Projeto Diretrizes Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva

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1 Projeto Diretrizes Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva Gestão Presidente: Dr. Carlos Alberto Cappellanes Comissão de Diretrizes e Protocolos Presidente: Dr. Edivaldo Fraga Moreira Esôfago de Barrett Participantes: Júlio Carlos Pereira Lima César Vivian Lopes Carlos Eduardo Oliveira dos Santos Carlos Kupski Carlos Saul Ronaldo João Spinato Torresini Cláudio Rolim Teixeira Descrição do método de coleta dos estudos baseados em evidência: 1. Busca bibliográfica nas bases de dados MEDLINE e COCHRANE LIBRARY através dos seguintes descritores = esôfago de Barrett, adenocarcinoma de esôfago, neoplasia de esôfago;

2 2. Revisão manual das citações dos artigos selecionados; 3. Classificação dos trabalhos selecionados segundo grau de recomendação e força de evidência: A- Nível de evidência I (estudos clínicos randomizados controlados ou comparativos). B- Nível de evidência II ou III, ou seja, estudos de coorte ou caso-controle. C- Estudos com nível de evidência IV série de casos ou estudos de coorte de baixa qualidade. D- Nível de evidência V, i.e., opinião de experts. Objetivo Estabelecer orientação e recomendações práticas no diagnóstico, acompanhamento e tratamento dos pacientes com esôfago de Barrett (EB). 1. Introdução O EB é uma complicação pré-maligna da doença do refluxo gastroesofágico, afetando 2 a 8% dos pacientes com esofagite erosiva (1). O EB possui um potencial de degeneração maligna que varia de 2 a 40%, de acordo com vários fatores como extensão do tecido metaplásico, grau de displasia, duração da doença e alterações genômicas (1-2). O adenocarcinoma associado ao EB é o tipo de câncer que mais cresceu em frequência (600%) no mundo ocidental nos últimos 20 a 30 anos (3-4). 2. Definições de Esôfago de Barrett A definição de EB é variável de acordo com diferentes escolas médicas. A escola americana considera EB como a presença de mucosa tipo gástrica em órgão tubular, cujas biópsias confirmem a presença de metaplasia intestinal, ou seja, o deslocamento proximal da junção escamocolunar em relação à junção esofagogástrica. Essa definição não menciona a extenção da mucosa metaplásica (5). Diversos estudos evidenciam que a vasta maioria dos adenocarcinomas de esôfago nasceram em um EB (5). As sociedades britânica e japonesa de gastroenterologia não mencionam a necessidade de existência de células caliciformes para o diagnóstico de EB (6). Estudos recentes mostram que o epitélio de Barrett sem metaplasia intestinal encontra-se biologicamente intestinalizado e apresenta alterações moleculares similares àquelas do epitélio de Barrett com células

3 caliciformes (6). Entretanto, é preciso ressaltar que não há dados sobre risco de adenocarcinoma de esôfago em pacientes com EB sem metaplasia intestinal (6). Em suma, o diagnóstico de EB é feito através de endoscopia com biópsia da zona aparentando ser epitélio gástrico no esôfago distal (recomendação grau A). Para confirmação de EB é necessária a presença de metaplasia intestinal à biópsia (recomendação grau D). As biópsias endoscópicas não devem ser feitas na vigência de esofagite ativa (erosões), pois estas podem esconder um EB sob as erosões ou a inflamação pode mimetizar displasia, alternando o diagnóstico anatomopatológico (recomendação grau B). 3. Rastreamento (screening) de EB Os pacientes que mais provavelmente apresentam EB são homens brancos acima de 50 anos com história de refluxo gastro-esofágico (RGE) há mais de 10 anos (7). Entretanto, em estudos nacionais, a prevalência de EB em homens é pouco maior que em mulheres (8) e muitos estudos relatam uma grande quantidade de casos de EB em pacientes assintomáticos ou oligossintomáticos (9). Não há estudos que demonstrem impacto na redução de mortalidade por adenocarcinoma de esôfago por meio de rastreamento de EB na população sintomática (5). É indicada endoscopia em pacientes com sintomas de RGE seguindo as recomendações do consenso latino-americano (10) (recomendação grau D). O screening de EB na população NÃO é recomendado (recomendação grau B). 4. Vigilância no EB A justificativa do emprego de vigilância no EB é detectar um adenocarcinoma em estágio precoce e, consequentemente, em estágio ainda curável. Embora não existam estudos randomizados controlados comparando vigilância versus não vigilância em pacientes com EB, vários estudos retrospectivos de caso-controle mostraram melhor estadiamento e/ou sobrevida em pacientes operados por adenocarcinoma de esôfago em programas de vigilância para EB do que naqueles operados com sintomas do tumor (nível de evidência III, recomendação grau B) (11,12,13). As principais sociedades americanas (ASGE, ACG e AGA) e européias (francesa, alemã e britânica) recomendam o uso de vigilância endoscópica no EB ( ; ; ; ; ; ). A vigilância deve ser feita em pacientes cujos sintomas de RGE estejam controlados e não apresentem sinais de esofagite à endoscopia, uma vez que a inflamação provocada pelo

