HIPERPLASIA NODULAR LINFÓIDE: IDE: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO

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1 HIPERPLASIA NODULAR LINFÓIDE: IDE: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO Marcela Lie Kawasaki Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo

2 Introdução O tecido linfóide ide distribui-se se ao longo da lâmina própria pria em todo o tubo digestivo, apresentando uma maior concentração a partir do íleo terminal, local em que se formam as placas de Peyer O número n e o tamanho das placas de Peyer aumentam progressivamente durante a vida fetal, mas o crescimento mais rápido r ocorre nos três primeiros anos de vida Penna FJ, col. Rev. Med. Minas Gerais v.3 n4 out/dez 1993 Ottoni CMC. Doenças do aparelho digestivo na infância 1994

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4 Introdução O aumento continua na puberdade, porém em menor escala, e após s esse período háh um progressivo declínio Ottoni CMC, Doenças do aparelho digestivo na infância 1994

5 Introdução Hiperplasia nodular linfóide ide (HNL) é caracterizada por numerosos nódulos n linfóides ides hiperplásicos na mucosa e submucosa intestinal É dividida em hiperplasia nodular linfóide ide difusa e focal envolvendo principalmente o íleo terminal e o reto A hiperplasia nodular linfóide ide difusa é rara, frequentemente associada a um maior risco de tumor gastrointestinal,, principalmente o linfoma Shteyer E, col. Pediatrics 2003 Ersoy E. Turk J Gastroenterol 2008; 19(4):

6 Durante muitos anos, a HNL tem sido considerada uma resposta a estímulos inespecíficos na mucosa, na maioria das vezes infecções e, conseqüentemente entemente,, tem sido considerada como um fenômeno fisiopatológico durante a infância Iacono G, col. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007; 5:

7 Introdução Durante os últimos anos, a HNL caracteriza-se por acometer a mucosa do trato gastrointestinal de forma irregular, segmentar e/ou por aumento da densidade epitelial da fraçao ao γδ+ da célula T, tendo sido descrita em associação com alergia ao leite de vaca em crianças as de idade escolar, bem como hipersensibilidade com outros alimentos, como por exemplo a doença a celíaca Estes dois fenômenos são considerados uma indicação de exacerbação da resposta imune local contra antígenos de alimentos em uma certa proporção dessas crianças as Turunen S, col. The Journal of Pediatrics, november 2004

8 Introdução Tem sido relatada associação da HNL com vírus, bactérias ou infecções parasitárias, rias, bem como uma reação alérgica a vários v alimentos HNL pode estar relacionada com doença inflamatória intestinal e intussucepção intestinal recorrente Eyal Shteyer, col. Pediatrics 2003 Wu JF, col. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2004

9 Em adultos háh uma maior associação com imunodeficiências (hipogamaglobulinemia( ou infecção pelo vírus v da imunodeficiência humana) e linfoma Geralmente localizada no cólon c retossigmóide ide e no íleo terminal A verdadeira prevalência da HNL em indivíduos duos saudáveis permanece desconhecida, pois a colonoscopia é indicada apenas em pacientes com alta probabilidade de doenças específicas e com sintomas graves, tais como sangramento nas fezes ou diarréia de longa duração Kokkonen J, Karttunen TJ. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2002

10 Quadro clínico No estudo com 14 crianças, as, idades entre 8 meses e 12 anos, realizado por Penna e cols. em 1993, foram observados os seguintes sintomas: - Enterorragia (10/14) - Diarréia (5/14) - Distensão abdominal (2/14) - Encoprese (2/14) Penna FJ, col. Rev. Méd. Minas Gerais 1993

11 Colón e cols. demonstraram, em uma análise retrospectiva, que a queixa mais comum de pacientes com HNL era dor abdominal periumbilical (58%), a qual não era aliviada com a evacuação ou mudanças de hábitos alimentares A segunda queixa mais comum era hematoquezia (32%), sendo descrita como raias de sangue ou sangue vermelho vivo, principalmente no final das evacuações Outras queixas: diarréia crônica, febre baixa e anemia Colón AR, col. J. Clin. Gastroenterol 1991

