FISIOPATOLOGIA DO DIABETES E SINDROME METABÓLICA. Prof. Dr. Emerson S. Lima Universidade Federal do Amazonas-UFAM Disciplina de Bioquímica Metabólica

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1 FISIOPATOLOGIA DO DIABETES E SINDROME METABÓLICA Prof. Dr. Emerson S. Lima Universidade Federal do Amazonas-UFAM Disciplina de Bioquímica Metabólica 1

2 BREVE REVISAO SOBRE CARBOIDRATOS MONOSSACARÍDEOS FUNÇÃO RIBOSE (PENTOSE) DESOXIRRIBOSE (PENTOSE) GLICOSE (HEXOSE) FRUTOSE (HEXOSE) GALACTOSE (HEXOSE) ESTRUTURAL (RNA) ESTRUTURAL (DNA) ENERGIA ENERGIA ENERGIA

3 galactose

4 PRINCIPAIS DISSACARIDEOS DA ALIMENTAÇÃO HUMANA DISSACARÍDEO COMPOSIÇÃO FONTE Maltose Glicose + Glicose Cereais Sacarose Glicose + Frutose Leite Lactose Glicose + Galactose Cana-de-açucar

5 PRINCIPAIS DISSACARIDEOS DA ALIMENTAÇÃO HUMANA

6 POLISSACARÍDEO Glicogênio Amido Celulose Quitina Ácido hialurônico FUNÇÃO E FONTE Açúcar de reserva energética de animais e fungos Açúcar de reserva energética de vegetais e algas Função estrutural. Compõe a parede celular das células vegetais e algas Função estrutural. Compõe a parede celular de fungos e exoesqueleto de artrópodes Função estrutural. Cimento celular em células animais

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8 alfa-amilase digestão de amido/glicogênio produtos da digestão pela α-amilase pancreática α-amilase pancreática Amilopectina (amido) da batata Produtos da hidrólise do AMIDO pela alfa-amilase glicose maltose dextrina -limite ligação 1:6 maltotriose ligação 1:4 alfa-amilase

9 Termos importantes Glicogênese: Conversão de glicose a glicogênio Glicogenólise: Degradação do glicogênio à glicose Gliconeogênese: Formação de glicose a partir de fontes nãoglicídicas. Glicólise: É a transformação de glicose em lactato ou piruvato. Ciclo de Krebes, Fosforilação oxidativa, e via das pentoses: Oxidação da glicose a CO 2 e água 9

10 Regulação da glicemia pela insulina Estímulo Inibição Somatostatina Ilhotas do pâncreas Cortisol,GH Glucagon Glicose Insulina Epinefrina Fígado Glicogenólise Gliconeogênese Lipídios Captação de glicose Lipogênese Músculo Captação de glicose Glicólise 10

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13 Ações Fisiológicas da Insulina É sintetizada como pré-pro insulina que se converte a pro insulina. O peptídio Conectance (C) induz a formação de insulina que: Aumenta a entrada da glicose nas células, tornando os tecidos permeáveis a ela. (aumenta a expressão de transportadores de glicose) Aumenta a atividade da glicoquinase e, portanto, da fosfolilação da glicose em glicose -6-fosfato a qual entra na via glicolítica. Aumenta a atividade da glicogênio-sintase e, portanto, da glicogênese, no músculo e no fígado. Diminui a atividade da glicose 6- fosfatase, a qual acelera a velocidade de formação da glicose, associada com o decréscimo de formação de glicose - 6- fosfato. Inibe a catabolização dos lípides, acelerando sua formação. Origina assim, uma diminuição de ácidos graxos livres circulantes, sendo a insulina, desta forma, um composto anticetogênico. Possui ação anabólica sobre o metabolismo das proteínas, diminuindo a gliconeogênese. 13

14 Glucagon Possui atividade glicogenolítica, devido ao estímulo da adenilciclase no fígado, ocorrendo aumento do AMP cíclico. O AMPc, por sua vez, ativa a defosfofosforilase- quinase, a qual converte a fosforilase b (inativa) em fosforilase a (ativa). A ativação da fosforilase resulta em rápida glicogenólise e aumenta da liberação de glicose pelo fígado. Estimula a gliconeogênese por aumento da atividade da via metabólica por onde o piruvato é convertido em fosfoenolpiruvato, com formação de oxalacetato como intermediário. O glucagon estimula a conversão de ácido láctico e aminoácidos em glicose. O estímulo da gliconeogênese é mediado por uma ativação da lipase hepática pelo AMP cíclico, que produz uma ativação da gliconeogênese pelos ácidos graxos resultantes 14