4 ácido pode confundir a leitura da lâmina pelo patologista e alterar, também, o próprio resultado de endoscopia (14) (evidência grau B). O protocolo de vigilância mais propagado no mundo é o de Seattle (4 biópsias a cada 2 cm, uma por quadrante mais biópsia de cada região elevada ou deprimida). Idealmente ainda, mas fora do protocolo de Seattle, cada fragmento de biópsia deve ser colocado em frascos separados, identificando-se a área da biópsia no frasco, para identificação futura da zona, caso seja detectada displasia pelo patologista (5). Entretanto, esse protocolo é seguido por menos de 7% dos endoscopistas ingleses, mas por 60% dos americanos (15). Estudos que comparam protocolos com 4 biópsias por quadrante a cada 1cm versus 2cm, mostram maior índice de detecção de displasia com o maior número de biópsias (16). O uso de pinças de biópsia jumbo (necessitando endoscópio de duplo canal) não é superior ao uso de pinças com abas grandes na detecção de displasia durante vigilância para EB (16). Em suma, a vigilância através de endoscopia com biópsia é indicada nos pacientes com EB (recomendação grau B). Esta deve ser feita com pinças de biópsia com abas largas (recomendação grau A) e devem ser biopsiadas todas zonas elevadas e deprimidas reconhecidas durante a esofagoscopia, além de 4 biópsias randômicas a cada 2 cm (recomendação grau D). 5. Vigilância versus Displasia no EB Em princípio, quanto mais avançada a doença em termos de displasia, mais freqüente e minuciosa deve ser a vigilância no EB. Entretanto, a displasia é um mau marcador biológico de progressão da doença, uma vez que a variabilidade inter e intraobservador (patologista) é consideravelmente grande (17). Em estudo (17) envolvendo 20 patologistas de diferentes serviços privados nos EUA, 38% destes diagnosticaram como sendo EB, lâminas sem metaplasia intestinal no esôfago nos EUA é consensual que o diagnóstico de EB somente deve ser feito em casos com metaplasia intestinal no esôfago (1,5) ; nos casos de displasia de baixo grau (DBG), 35% dos patologistas acertaram o diagnóstico; naqueles com displasia de alto grau (DAG) a metade errou o diagnóstico e no caso sem displasia (SD), 35% o considerou como sendo DBG e 20% como DAG / adenocarcinoma (17). Ou seja, a variabilidade diagnóstica é imensa e o índice de erro reduz-se quando 2 ou 3 patologistas distintos avaliam as mesmas lâminas (18-19). Apesar destes percalços com o uso de displasia, este marcador histológico é o mais utilizado no mundo, uma vez que outros marcadores como aneuploidia e tetraploidia à citometria de fluxo e perda de heterozigoze de gens específicos como p16 e p53 não estão suficientemente estudados e prontos para a prática clínica (5). Uma vez que não existem estudos comparativos

