Histopatologia, imunopatologia e estadiamento dos tumores neuroendócrinos gastrointestinais

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1 Programa de Atualização em GIST e TNE 4 4 Roberto El Ibrahim CRM SP Patologista; fundador e diretor do Laboratório Diagnóstika Histopatologia, imunopatologia e estadiamento dos tumores neuroendócrinos gastrointestinais Objetivos de aprendizado Conhecer a morfologia e a imunopatologia dos tumores neuroendócrinos gastrointestinais e sua relação com o prognóstico Revisar a proposta de estadiamento TNM (UICC/AJCC) O sistema neuroendócrino gastrointestinal é o maior e mais complexo órgão endócrino do corpo humano (1). As células neuroendócrinas (CNEs) são distribuídas difusamente no epitélio do estômago, dos intestinos, do esôfago distal e do ânus e podem originar tumores neuroendócrinos (TNE) em qualquer dessas localizações. Seu número, seu conteúdo e sua estrutura diferem de acordo com a topografia. A maioria das CNEs localiza-se no epitélio e algumas estão presentes na lamina propria do estômago e do apêndice cecal. As CNEs são reconhecidas por sua morfologia nos preparados histológicos rotineiros (H&E), por intermédio de outras técnicas ou, recentemente, por métodos imuno-histoquímicos. Os anticorpos para cromogranina (CGA) e sinaptofisina (SNF) (Figura 1), além de CD56 (molécula de adesão celular neural), são marcadores imunológicos comumente utilizados para CNE, mas não informam sobre a produção hormonal. A expressão dos hormônios pode ser avaliada com anticorpos específicos. Frequentemente os TNEs expressam receptores de somatostatina, cujos subtipos podem selecionar pacientes para tratamento com análogos do peptídeo. Os TNEs exibem várias alterações genéticas, incluindo deleções de genes, mutações pontuais, perdas e ganhos cromossômicos e metilação do DNA, envolvendo oncogenes e genes supressores de tumores. Síndromes genéticas, como

2 5 Fascículo 4 Pontos-chave carcinoides são tumores epiteliais de baixo grau potencialmente malignos. Figura 1 Tumor carcinoide: imuno-histoquímica CGA: cromogranina; SNF: sinaptofisina. neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN-1) e neurofibromatose tipo 1 (NF-1), podem estar associadas a esses tumores. Neoplasias neuroendócrinas podem ser desde carcinoides a carcinomas pouco diferenciados de alto grau de pequenas ou grandes células. Podem ser classificados de acordo com localização e expressão hormonal ou como benignos, de malignidade incerta, de baixo ou alto grau de malignidade (2). carcinoides apendiculares são, em geral, tumores pequenos incidentais, que raramente determinam metástases, enquanto tumores jejunais e ileais frequentemente apresentam metástases por ocasião do diagnóstico inicial. TNE bem diferenciado (carcinoide) Carcinoides são tumores epiteliais de baixo grau potencialmente malignos. Apresentam histologia característica, com arquitetura trabecular, insular ou de cordões celulares anastomosantes e células com ausência ou apenas leve pleomorfismo e raras mitoses (Figura 2). Seu comportamento clínico não pode ser determinado em bases morfológicas, e critérios histológicos de malignidade tradicionais não são aplicáveis a esse grupo de tumores, enquanto sítio de origem e tamanho são determinantes de prognóstico (3). Assim, carcinoides apendiculares são, em geral, tumores pequenos incidentais, que raramente determinam metástases, enquanto tumores jejunais e ileais frequentemente apresentam metástases por ocasião do diagnóstico inicial. Os critérios de estadiamento anatomopatológico variam de acordo com a localização e o tamanho do tumor. Recente consenso estabelecido Figura 2 Padrões histológicos de TNEs bem diferenciados: (A) organoide e trabecular, (B) insular ou sólido, (C) tubular e (D) microacinar TNEs: tumores neuroendócrinos.