15 Catecolaminas Agem na rápida transformação do glicogênio hepático em glicose, por aumento da glicogenólise. A ação da adrenalina é medida pelo estímulo da formação de 3 5 AMP cíclico a partir de ATP, por ativação da adenilciclase. A ação da noradrenalina, nesse caso é bem menor que a adrenalina (1/20) Transformam o glicogênio muscular em ácido láctico, aumentando o lactato sangüíneo, associado ao estímulo da atividade da fosforilase, acelerando a formação do 3 5 AMP ciclíco. No tecido adiposo, a adrenalina tem um efeito acentuado sobre a lipólise, resultando em rápida liberação de ácidos graxos e glicerol. Estes ácidos graxos servem de combustível nos músculos e podem ativar a gliconeogênese no fígado. A adrenalina tem uma ação inibidora direta sobre a liberação de insulina pelo pâncreas. 15

16 Glicocorticóides Os glicocorticóides, no músculo e tecido adiposo são de ação catabólica e tendem a poupar glicose. A captação da glicose e a glicólise são reduzidas. A síntese de proteínas sofre redução, enquanto a sua degradação aumenta. No tecido adiposo, glicocorticóides aumentam a lipólise. No fígado, os glicocorticóides acentuam a remoção de aminoácidos e a gliconeogênese, aumentando a atividade das enzimas-chave de sua regulaçào (piruvato carboxilase, fosfoenolpiruvato carboxilase, frutose 1, 6 difosfatase e glicose 6 fosfatase). Desta forma, os glicocorticoides aumentam a taxa de glicose, ácidos graxos e aminoácidos circulantes. 16

17 Diabetes Mellitus Definição: A Diabetes Mellitus é considerada atualmente como um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por estados hiperglicêmicos oriundos de defeitos na secreção ou ação da insulina, receptores defeituosos ou ambos. 17

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19 Classificação segundo a OMS -Diabetes tipo I ( antes chamada dependente de insulina) -Diabetes tipo 2 (antes chamada NÃO dependente de insulina) -Diabetes Mellitus Gestacional -Outros tipos específicos de Diabetes 19

20 Diabetes Care 25: 5S-20S 2002 Mariangela Sampaio

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39 PROBLEMA NO DM TIPO II : CONTROLE DA GLICEMIA PÓS PRANDIAL

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41 Fisiopatologia do Diabetes Causas Alterações bioquímicas manifestações Falta de insulina Aumento da lipólise cetonemia cetonúria Nauseas Vômitos Incapacidade na utilização periférica da glicose Perda renal de Na e K Diurese osmótica Desidratação poliúria polidipsia coma aumento da gliconeogênese Hiperglicemia glicosúria 41

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43 Hiperglicemia, acidose, cetonúria * * Distúrbio neurológico, hiperglicemia, hiperosmolaridade, desidratação profunda. Defeito na secreção de insulina Doença renal (proteínúria (microalbuminúria), síndrome nefrótica. 43

44 CONSEQUÊNCIAS METABÓLICAS DO DIABETES HIPERGLICEMIA DISTÚRBIOS NO METABOLISMO PROTÉICO (perda protéica - gliconeogênese) DISTÚRBIOS NO METABOLISMO LIPÍDICO ( estimula a lipólise e liberação de ácidos graxos livres) HIPERPOTASSEMIA (perda de potassio para o E. extracelular) HIPERFOSFATEMIA ( na ausência de insulina o fostato é liberado pela célula). DISTÚRBIO NO METABOLISMO ÁCIDO-BASICO (acidose metabólica, cetoacidose diabética) DISTÚRBIOS DO SÓDIO E ÁGUA (Hiponatremia, diurese 44 osmótica)