12 Diagnóstico Exames inespecíficos - Velocidade de Hemosedimentação - Ferro séricos - Ferritina sérica - Parasitológico de fezes - Sangue oculto nas fezes - Hemograma Fagundes Neto U., Wehba J., Penna FJ., Gastroenterologia Pediátrica 1991

13 Diagnóstico Enema opaco com duplo contraste - Nota-se presença a de pequenos defeitos de enchimento sob forma de nodulações milimétricas, com um ponto de contraste no centro Penna FJ, Mota JAC, Otoni CMC. Ver. Méd. Minas Gerais 2003

14 Enema opaco com duplo contraste Turunen S, col. The Journal of Pediatrics, november 2004

15 Endoscopia digestiva alta e colonoscopia > Observam-se lesões polipóides ides sésseis, s sseis, com umbilicação central, que as diferenciam dos pólipos verdadeiros > Cápsula endoscópica: indicada para avaliação do íleo terminal, local de difícil acesso pelos aparelhos endoscópicos Penna FJ, col. Rev. Med. Minas Gerais 1993 Wu JF, col. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2004

16 Schwartz DC, col. Gastrointestinal Endoscopy 2003

17 Histologia Evidencia, nos locais acometidos, folículos linfáticos hiperplásicos com infiltração linfocitária perifolicular e centros germinativos aumentados, em tamanho e com intensa atividade mitótica tica Confirma o diagnóstico Penna FJ, Mota JAC, Otoni CMC; Ver. Méd. Minas Gerais 2003

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19 Imunohistoquímica mica Turunen S. e cols. realizaram um estudo para investigar a prevalência de alergia ao leite de vaca em crianças as com constipação Além m disso avaliaram a presença a de HNL na mucosa do cólon e íleo terminal e utilizaram como marcador da resposta imune local a densidade intraepitelial da fração γδ+ + das celulas T e verificaram aumento significativamente maior de celulas T (γδ( γδ+) nas amostras de biópsia do íleo terminal em relação ao grupo controle (sem diagnóstico específico fico) Turunen S, col. The Journal of Pediatrics 2004

20 Tratamento Tratamento é direcionado às s condições associadas, pois o transtorno em si geralmente não requer intervenção Em alguns casos, dependendo da intensidade dos sintomas, pode-se fazer uso de prednisona 1mg/kg/dia por 10 dias A excisão local é indicada quando há desenvolvimento de complicações ões, tais como: dor abdominal recorrente, intussucepção recorrente, hematoquezia, sangramento intestinal crônico Gastrointestinal endoscopy,2003 vol58,nº4 Wu JF, col. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2004 Nassif M.K.et al J. Ped. 1982; 52: 45-7

21 Tratamento Shteyer e cols. estudaram dois casos de crianças as (menina de 10 meses e menino de 5 anos) com intussucepção recorrente e presença a de hiperplasia nodular linfóide ide no cólon c transverso e íleo terminal respectivamente. Ambos realizaram várias v reduções da intussucepção com enema,, porém m devido a recorrências, foram tratados com prednisona 1mg/kg/dia por duas semanas, com posterior redução durante 4 semanas. Após s tratamento notou-se diminuição acentuada da HNL e não houve recorrência da intussucepção no período de acompanhamento de dois anos subsequentes Shteyer E, col. Pediatric 2003

22 Colonic Lymphoid Nodular Hyperplasia in Children: Relationship to Food Hypersensitivity GIUSEPPE IACONO,* * ALBERTO RAVELLI, LIDIA DI PRIMA, CALOGERO SCALICI,* STAFANIA BOLOGNNI, SARA CHIAPPA, GIUSEPPE PIRRONE, GIUSEPPINA LICASTRI,* AND ANTONIO CARROCCIO *Division of Pediatric Gastroenterology, Di Cristina Children s s Hospital, Palermo; gastrointestinal Pathophysiology and Gastroenterology, University Department of Pediatrics, Children dren s s Hospital, Brescia; and Internal Medicine Unit, Policlinico University Hospital, Palermo, Italy

23 Pacientes e Métodos M Pacientes Todos os pacientes que se submeteram à colonoscopia diagnóstica, em dois centros pediátricos terciários, rios, localizados no norte e no sul da Itália, foram prospectivamente incluídos no estudo Os pacientes foram recrutados durante o período entre janeiro de 2002 e dezembro de 2004 Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007