3 Programa de Atualização em GIST e TNE 6 Ponto-chave Os carcinomas neuroendócrinos bem diferenciados são invasivos na túnica muscular e têm caracteres histológicos e comportamento biológico intermediário entre os pouco diferenciados e o carcinoide típico. pela European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) propõe um sistema de gradação para TNEs de estômago, duodeno e pâncreas (foregut), tendo como base a contagem mitótica e/ou a avaliação imuno-histoquímica do marcador de proliferação Ki-67 (4) (Tabela). Grau histológico Grau I Grau II (carcinomas NEs bem diferenciados) Grau III (carcinomas NEs pouco diferenciados) Tabela Gradação de TNEs (ENETS) Número de mitoses < 2 mitoses/ 10 campos 2 a 20 mitoses/ 10 campos > 20 mitoses/ 10 campos Ki-67 (%) < ou igual a 2% > 2% e < 20% > 20% TNEs: tumores neuroendócrinos; ENETS: European Neuroendocrine Tumor Society; NEs: neuroendócrinos. Carcinoma neuroendócrino Pode ser bem (carcinoide atípico) ou pouco diferenciado, em geral carcinoma de pequenas células. Presença de necrose e elevado índice mitótico são característicos, e a SNF é o melhor marcador imuno-histoquímico dessas neoplasias. Os carcinomas neuroendócrinos bem diferenciados são invasivos na túnica muscular e têm caracteres histológicos e comportamento biológico intermediário entre os pouco diferenciados e o carcinoide típico. Os carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados podem ser de pequenas e grandes células e representam 0,1% a 1% dos tumores malignos gastrointestinais (Figura 4). Possuem comportamento biológico agressivo e prognóstico muito desfavorável, semelhante ao carcinoma de pequenas células do pulmão, e a maioria dos pacientes apresenta metástases (5). O estadiamento anatomopatológico TNM (T: tumor, N: linfonodo, M: metástase) dessas neoplasias é o mesmo dos carcinomas usuais do trato gastrointestinal. TNE gástrico Classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) para TNEs gástricos: TNE bem diferenciado (carcinoide): - benigno não funcionante, confinado à mucosa e/ou submucosa, não angioinvasivo, < 1 cm;

4 7 Fascículo 4 Ponto-chave Figura 3 Carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado (carcinoma de pequenas células). (A) HE 200 ; (B) Ki-67 positivo em 100% das células (imuno-histoquímica) HE: hematoxilina e eosina. mais de 70% dos casos de tumor carcinoide do estômago ocorrem em mulheres com idade média de 63 anos associados a gastrite autoimune - benigno ou de baixo grau de malignidade não funcionante, confinado à mucosa e/ou submucosa com ou sem angioinvasão, 1-2 cm de tamanho; carcinoma neuroendócrino bem diferenciado: - baixo grau de malignidade invasão muscular própria ou metástases, maior que 2 cm, não funcionante ou funcionante (síndrome carcinoide, gastrinoma); carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado: - alto grau de malignidade. Carcinoide (TNE bem diferenciado) do estômago (Figura 4) Tipo I Cerca de três quartos dos TNE gástricos; mais de 70% dos casos ocorrem em mulheres com idade média de 63 anos associados a gastrite autoimune; endoscopia nódulos submucosos múltiplos em corpo e fundo, a maior parte de 1 a 3 mm (6) ; histologia de tumor carcinoide típico; comportamento benigno, raras metástases regionais em linfonodos ou fígado (7). Tipo II TNE associado a MEN-1, síndrome de Zollinger-Ellison. De 6% a 10% dos TNEs gástricos; resultantes de TNE secretor de gastrina, geralmente tumor de ilhotas pancreáticas; hipertrofia de pregas gástricas por hiperplasia de células parietais e enterocromafins; tumores de corpo e fundo múltiplos, geralmente maiores que 1 cm, infiltrativos em túnica muscular própria; histologia de tumor carcinoide típico; frequentes metástases linfonodais regionais e hepáticas (7).