5 entre métodos de vigilância, seguem-se recomendações societárias, tendo-se em mente que um paciente com DBG apresenta 3 a 5 vezes mais chance de desenvolver adenocarcinoma de esôfago que paciente com EB SD (20) e que aqueles com DAG desenvolverão adenocarcinoma em 30 a 40 % das vezes em 5 anos (21). Assim sendo, recomendam-se as seguintes condutas (evidência grau D): Grau de displasia x Intervalo de vigilância Displasia Intervalo Ausente 2 EDAs em 1 ano 2 anos Baixo Grau confirmar com 2º 6 meses a 1 ano patologista Alto Grau com alterações de mucosa - Mucosectomia confirmar com 2º patologista. Alto Grau sem irregularidades de Intervenção endoscópica ou cirúrgica mucosa 6. Uso de endoscopia de alta definição, magnificação e cromoscopia real e virtual no EB O EB é um campo fértil para o uso de novas tecnologias que reconheçam durante a endoscopia as zonas com DAG ou já malignizadas, uma vez que o EB é reconhecidamente uma lesão pré-maligna e sua extensão é limitada e de fácil acesso. A primeira técnica a ser utilizada na tentativa de detectar displasia no EB foi a cromoscopia com azul de metileno. Em recente metanálise envolvendo 9 estudos, o uso de cromoendoscopia com azul de metileno não se mostrou superior à endoscopia com biópsias aleatórias na detecção de EB e displasia no EB (22) (evidência I, recomendação grau A). Outros corantes como indigo carmin e ácido acético também foram estudados na detecção de padrões de

6 mucosa no EB. Entretanto, estas técnicas apresentam baixa reprodutibilidade e seu uso é restrito a alguns centros, apesar de terem sido descritas há quase uma década (23). Novas tecnologias como NBI narrow band imaging da empresa Olympus e FICE- Fujinon Intelligent Color Enhancement da empresa Fujinon podem ser utilizadas como método de cromoscopia virtual no EB. Ambas tecnologias são capazes de filtrar os comprimentos de onda da luz e permitem uma melhor visão da vasculatura da mucosa. Por meio de alterações da vasculatura da mucosa de Barrett, o examinador poderia inferir com grande grau de acerto se a mucosa examinada apresenta alto grau de displasia ou adenocarcinoma. ( nível de evidência I, recomendação grau A. No entanto, essas técnicas (NBI e FICE) necessitam obrigatoriamente de magnificação de imagem para detectar alterações vasculares e, consequentemente, alterações de mucosa / padrão celular (24,25,26,27). Apesar de que estes estudos mostrem uma sensibilidade e especificidade na detecção de DAG superior a 90%, o uso de cromoscopia virtual com magnificação de imagens não deve ser rotineiramente recomendado devido à pouca disponibilidade destes métodos e pelo fato de estudos recentes ainda mostrarem uma má concordância intra e interobservador (22). A microscopia confocal com laser (Pentax) também é comercialmente disponível e serviria para examinar a estrutura celular de determinada área previamente detectada por outro método (5). Estas técnicas, embora promissoras, ainda não apresentam indicação de uso rotineiro (recomendação grau D). Atualmente, uma recomendação plausível para estes métodos seria o encaminhamento de pacientes com DAG detectada em biópsias aleatórias e com mucosa aparentemente normal a serviços de referência. Estes raros pacientes (mucosa normal e DAG diagnosticada por 2 patologistas) deveriam ser avaliados por magnificação de imagem e cromoscopia virtual (recomendação grau D) (28). 7. Controle do RGE em Pacientes com EB Os sintomas de RGE em pacientes com EB podem ser controlados com dose habitual de IBP (1 vez ao dia) e em alguns casos com dose dupla ou cirurgia antirrefluxo (recomendação grau A). Os resultados a longo prazo da cirurgia antirrefluxo, especialmente em pacientes com EB, são desalentadores, com recidiva de sintomas de 20 a 60% (29). A vasta maioria da literatura NÃO corrobora que a normalização da phmetria por meios cirúrgicos ou farmacológicos impeça a progressão do EB para adenocarcinoma (30-31).