24 As principais indicações para colonoscopia foram: dor abdominal intensa, crônica ou recorrente (n = 205) constipação intestinal crônica, refratária ria à terapia com laxante (n = 111) anemia ferropriva (n = 91) diarréia sanguinolenta (n = 70) retardo de crescimento inexplicável ou baixa estatura (n = 45) sangue oculto / hematoquezia (n = 40) febre persistente ou recorrente (n = 32) diarréia crônica (n = 30) vômitos crônicos (n = 8) autismo (n = 1) Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007

25 Pacientes excluídos do estudo: pacientes que jáj tinham sido avaliados com colonoscopia em outro centro médicom pacientes com doença a gastrointestinal (por exemplo, doença a inflamatória intestinal) pacientes que estavam recebendo esteróides pacientes que estavam em uma dieta de exclusão, por qualquer motivo Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007

26 Durante o período do estudo, 428 pacientes apresentaram um ou mais dos sintomas listados, mas 180 tinham diagnóstico prévio, portanto, foram excluídos do estudo Os 248 pacientes restantes foram inicialmente incluídos no estudo e foram submetidos à colonoscopia Três pacientes foram posteriormente excluídos: um, por não ter completado a colonoscopia e os outros dois, por perda do seguimento 245 crianças as foram incluídas (101,, 144,, faixa etária entre 2 meses e 13 anos, mediana 8,5 anos) Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007

27 Foi obtida a história pessoal e familiar de todos os pacientes, os quais logo a seguir foram submetidos a exame físico f detalhado, testes bioquímicos e testes de alergologia,, incluindo IgE total e específica e/ou testes cutâneos para alimentos, bem como dosagem de IgG anti-β-lactoglobulina Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007

28 Endoscopia e Histologia As colonoscopias foram realizadas com os pacientes sedados ou sob anestesia geral O íleo terminal foi alcançado ado e explorado sempre que possível Um nódulo n linfático foi definido como um folículo de extrusão, com um diâmetro de 2mm, e HNL foi definida como um conjunto de 10 nódulos n linfóides ides de extrusão Biópsias endoscópicas foram retiradas do íleo terminal e de cada segmento do cólon c (ceco, ascendente, transverso, descendente, sigmóide ide e reto). Além m disso, duas a cinco biópsias foram coletadas em áreas em que HNL ou outras lesões endoscópicas foram encontradas Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007

29 Endoscopia e Histologia: Todos os exames histológicos foram realizados por patologistas experientes que desconheciam os dados clínicos e laboratoriais dos pacientes A presença a de nódulo, n com ou sem centro germinativo, também m foi avaliado Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007

30 Outras investigações ões: Dependendo dos dados clínicos e laboratoriais dos indivíduos, duos, foram realizados um ou mais dos seguintes testes: antiendomísio e/ou anticorpo antitransglutaminase IgA,, anticorpos totais IgA,, sangue oculto nas fezes, exame de fezes e cultura de parasitas, bactérias e vírus v nas fezes, radiografia de tórax, t endoscopia digestiva alta com biópsia, enema opaco, ultra-sonografia abdominal e tomografia computadorizada do abdome O diagnóstico final foi baseado em critérios rios padrão reconhecidos, e os pacientes foram acompanhados por meses (mediana de 18 meses) para confirmar os diagnósticos Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007

31 Relação entre HNL e hipersensibilidade alimentar: Para avaliar uma possível relação entre a HNL e hipersensibilidade alimentar, todos os pacientes sem um diagnóstico definitivo e com HNL como a única alteração, iniciaram dieta de exclusão com base em experiência anterior dos autores, com a exclusão do leite de vaca e seus derivados, trigo, peixe, tomate, ovo, cacau e soja Após s 8 semanas, todos os pacientes cujos sintomas melhoraram com a dieta de exclusão, foram submetidos ao desencadeamento alimentar, e o diagnóstico de hipersensibilidade alimentar foi confirmado apenas quando os sintomas reapareceram Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007