5 Programa de Atualização em GIST e TNE 8 Ponto-chave A maioria dos tumores (90%) origina-se na região periduodenal, delimitada superiormente pelos ductos cístico e biliares comuns, inferiormente pela transição entre 2a e 3a porções duodenais e medialmente pelo corpo do pâncreas, sendo aproximadamente 13% deles primários duodenais, em geral, na 2a porção. Tipo III TNE esporádico carcinoma neuroendócrino bem diferenciado. De 10% a 15% dos TNEs gástricos; três quartos dos pacientes são do sexo masculino; lesões submucosas únicas de tamanho, em geral, maior que 2 cm, sem localização preferencial; diversos padrões histológicos de proliferação neuroendócrina, frequentemente sólidos insulares; mitoses frequentes (2-20 mitoses/10 campos de grande aumento) e invasão vascular; 70% dos tumores maiores que 2 cm com invasão vascular apresentam metástases ganglionares (8). Tipo IV Carcinoma neuroendócrino de alto grau. Raro; sem localização preferencial, invasivo e metastático; prognóstico ruim. Figura 4 Neoplasia neuroendócrina bem diferenciada do estômago TNE de duodeno e jejuno proximal Classificação da OMS TNE bem diferenciado (carcinoide): benigno não funcionante, confinado à mucosa e/ou submucosa, não angioinvasivo, < 1 cm; - paraganglioma gangliocítico periampular benigno de qualquer tamanho ou extensão; benigno ou de baixo grau de malignidade confinado à mucosa e/ou submucosa, com ou sem angioinvasão ou maior que 1 cm de tamanho; - gastrinoma esporádico ou associado a MEN-1; - tumor não funcionante, produtor de somatostatina associado ou não a NF-1; - tumor não funcionante, produtor de serotonina. Carcinoma neuroendócrino bem diferenciado: baixo grau de malignidade invasão muscular própria (ou além dela) ou metástases. - gastrinoma esporádico ou associado a MEN-1; - carcinoma não funcionante periampular, produtor de somatostatina associado ou não a NF-1;

6 9 Fascículo 4 - carcinoma não funcionante ou associado a síndrome carcinoide; - paraganglioma gangliocítico maligno. Carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado: alto grau de malignidade. Estima-se que até 22% dos TNEs gastrointestinais originem-se no duodeno (9), sendo aproximadamente dois terços produtores de gastrina, seguidos por produtores de somatostatina (15% a 21%), paragangliomas gangliocíticos (9%) e outros. Dos gastrinomas duodenais, 75% são esporádicos e 25% associados a MEN-1. Esses são os TNEs funcionantes mais comuns. Pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison apresentam a doença em idade mais jovem e têm maior frequência de metástases. A maioria dos tumores (90%) origina-se na região periduodenal, delimitada superiormente pelos ductos cístico e biliares comuns, inferiormente pela transição entre 2 a e 3 a porções duodenais e medialmente pelo corpo do pâncreas, sendo aproximadamente 13% deles primários duodenais, em geral, na 2 a porção. São tumores submucosos pequenos, menores que 1 cm na maioria dos pacientes e múltiplos quando associados a MEN-1. Embora pequenos, a frequência de metástases ganglionares é alta (cerca de 50%). Gastrinomas apresentam histologia semelhante aos demais TNEs, sendo trabecular/pseudoglandular o padrão arquitetural mais comum. A imunorreatividade à gastrina define o diagnóstico. São tumores de crescimento lento, com metástases linfonodais precoces e metástases hepáticas tardias. A sobrevida está relacionada com a presença de metástases hepáticas. Pacientes com tumores esporádicos tendem a pior prognóstico que aqueles portadores