7 Em suma, em pacientes com EB o objetivo do tratamento farmacológico deve ser a abolição dos sintomas de refluxo (nível de evidência I, recomendação grau A). 8. Manejo da Displasia de Baixo Grau Pacientes com EB DBG devem ter suas lâminas avaliadas por um segundo patologista (evidência grau III, recomendação grau C), pelo risco de variabilidade diagnóstica e, caso a DBG seja confirmada por outro patologista dedicado ao trato gastrointestinal, o paciente deve ser seguido com endoscopias em intervalos de 6 a 12 meses até o desaparecimento ou progressão da DBG (recomendação grau D). O risco de progressão da DBG para DAG é de 10 a 30% em 5 anos (18-21) 9. Manejo da DAG no EB Em pacientes com DAG, e com mucosa de Barrett sem nodulações / úlceras detectadas em endoscopia de rotina, esta deve ser confirmada por um segundo patologista (recomendação grau C) e o paciente submetido à nova endoscopia com 4 biópsias a cada centímetro (dobrar número de biópsias), pois esta técnica aumenta o índice de detecção de câncer (32) (evidência nível II, recomendação grau B), embora, teoricamente, o ideal seja referir o paciente a um serviço especializado para magnificação de imagem e cromoscopia virtual (recomendação grau D). Em casos em que a DAG seja detectada em zonas nodulares / elevadas / com irregularidades de mucosa, esta deve ser ressecada por mucosectomia para melhor avaliação (recomendação grau C) (28,33). A presença de DAG (neoplasia intraepitelial de alto grau) ou de adenocarcinoma intramucoso constituem-se nas indicações de tratamento endoscópico do EB na prática clínica (5,28,31,34). No passado, a esofagectomia era a resposta terapêutica imediata para estes casos, mas como ocorre no estômago e cólon, o tratamento endoscópico hoje é a terapêutica de eleição para pacientes com neoplasias intraepiteliais. Estudos comparativos entre tratamento endoscópico e cirurgia mostram sobrevida em 5 anos similar, menor morbidade e melhor qualidade de vida nos pacientes tratados endoscopicamente, sendo que, em geral, pacientes com pior prognóstico clínico são submetidos a tratamento endoscópico (35-36). O uso de ressecção ( local) endoscópica / ablação em pacientes com lesão intramucosa é tão seguro que em série cirúrgica, onde foram relatadas mais de 350 esofagectomias, nenhum único caso de metástase linfonodal foi relatado em pacientes com DAG / adenocarcinoma intramucoso tratado endoscopica ou cirurgicamente(37) A melhor técnica para remoção de lesões visíveis é a mucosectomia, pois fornece peça histológica. Entretanto, à luz do conhecimento atual, esta deve ser utilizada apenas em lesões