32 Resultados: Diagnóstico de DII foi feita em 65 pacientes (27%) Achados menos comuns: pólipo p juvenil no cólon c (n = 6), angiodisplasia do cólon c (n = 3) e linfangiectasia primária ria (n = 1) HNL sem outras lesões endoscópicas foi observada em 52 pacientes (21%) A colonoscopia não mostrou achados patológicos em 93 pacientes (38%). O diagnóstico final desses pacientes foram a síndrome s do intestino irritável (n = 4), constipação crônica causada por alergia alimentar (n = 35) e constipação crônica idiopática (n = 54) Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007

33 Resultados: HNL foi observada em 21 pacientes com DII: 12 com colite ulcerativa, 8 com a doença a de Crohn e 1 com colite indeterminada No total, HNL foi observada em 73 das 245 colonoscopias (30%) e foi um achado isolado em 52 destes 73 (71%) Os pacientes com HNL isolada, submetidos a colonoscopia apresentavam um ou mais dos seguintes sintomas: hematoquezia (n = 31), dor abdominal (n = 26), prisão de ventre (n = 22), anemia (n = 22), dificuldade para crescer ou perda de peso (n = 12), diarréia crônica (n = 6), vômitos (n = 4), febre (n = 2) Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007

34 Resultados: HNL isolada na endoscopia foi localizada (T=52): no colo e íleo terminal em 17 casos exclusivamente no íleo terminal em 13 casos na região retossigmóide ide em 13 casos no cólon c esquerdo e direito em 9 casos Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007

35 Resultados: Os pacientes com HNL isolada foram colocados em uma dieta oligoalergênica; ; os sintomas desapareceram em 48 dos 52 pacientes com mediana de 5,5 dias (2-30 dias) Esses 48 pacientes foram submetidos ao desencadeamento com leite de vaca, e em 43 os sintomas reapareceram em uma mediana de 2,5 dias (1-10 dias) Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007

36 Resultados: Além m disso, os desencadeamentos abertos mostraram hipersensibilidade a outros alimentos em 10 pacientes (trigo = 10, ovo = 6, soja = 6, tomate = 5, carne = 4, cacau = 3, peixe = 3, leite de cabra = 2); os sintomas reapareceram dias após s a sua reintrodução Dos 245 pacientes do estudo, a freqüência de hipersensibilidade alimentar foi de 42% Em pacientes com HNL isolada, a hipersensibilidade alimentar foi mais comum do que em relação aos pacientes sem HNL (83% x 31%, p <0,0001) Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007

37 Resultados: O reto e o íleo terminal foram as regiões com as alterações histológicas mais frequentes e importantes Em 7 pacientes com HNL e alergia alimentar, a colonoscopia foi repetida meses (mediana de 4,5 meses) após s o início da dieta de exclusão. Em todos estes 7 pacientes HNL persistiu, mas com uma menor extensão e menor tamanho do nódulo n em relação à primeira colonoscopia Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007

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40 Conclusão: Foi constatado que a presença de HNL na mucosa do cólon e/ou íleo terminal é um achado freqüente (30%) em crianças submetidas à colonoscopia. Além da associação com outras lesões endoscópicas, HNL está relacionada principalmente a uma condição de hipersensibilidade alimentar, e afeta principalmente os pré-escolares ou crianças em idade escolar com hematoquezia. Os autores sugerem que o diagnóstico de hipersensibilidade alimentar deve ser considerado em todas as crianças com HNL do cólon e/ou íleo terminal Clinical Gastroenterology and Hepatology 2007

41 Lymphonodular Hyperplasia on the Mucosa of the Lower Gastrointestinal Tract in Children: An Indication of Enhance Immune Response? *Jorma Kokkonen and Tuomo J. Karttunen Departments of *Pediatrics and Pathology, Oulu University Hospital, Oulu, Finland J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 34, No. 1, January 2002

42 Pacientes e Métodos: M Estudo realizado no período de 1997 a 2000 Foram incluídas 140 crianças, as, todas submetidas ao exame colonoscópico Idade média m de 10,4 +/- 3,9 anos, variando de anos; 51 meninas e 89 meninos Embora o objetivo em cada caso era atingir o íleo terminal, este foi avaliado apenas em 74 pacientes (54%) Se o paciente apresentava sintomas gastrointestinais superiores ou suspeita de doença a de Crohn,, fazia-se gastroduodenoscopia na mesma ocasião da colonoscopia. Assim,, o estômago de 102 (72%) indivíduos duos também foi estudado J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 34, No. 1, January 2002