de MEN-1 (9). Ponto-chave cerca de 80% dos TNEs de intestino delgado originam-se no íleo, especialmente em sua porção terminal, o sítio mais comum de ocorrência desses tumores no trato gastrointestinal. TNE de jejuno e íleo Cerca de 80% dos TNEs de intestino delgado originam-se no íleo, especialmente em sua porção terminal, o sítio mais comum de ocorrência desses tumores no trato gastrointestinal. De 25% a 30% desses TNEs são múltiplos, provavelmente metástases murais de um único tumor primário. Deve-se tomar o cuidado de examinar todo o intestino delgado para afastar multiplicidade de tumores. Histologicamente mostram padrão arquitetural sólido (insular), leve pleomorfismo e baixa atividade mitótica. São tumores desmoplásicos, que frequentemente determinam angulação da alça intestinal e podem causar obstruções e aderências. Quando diagnosticados, são normalmente maiores que 2 cm e invasivos na túnica muscular, além de apresentarem metástases ganglionares. Aproximadamente 20% dos pacientes desenvolvem metástases hepáticas e síndrome carcinoide, enquanto metástases extra-abdominais são muito raras. A taxa de sobrevida de cinco anos dos pacientes com metástases hepáticas é de 50% (10). Classificação da OMS para TNE de íleo, cólon e reto TNE bem diferenciado (carcinoide): benigno não funcionante, confinado à mucosa e/ou submucosa, não angioinvasivo, < 1 cm (íleo) e até 2 cm (cólon e reto);

7 Programa de Atualização em GIST e TNE 10 Pontos-chave O TNE do apêndice cecal é o mais comum do trato gastrointestinal, ao lado dos tumores ileais, e apresenta prognóstico muito favorável. metástases linfonodais são incomuns em TNE do apêndice cecal menores que 2,5 cm. benigno ou de baixo grau de malignidade não funcionante, confinado à mucosa e/ou submucosa, angioinvasivo, < 1 cm (íleo) ou até 2 cm (cólon e reto). Carcinoma neuroendócrino bem diferenciado: baixo grau de malignidade invasão muscular própria (ou além dela) ou metástases; - carcinoma não funcionante ou funcionante, produtor de serotonina (síndrome carcinoide); - carcinoma não funcionante, produtor de enteroglucagon. Carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado: alto grau de malignidade. TNE do apêndice cecal É o mais comum do trato gastrointestinal, ao lado dos tumores ileais, e apresenta prognóstico muito favorável. É lesão de diagnóstico incidental, localizada na ponta do apêndice, em geral pequeno, mas invasivo em túnica muscular e mesoapêndice (Figura 5). Metástases linfonodais são incomuns em tumores menores que 2,5 cm. A síndrome carcinoide raramente ocorre, visto que metástases hepáticas não são frequentes (11). De maneira semelhante ao que ocorre no íleo, carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados não são encontrados no apêndice cecal. A rara variante denominada carcinoide de células caliciformes é considerada um tumor misto com componente epitelial exócrino e que apresenta pior prognóstico que o carcinoide apendicular usual. Classificação da OMS Figura 5 Tumor carcinoide do apêndice cecal infiltrativo no mesoapêndice TNE bem diferenciado (carcinoide): benigno não funcionante, confinado à parede do apêndice cecal, não angioinvasivo, com 2 cm ou menos; benigno ou de baixo grau de malignidade não funcionante, invasivo no mesoapêndice, angioinvasivo, maior que 2 cm. Carcinoma neuroendócrino bem diferenciado: baixo grau de malignidade invasão profunda do mesoapêndice, maior que 2,5 cm ou com metástases; - carcinoma não funcionante ou associado a síndrome carcinoide.

