hepática Insuficiência Cardíaca Mortalidade precoce Adenomas, CHC Doença sistemica por armazenamento de poliglucosano Laboratório Hipoglicémia rara (cirrose) Elevação das transaminases Coagulopatia ( TP, aptt) Diagnóstico: Clínica + Laboratório Teste Genético Teste enzimático (biópsia hepática) BH deposição de poliglucosano (PAS+, diastase-resistente)

21 GLICOGENOSE TIPO IV Terapêutica Intervenção Nutricional Terapêutica inespecífica Transplante Hepático Cirrose hepática ATENÇÃO: TRH não corrige doença cardíaca

22 GLICOGENOSE TIPO VI E IX Enzima: Fosforilase hepática do glicogénio Hereditariedade: AR Gene: 14q21-22 Enzima: Fosforilase Cinase Hereditariedade: - Ligada ao X e AR Gene: - Xp22.2 [PHKA2] - 16p12-p11 [PHKG2]

23 GLICOGENOSE TIPO VI E IX Defeitos geralmente parciais Degradação do glicogénio não é bloqueada Gliconeogénese está intacta Intervenção nutricional - HC, refeições frequentes, amido cru, evitar jejum prolongado. Prognóstico bom - tipo VI e formas hepáticas tipo IX Sem tratamento nas formas fatais cardíacas (IXf).

24 GLICOGENOSE TIPO 0 Enzima: Glicogénio sintetase (isoforma hepática) Hereditariedade: AR Gene: 12p12.2

25 GLICOGENOSE TIPO 0 Manifestações Clínicas Baixa estatura Sem envolvimento muscular Hepatomegália com redução progressiva Complicações Raras (controlo da hipoglicémia, cetose) Prognóstico muito bom Laboratório Hipoglicémia cetótica (pc frequente) Hiperglicémia pós-prandial Hiperlactacidémia Diagnóstico: Teste Genético Testes Enzimáticos Terapêutica Intervenção Nutricional Refeições frequentes, suplementação com amido de milho cru Dieta rica em proteínas e HC complexos

26 GLICOGENOSES MUSCULARES Intolerância ao exercício, Câimbras ; Cardiopatia Enzima Tecidos envolvidos V (McArdle) Miofosforilase Músculo VII (Tarui) Fosfofrutocinase Músculo, Eritrócitos - Fosfoglicerato Cinase Músculo, Eritrócitos, SNC X Fosfoglicerato Mutase Músculo XI Lactato Desidrogenase Músculo XII Aldolase A Músculo XIII β-enolase Músculo XIV Fosfoglucomutase Músculo II (Pompe) α-glicosidade ácida Músculo, Coração IIb (Danon) LAMP-2 Músculo, Coração III Enzima desramificante Músculo, Coração S Depleção Glicogénio) Glicogénio sintetase musc, glicogenina Músculo, Coração Cardiomiopatia com SPW AMPK Coração

27 GLICOGENOSE TIPO II Enzima: α-glicosidade ácida Hereditariedade: AR Gene: 17q25.2-q25.3

28 GLICOGENOSE TIPO II Manifestações Clínicas Infantil (1ºs meses) Hipotonia Cardiomiopatia hipertrófica Macroglossia Hepatomegália Juvenil Disf muscular (motora e respiratória) Hipertrofia MI s Adulto Disfunção muscular (tronco, musc proximais e diafragma >> insuf resp) Lordose, escoliose Arteriopatia e aneurismas

29 GLICOGENOSE TIPO II Laboratório CK Mioglobinúria Lesão Renal Diagnóstico: Teste Genético Teste enzimático (fibroblastos) B muscular (glicogénio intralisossomico) EMG (miopático) ECG característico (PR curto e QRS grande amplitude) Terapêutica α-glicosidade recombinante 20 mg/kg 2-2 semanas Suporte Cardíaco e respiratório quando necessário

30 GLICOGENOSE TIPO V Enzima: Glicogénio sintetase (isoforma muscular) Hereditariedade: AR Gene: 11q13

31 GLICOGENOSE TIPO V Manifestações Clínicas Intolerância ao exercício Mialgias Rigidez muscular Fadiga muscular proximal e simétrica; escapulo-umeral assimétrica Laboratório CK Mioglobinúria Lesão renal Hiperamoniémia Terapêutica Diagnóstico: Teste Exercício Antebraço Teste bicicleta ergométrica RM com espectroscopia com 31 P Testes Genéticos Testes Enzimáticos Biópsia Muscular Programas de Condicionamento aeróbico Sacarose pré-exercício Evicção exercício extenuante

32 MENSAGENS FINAIS Glicogenoses - doenças do armazenamento do glicogénio Fenótipo hepático e muscular Glicogenoses hepáticas: hipoglicémia, hepatomegália, atraso de crescimento Glicogenoses musculares, intolerância ao exercício, cãimbras ± cardiomiopatia

33 MENSAGENS FINAIS Glicogenoses hepáticas: refeições frequentes, amido cru Doença de Pompe α-glicosidase recombinante TRH opção terapêutica em glicogenoses hepáticas quando descompensações frequentes, risco de malignização ou cirrose (tipo IV) Prognóstico globalmente bom excepto tipo IV ou II com cardiomiopatia