43 Baseado em informações clínicas e nos achados endoscópicos e histopatológicos, os pacientes foram agrupados nas seguintes categorias: 1) Pacientes com doença a inflamatória intestinal (DII), colite crônica. Os pacientes foram classificados em dois grupos principais, segundo a distribuição da inflamação nos exames endoscópicos e histológicos: 1a) colite ulcerativa com acometimento do lado esquerdo; o ceco e cólon ascendente totalmente normal, 1b) acometimento do lado direito ou pancolite,, ambos com envolvimento do ceco e cólon c ascendente ou com inflamação por todo o cólonc 2) Pacientes com doença a de Crohn.. O diagnóstico foi estabelecido, neste estudo, apenas se úlceras aftosas com granulomas epitelióides ides foram vistas no exame histológico 3) Pacientes com condições inflamatórias secundárias à distúrbios locais ou sistêmicos como vasculite sistêmica 4) Pacientes que apresentavam massa linfóide ide ou HNL no cólon c ou no íleo terminal, sem outros achados endoscópicos ou alterações histológicas compatíveis com colite 5) Pacientes sem alterações no trato gastrointestinal J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 34, No. 1, January 2002

44 Diagnóstico de alergia alimentar: Foi realizada investigação de alergia alimentar quando os pacientes ou os pais relatavam exacerbação dos sintomas, relacionados à ingestão de alimentos (dor abdominal ou diarréia após s comer, auto diagnóstico de intolerância à lactose) ou história de alergia ao leite de vaca Diagnóstico de alergia alimentar foi aceito se tivesse IgE específico positivo e teste de desencadeamento positivo ou se IgE específico negativo, com dois desencadeamentos positivos Métodos estatísticos: sticos: Teste t Student e teste x² foram utilizados para estimar a significância entre os subgrupos J Pediatr Gastroenterol Nutr; Vol. 34, No. 1, January 2002

45 Exame endoscópico: Foram feitas biópsias de três áreas distintas do cólon c com acometimento. Uma quarta amostra da biópsia foi feita no íleo terminal, quando esta era atingida ao exame Avaliação da HNL: Apenas um aglomerado de nódulos n linfóides ides (n> 10 nódulos) foi considerado significativo J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 34, No. 1, January 2002

46 Dois pacientes com colite do lado direito apresentavam hepatite crônica agressiva e um apresentava poliartrite Um paciente tinha vasculite e HNL no íleo terminal, mas sem colite J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 34, No. 1, January 2002

47 J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 34, No. 1, January 2002

48 22 dos 102 indivíduos submetidos a gastroduodenoscopia (22%) tinham HNL no bulbo duodenal HNL no bulbo duodenal era significativamente mais frequente em pacientes com HNL no cólon (p <0,0001) em relação aos que não apresentavam. No entanto, HNL no íleo terminal não mostrou associação significativa com HNL no estômago J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 34, No. 1, January 2002

49 27 pacientes (36%) tiveram diagnóstico de alergia alimentar Alergia ao leite de vaca (n = 23), trigo (n = 4), leite e trigo (n = 10) Sete indivíduos com alergia alimentar tinham associação com colite do lado direito (n = 4) ou pancolite (n = 3) Não houve associação de alergia alimentar com com colite do lado esquerdo ou doença de Crohn J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 34, No. 1, January 2002

50 J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 34, No. 1, January 2002

51 HNL no cólon foi observada mesmo após dieta de exclusão, o que significa que o aumento do tecido linfóide permanece por um longo tempo J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 34, No. 1, January 2002

52 Conclusão: Os autores encontraram evidências de que HNL na mucosa do cólon ou íleo terminal não é apenas um achado inocente. Se detectada no cólon, parece mais sugestivo de alergia alimentar gastrointestinal. Este estudo sugere que pacientes com colite do lado direito ou pancolite, teriam benefícios com o uso de dieta elementar, caso a HNL seja considerada como uma resposta imunológica à antígenos luminais J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 34, No. 1, January 2002