8 11 Fascículo 4 Carcinoma misto exócrino e neuroendócrino: baixo grau de malignidade; - carcinoide de células caliciformes. TNE do cólon Esse tipo de tumor não é comum, constituindo cerca de 5% dos TNEs do trato gastrointestinal. Apresentam-se, em geral, como tumores maiores que 2 cm, invasivos em túnica muscular e frequentemente com metástases. Aproximadamente 50% ocorrem no ceco. A histologia mais comum é de tumores com crescimento sólido, menos diferenciados que os Figura 6 Neoplasia neuroendócrina bem diferenciada do reto TNEs das demais localizações e seu prognóstico é desfavorável (12). No reto, os TNEs são mais frequentes e possuem prognóstico favorável. A maioria corresponde a tumores submucosos menores que 1 cm (Figura 6) e são mais comuns em pacientes com doença inflamatória crônica intestinal. Um subgrupo menor de pacientes apresenta tumores maiores que 2 cm, invasivos e metastáticos, que eventualmente apresentam síndrome carcinoide relacionada com metástases hepáticas. Histologicamente exibem arquitetura celular cordonal, sólida ou acinar. Tumores com arquitetura histológica cordonal tendem a pior prognóstico, embora o principal fator prognóstico seja o tamanho do tumor. Metástases são raras em tumores menores que 1 cm, enquanto 60% a 100% dos tumores maiores que 2 cm apresentam metástases (13). Pontos-chave no reto, os TNEs são mais frequentes e possuem prognóstico favorável. A maioria corresponde a tumores submucosos menores que 1 cm e são mais comuns em pacientes com doença inflamatória crônica intestinal. A maioria dos TNEs pancreáticos (TNEPs) é de neoplasias bem diferenciadas de baixo grau de malignidade. TNE do pâncreas A maioria dos TNEs pancreáticos (TNEPs) é de neoplasias bem diferenciadas de baixo grau de malignidade. Os TNEPs são classificados por grau, tamanho e estado funcional. Carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados do pâncreas são muito raros. Classificação da OMS TNE bem diferenciado benigno confinado ao pâncreas, menor que 2 cm, sem invasão vascular ou perineural e menos que 2 mitoses/10 campos de grande aumento;

9 Programa de Atualização em GIST e TNE 12 Pontos-chave A maioria dos TNEs clinicamente relevantes do pâncreas é de tumores não funcionantes e bem diferenciados. O prognóstico dos TNEPs é geralmente imprevisível, como o dos outros tumores neuronedócrinos bem diferenciados, embora como grupo os TNEPs costumem ser mais agressivos que os TNEs do trato gastrointestinal. benigno ou baixo grau de malignidade (comportamento incerto) confinado ao pâncreas, com invasões vascular e perineural, tamanho maior ou igual a 2 cm ou 2 a 10 mitoses/10 campos de grande aumento. Carcinoma neuroendócrino bem diferenciado: baixo grau de malignidade invasão local e/ou metástases. Carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado: alto grau de malignidade. São também classificados em funcionantes e não funcionantes de acordo com presença ou ausência da síndrome endócrina paraneoplásica (p. ex., insulinoma, glucagonoma etc.). A maioria dos TNEs clinicamente relevantes do pâncreas é de tumores não funcionantes e bem diferenciados. São definidos como tumores com tamanho maior que 0,5 cm, de arquitetura organoide e atividade mitótica menor que 10 mitoses/10 campos de grande aumento. São mais frequentes entre 40 e 60 anos e acometem pacientes com MEN-1, sendo comuns nesse subgrupo síndromes funcionais. Aproximadamente 60% dos TNEPs são localizados na cauda do pâncreas, tumores expansivos geralmente circundados por pseudocápsula. Tumores maiores frequentemente apresentam infiltração de tecidos moles extrapancreáticos. Histologicamente o TNEP pode apresentar qualquer dos padrões histológicos dos carcinoides (Figura 7) e variável quantidade de colágeno frouxo ou hialinizado, deposição de amiloide e calcificação. Tumores com mais de 10 mitoses/10 campos de grande aumento são considerados, por definição, carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados. Recentemente foi proposto um sistema de gradação que utiliza a forte correlação de atividade