8 circunscritas, pois a mucosectomia total no EB apresenta alto índice de complicação em relação à ablação térmica e é observada recidiva de EB-DAG / carcinoma em mais de 10% das vezes (38,39,40) (nível de evidência II, recomendação grau B). A dissecção submucosa (ESD) poderá, no futuro, ser o melhor tratamento para EB com DAG. Ressecções localizadas de EB (com DAG / carcinoma intramucoso) deixando o restante do EB intocado não devem ser realizadas, pois o índice de surgimento de lesões metacrônicas nesta mucosa com anormalidades cromossômicas importantes é de aproximadamente 30% em 3 anos (41). A ablação térmica em EB com DAG reduziu o risco de câncer em 5 anos de 36% para 12% em estudo multicêntrico randomizado comparativo com tratamento clínico conservador (evidência nível I, recomendação grau A) (42). Em estudo metanalítico com 118 trabalhos, houve redução do risco de adenoca de esôfago de 6 para 1,6 para cada 1000 pacientes/ano em casos de EB sem displasia;de 16 para 1,6 nos com DBG e de 66 para 16 nos casos com DAG (43). Cabe ser ressaltado que trata-se de matanálise com heterogeneidade entre os grupos,apesar do grande tamanho amostral.também deve ser enfatizado que a permanência do risco após a ablação, deveu-se a persistência de mucosa de Barrett sob o novo epitélio escamoso devido a uma ablação mal feita ou mal indicada. Atualmente, a radiofreqüência é a técnica de ablação que apresenta melhores resultados devido à sua uniformidade de ação. Apesar dos altos custos, esta deve ser a técnica a ser propagada, pois uniformiza resultados e evita que ablações mal executadas deixem mucosa de Barrett sob o neoepitélio escamoso (31). O uso de argônio em alta potência com longo tempo de contato também apresenta excelentes resultados na eliminação do EB com ou sem displasia (8). Pacientes com DAG sem lesão visível devem ser submetidos à ablação térmica; aqueles com DAG / carcinoma intramucoso e lesão visível devem realizar ressecção endoscópica localizada e ablação do restante da mucosa. Em suma, a presença de DAG deve ser confirmada por um segundo patologista (recomendação grau C) e representa o ponto de corte para intervenção terapêutica na mucosa de Barrett (recomendação grau A). O EB deve ser reavaliado com mais biópsias e endoscopia avançada (recomendação grau D). Qualquer irregularidade de mucosa deve ser biopsiada em separado e, caso esta resulte positiva para displasia, este segmento de EB deve ser submetido à mucosectomia para uma avaliação histológica mais detalhada da região sem necessidade de ecoendoscopia (5,28,33) (recomendação grau C).

9 O tratamento de pacientes com DAG e carcinoma intramucoso depende da proficiência local nos métodos de endoscopia terapêutica, cirurgia, expectativa de vida do paciente e desejo do mesmo. A esofagectomia NÃO é mais o tratamento de escolha para o DAG / adenocarcinoma intramucoso no EB (recomendação grau B). 10. Quimioprevenção no EB A administração de AINEs em estudos experimentais reduz significativvamente o surgimento de câncer em ratos com EB (44). Biomarcadores de progressão neoplásica como aneuploidias também são reduzidos por AINEs em estudos experimentais (45). O uso de AINES / AAS em estudos epidemiológicos reduz o risco de câncer em geral, porém em estudo com seguimento de 1 ano em pacientes com EB e DBG / DAG o uso de celecoxib não foi superior a placebo em prevenir o desenvolvimento de adenocarcinoma no EB (46). Em suma, embora promissora, a quimioprevenção NÃO deve ser indicada em pacientes com EB, mesmo aqueles com displasia (recomendação grau B). 1. Sharma P, McQuaid KR, Dent J, et al. A critical review of the diagnosis and management of Barrett`s esophagus: the AGA Chicago Workshop. Gastroenterology 2004;127: Fennerty MB: Endoscopic ablation of Barrett`s-related neoplasia: what is the evidence supporting its use? Gastrointest Endosc 2003;58: Pohl H, Welch HG. The role of overdiagnosis and reclassification in the marked increase of esophageal adenocarcinoma incidence. J Natl Cancer Inst 2005;97: Brown LM, Devesa SS. Epidemiologic trends in esophageal and gastric cancer in the United States. Surg Oncol Clin N Am 2002;11: Wang KK, Sampliner RE. Updated Guidelines 2008 for the diagnosis, surveillance and therapy of Barrett`s esophagus. Am J Gastroenterol 2008;103: Riddell RH, Odze RD. Definition of Barrett`s Esophagus: Time for a Rethink Is Intestinal Metaplasia Dead? Am J Gastroenterol 2009;104: Eloubeide MA, Provenzale D. clinical and demographic predictors of Barrett`s esophagus among patients with gastroesophageal reflux disease. J Clin Gastroenterol 2001;33:306-9.

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