45 CORPOS CETÔNICOS São formados na circulação a partir da utilização dos ácidos graxos como fonte de energia. Podem consumir os tampões sangüíneos e Induzir a uma acidose metabólica. (importantes no diabetes e alcoolismo) O O Fígado (enzima) O O O CH 3 NADH + H + NAD HO CH 3 ACETOACETATO 20% Cetonemia Cetonúria B-HIDROXIBUTIRATO O 78% H 3 C CH 3 ACETONA 2% 45

46 MARCADOR TARDIO DA GLICEMIA Métodos: Cromatografia de afinidade, Eletroforese, HPLC, turbidimetria 46

47 FRUTOSAMINA Nome genéricos das proteínas cetoaminas ( glicose+ grupamento amina das proteínas) Meia-vida de 2 a 3 semanas Monitoramento glicêmico de curto prazo, principalmente em pacientes com hemoglobinopatias. Sensível ao ácido ascórbico e proteinemia. Valores de referência: 1,8 a 2,8 mmol/l Metodo: Espectrofotométrico ( Azul de nitrotetrazólio) 47

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49 Peptídeo C Quando se fizer necessário, a distinção laboratorial entre o diabetes tipo 1 e tipo 2 pode ser conseguida pela determinação dos níveis séricos do peptídeo C (composto biologicamente inativo, formado durante a clivagem da proinsulina em insulina, ou seja, proinsulina --> peptídeo C + insulina) ou, menos comumente, por meio da dosagem dos anticorpos contra as células beta (somente observados no diabetes tipo 1). O peptídeo C também serve para avaliar a função da célula pancreática na secreção de insulina na evolução do diabetes tipo 2. Quando ocorre falência pancreática, os níveis caem progressivamente. Níveis normais variam de 1,2 a 4,5 ng/ml). Níveis menores do que 1 ng/ml sugerem falência do pâncreas e necessidade de tratamento com insulina. AUMENTO: Insulinoma, diabetes tipo 2. DIMINUIÇÃO: Diabetes tipo 1, insulinoterapia exógena. 49

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53 Hyperglycemia Hypertension Impaired fibrinolysis Atherogenic dyslipidemia Insulin resistance Hyperinsulinemia Inflammatory profile Abdominal obesity Hyperglycemia: the tip of the metabolic syndrome iceberg 53

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56 DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A INSULINA Adipocitos Fígado AGL X (RI) Insulina

57 DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A INSULINA Adipocitos Fígado AGL X (RI) TG Apo B VLDL VLDL Insulina

58 DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A INSULINA Adipocitos Fígado AGL Ester colesterol (lipase hepatica) X (RI) TG Apo B VLDL (reduz LPL) VLD VLDL L (CETP) TG HDL catabolismo TG em HDL Insulina Apo A-1 (Solúvel) Clearance renal Rim

59 DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A INSULINA Adipocitos Fígado AGL Ester colesterol (lipase hepatica) X (RI) TG Apo B VLDL VLD VLDL L (CETP) TG HDL catabolismo TG em HDL Insulina LDL Peq Densa LDL Apo A-1 (Solúvel) Clearance renal Rim + ATEROGENICA

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61 PATOGENIA DA SM Influências genéticas Influências ambientais ALTERAÇÕES RECEPTORES SINALIZAÇÃO (C-JUN) ENZIMAS METAB, CH Resistência à insulina Hiperinsulinemia OBESIDADE TABAGISMO GORDURAS SATURADAS SEDENTARISMO Metabolismo de glicose Metabolismo de Ác.úrico Dislipidemia Hemodinâmica Hemostática Intolerancia à glicose Hiperuricemia Gota Urolitiase Hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia HDL-c LDL densas Hiperatividade simpática Retenção de Na Hipertensão PAI-1 Fibrinogênio Doença coronariana REAVEN, 1999; ECKEL et al., 2005

62 Bibliografia Consultada Motta, VT. Bioquímica Clínica para o laboratório- Princípios e aplicações. 4.ed.,Edusc, Caxias do Sul, Burtis, C.A.; Ashwood, E.R. TIETZ - Fundamentos de química clínica. 5.ed.Guanabara Koogan, São Paulo, Kaplan-Pesce. Química-Clínica. Técnicas de laboratório. Fisiopatologia, métodos e análises. Ed. Panamericana Na internet :