proliferativa e necrose para separar TNEPs em baixo grau e grau intermediário de malignidade (14). Nessa classificação, neoplasias de baixo grau não apresentam necrose e menos que 2 mitoses/50 campos de grande aumento, enquanto aquelas de grau intermediário têm áreas de necrose ou atividade mitótica entre 2 e 50 mitoses/50 campos de grande aumento. Metástases, quando ocorrem, são mais frequentemente encontradas nos linfonodos regionais e no fígado. O prognóstico dos TNEPs é geralmente imprevisível, como o dos outros tumores neuronedócrinos bem Figura 7 Neoplasia neuroendócrina bem diferenciada do pâncreas. Observe o tumor expansivo à esquerda da figura, separado por pseudocápsula fibroconjuntiva do tecido pancreático à direita

10 13 Fascículo 4 diferenciados, embora como grupo os TNEPs costumem ser mais agressivos que os TNEs do trato gastrointestinal. A maior parte dos insulinomas são tumores menores que 2 cm, limitados ao pâncreas e possuem bom prognóstico. A maioria dos tumores não funcionantes são maiores ao diagnóstico, e aproximadamente 50% a 80% dessas neoplasias recidivam ou apresentam metástases, embora estas possam ocorrer muitos anos após o tratamento cirúrgico. A sobrevida de TNEPs não funcionantes após cirurgia é de 65% em cinco anos e 45% em dez anos (14). Muitos pacientes com metástases têm sobrevida longa devido à baixa agressividade dessas neoplasias. Informações adicionais Ponto-chave A maioria dos tumores não funcionantes são maiores ao diagnóstico, e aproximadamente 50% a 80% dessas neoplasias recidivam ou apresentam metástases, embora estas possam ocorrer muitos anos após o tratamento cirúrgico. Apresentamos a seguir o sistema TNM de estadiamento proposto, aplicável apenas para neoplasias neuroendócrinas bem diferenciadas. a) Estômago Tumor primário (pt) - ptx: tumor primário não acessado - pt0: sem evidências de tumor primário - ptis: carcinoma in situ/displasia (tumor menor que 0,5 mm), confinado à mucosa - pt1: tumor invade lamina propria ou submucosa e 1 cm ou menos em tamanho - pt2: tumor invade muscularis propria ou maior que 1 cm - pt3: tumor penetra a subserosa - pt4: tumor invade peritônio visceral (serosa), outros órgãos ou estruturas adjacentes Linfonodos regionais (pn) - Linfonodos não acessados - pn0: sem metástases em linfonodos regionais - pn1: metástases em linfonodos regionais - Especificar número de linfonodos examinados e de envolvidos Metástases a distância (pm) - Não aplicável - pm1: metástases a distância presentes - Especificar o sítio de metástase, se reconhecido b) Intestino delgado Tumor primário (pt) - ptx: tumor primário não acessado - pt0: sem evidências de tumor primário

11 Programa de Atualização em GIST e TNE 14 Referências 1. Ahlman H, Nilsson O. The gut as the largest endocrine organ in the body. Ann Oncol. 2001; 12: S Kloppel G, Perren A, Heitz PU. The gastroenteropatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1014: Rorstad O. Prognostic indicators for carcinoid neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract. J Surg Oncol. 2005; 89(3): Rindi G, Kloppel G, Alhman H, et al.; and all other Frascati Consensus Conference participants; European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS). TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch. 2006; 449: Brenner B, Tang LH, Klimstra DS, et al. Smallcell carcinomas of the gastrointestinal tract: a review. J Clin Oncol. 2004; 22: Williams GT. Endocrine tumors of GI tract: selected topics. Histopathology. 2007; 50: Rindi G, Bordi C, Rappel S, et al. Gastric carcinoids and neuroendocrine carcinomas: pathogenesis, pathology and behavior. World J Surg. 1996; 20: Borch K, Ahren B, Ahlman H, et al. Gastric carcinoids biologic behavior and prognosis after differentiated treatment in relaton to type. Ann Surg. 2005; 242: Modlin IM, Kidd M, Latich I, et al. Current status of gastrointestinal carcinoids. Gastroenterology. 2005; 128: pt1: tumor invade lamina propria ou submucosa e 1 cm ou menos em tamanho (intestino delgado); tumor menor que 1 cm (ampola de Vater) - pt2: tumor invade muscularis propria ou maior que 1 cm (intestino delgado); tumor maior que 1 cm (ampola de Vater) - pt3: tumor penetra a subserosa, sem comprometer o revestimento da serosa (tumores ileais ou jejunais), ou invade pâncreas ou retroperitônio (tumores duodenais ou ampulares) ou tecidos não peritonalisados - pt4: tumor invade peritônio visceral (serosa) ou outros órgãos Linfonodos regionais (pn) - Linfonodos não acessados - pn0: sem metástases em linfonodos regionais - pn1: metástases em linfonodos regionais - Especificar número de linfonodos examinados e de envolvidos Metástases a distância (pm) - Não aplicável - pm1: metástases a distância presentes - Especificar o sítio de metástase, se reconhecido c) Apêndice cecal Tumor primário (pt) - ptx: tumor primário não acessado - pt0: sem evidências de tumor primário - pt1: tumor de 2 cm ou menos de maior dimensão - pt1a: tumor com 1 cm ou menos de maior dimensão - pt1b: tumor com mais de 1 cm, mas não com mais de 2 cm - pt2: tumor maior de 2 cm, mas não com mais de 4 cm, ou com invasão do ceco - pt3: tumor com mais de 4 cm ou invasão do íleo - pt4: tumor invade outros órgãos ou estruturas adjacentes (p. ex., parede abdominal ou músculo esquelético) Linfonodos regionais (pn) - Linfonodos não acessados - pn0: sem metástases em linfonodos regionais - pn1: metástases em linfonodos regionais - Especificar número de linfonodos examinados e de envolvidos Metástases a distância (pm) - Não aplicável - pm1: metástases a distância presentes - Especificar o sítio de metástase, se reconhecido d) Cólon e reto Tumor primário (pt)

12 15 Fascículo 4 - ptx: tumor primário não acessado - pt0: sem evidências de tumor primário - pt1: tumor invade lamina propria ou submucosa e 2 cm ou menos em tamanho - pt1a: tumor com 1 cm ou menos de maior dimensão - pt1b: tumor com mais de 1 cm, mas não com mais de 2 cm - pt2: tumor invade muscularis propria ou maior que 2 cm com invasão de lamina propria ou submucosa - pt3: tumor penetra a subserosa ou invade tecidos perirretais ou pericólicos não peritonalisados - pt4: tumor invade peritônio visceral (serosa) ou outros órgãos Linfonodos regionais (pn) - Linfonodos não acessados - pn0: sem metástases em linfonodos regionais - pn1: metástases em linfonodos regionais - Especificar número de linfonodos examinados e de envolvidos Metástases a distância (pm) - Não aplicável - pm1: metástases a distância presentes - Especificar o sítio de metástase, se reconhecido e) Pâncreas Tumor primário (pt) - ptx: tumor primário não acessado - pt0: sem evidências de tumor primário - pt1: tumor limitado ao pâncreas, de 2 cm ou menos de maior dimensão - pt2: tumor limitado ao pâncreas, maior que 2 cm - pt3: tumor estende-se além do pâncreas, mas sem comprometimento do plexo celíaco ou da artéria mesentérica superior - pt4: tumor com comprometimento do plexo celíaco ou da artéria mesentérica superior Linfonodos regionais (pn) - Linfonodos não acessados - pn0: sem metástases em linfonodos regionais - pn1: metástases em linfonodos regionais - Especificar número de linfonodos examinados e de envolvidos Metástases a distância (pm) - Não aplicável - pm1: metástases a distância presentes - Especificar o sítio de metástase, se reconhecido 10. Oberg K, Jelic S (ESMO Guidelines Working Group). Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors. ESMO clinical recommendation for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2009; 20(Suppl 4): iv Moertel CG, Weiland LH, Nagorney DM, Dockerty MB. Carcinoid tumor of the appendix: treatment and prognosis. N Engl J Med. 1987; 317: Grabowski PJ, Schonfelder G, Ahnert-Hilger, et al. Expression of neuroendocrine markers: a signature of human undifferentiated carcinoma of the colon and rectum. Virchow s Arch. 2002; 441: Burke M, Shepherd N, Mann CV. Carcinoid tumors of the rectum and anus. BR J Surg. 1987; 74: Hockwald SN, Zee S, Conlon KC, et al. Prognostic factors in pancreatic endocrine neoplasms: an analisis of 136 cases with a proposal for low-grade and intermediate-grade groups. J Clin Oncol. 2002; 20: 2633.