Aumento de destruição de plaquetas. Púrpura trombocitopênica auto-imune A púrpura trombocitopênica auto-imune pode dividida em formas crônica e aguda.

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1 Aumento de destruição de plaquetas Púrpura trombocitopênica auto-imune A púrpura trombocitopênica auto-imune pode dividida em formas crônica e aguda. Púrpúra trombocitopênica crônica É uma doença relativamente comum. A incidên mais alta parecia ser em mulheres com idade en 15 e 50 anos, mas alguns relatos recentes suge haver aumento da incidência com o passar anos. É a causa mais comum de trombocitope sem anemia ou neutropenia. Geralmente é idi ~ pática (por isso a sigla PTI, que também servi para púrpura trombocitopênica imunológica), pode ser vista em associação com outras doen como lúpus eritematoso sistêmico, infecção vírus (HIV, HCV), leucernia linfocítica crôni ~ doença de Hodgkin e anemia hemolítica aut imune (Tabela 23.2).

2 FUNDAMENTS EM HEMATLGIA 293 Patogenia A sensibilização de plaquetas com anticorpos (em geral IgG) resulta na sua remoção prematura da circulação pelos macrófagos do sistema reticuloendotelial, especialmente no baço (Figura 23.4). Em muitos casos, o anticorpo é dirigido contra sítios antigênicos nos complexos glicoproteína Ilb- Irra ou Ib. A sobrevida normal das plaquetas é de 7 a 10 dias, mas na PTI diminui para poucas horas. A massa total de megacariócitos e a reeiclagem de plaquetas aumentam paralelamente em cerca de cinco vezes o normal. Aspectos clínicos início quase sempre é insidioso, com petéquias, equimoses fáceis e, em mulheres, menorragia. Sangramento das mucosas, como epistaxe ou sangramento gengival, ocorre em casos graves, mas, felizmente, a hemorragia intracraniana é rara. A gravidade do sangramento na PTI em geral é menor do que a observada em pacientes com graus comparáveis de trombocitopenia decorrente de insuficiência da medula óssea; isso é atribuído à circulação de plaquetas predominantemente jovens e funcionalmente superiores na PTI. A PTI crônica tende a recidivar e a regredir de forma espontânea, dificultando a previsão da evolução. Muitos casos assintomáticos são descobertos em hemo grama de rotina. baço não é palpável, salvo se houver doença associada causando esplenomegalia. Diagnóstico 1. A contagem de plaquetas geralmente está em 10 a 50 x 10 9 /L, e o VPM um pouco aumentado. A hemoglobina e a contagem de leucócitos são tipicamente normais, exceto se houver anemia ferropênica causada por perda de sangue. 2. A distensão de sangue mostra a diminuição do número de plaquetas, e a presença de plaquetas grandes. 3. A medula óssea mostra número normal ou aumentado de megacariócitos. 4. Testes sensíveis são capazes de demonstrar a presença de anticorpos específicos antiglicoproteínas GPIlb/llla ou GPIb na superfície das plaquetas ou no soro da maioria dos pacientes. A dosagem de IgG associada às plaquetas é menos específica. Tratamento Como é doença crônica, o objetivo do tratamento deve ser a manutenção da contagem de plaquetas acima do nível no qual ocorrem equimoses ou sangramento espontâneo, com um mínimo de intervenção. Em geral, uma contagem de plaquetas acima de 50 x 10 9 /L não requer tratamento. ~~ V ~ Plaqueta ~ -. sensibilizada ~ Y'y, Anticorpos antiplaquetas Receptor Fc Macrófago Figura 23.4 Patogenia da trombocitopenia na púrpura trombocitopênica auto-imune.

3 294 A.v. HFFBRAND. P.A.H. Moss & J.E. PEDIT 1. Corticosteróides. itenta por cento dos pacientes entram em remissão com tratamento com corticosteróides em altas doses. Prednisolona ou prednisona, 1 mg/kg/dia, é o tratamento inicial usual em adultos, diminuindo-se gradativamente a dose depois de 10 a 15 dias. Em indivíduos que respondem mal, a dose é diminuída mais lentamente, e tratamentos alternativos, como esplenectomia ou imunossupressão, passam a ser considerados. 2. Esplenectomia (Figura 23.5). Essa cirurgia é recomendada em pacientes que ainda têm contagem de plaquetas < 30 x 109/L após três meses de tratamento com corticosteróides ou que necessitam de doses altas, inaceitáveis, para manter a contagem de plaquetas acima de 30 x 10 9 /L. Bons resultados ocorrem na maioria dos pacientes, mas naqueles com PTI refratária a esteróides e a imunossupressores, o benefício pode ser pequeno. Baços acessórios devem ser removidos; caso contrário, ocorre recidiva da PTI. 3. tratamento com altas doses de imunoglobuzina por via intraveno a causa aumento rápido na contagem de plaquetas na maioria dos pacientes. São recomendadas as doses de 400 mg/kg/dia durante cinco dias ou l g/kg/ dia durante dois dias. É particularmente recomendado em pacientes com hemorragias que colocam a vida em risco, na PTI refra- ::::; ã>- 100 ~ '" ~~j~~ 500 I ~ 10 r- :J tr '" 5 ã:!esplenectomía I 1 I I o Tempo (semanas) Figura 23.5 Resposta à prednisolona na púrpura trombocitopênica auto-imune com recidiva subseqüente e resposta à esplenectomia. tária a corticosteróides, durante a gravidez e antes de cirurgia. mecanismo de ação pode ser um bloqueio dos receptores Fc dos macrófagos ou mudança na produção de autoanticorpos. 4. Drogas imunossupressoras, como vincristina, ciclofosfarnida, azatioprina, micofenolato de mofetil ou ciclosporina, isoladamente ou em combinação, em geral são reservadas para pacientes que não respondem suficientemente ao tratamento com corticosteróides e à esplenectomia. 5. Anticorpos monoclonais. Rituximab (anti- CD20) produz respostas, geralmente duradouras, em cerca de 50% dos casos. 6. utros tratamentos que podem promover remissão incluem danazol (um androgênio que pode causar virilização em mulheres), dapsona e imunoglobulina anti-d intravenosa (em pacientes Rh positivos). Muitas vezes é necessário combinar duas drogas, como danaz e um agente imunossupressor. 7. Transfusão de plaquetas. Concentrados de plaquetas são indicados em pacientes com sangramento agudo que coloca a vida em ri - co. Seu benefício dura apenas algumas horas 8. transplante de células-tronco curou al casos especialmente graves. Púrpura trombocitopênica aguda É mais comum em crianças. Em cerca de 75% d pacientes, o episódio segue vacinação ou inf - ção, como varicela ou mononucleose infeccio A maioria dos casos deve-se à ligação de imunocomplexos inespecíficos. As remissões espontâneas são usuais, mas em cerca de 5 a 10% dos cas a doença fica crônica (duração superior a seis meses). Felizmente a morbidade e a mortalidade PTI aguda são muito baixas. diagnóstico é de exclusão e há controvérsias quanto à necessidade de aspiração de med óssea. Se a contagem de plaquetas for superi a 30 x 10 9 /L, não há necessidade de tratament salvo se houver sangramento grave. Pacient com contagem abaixo de 20 x 109/L podem tratados com esteróides e/ou imunoglobulina intravenosa, especialmente se houver sangramen significativo.

4 FUNDAMENTS EM HEMATLGIA 295 Infecções Parece provável que a t:rombocitopenia associada a muitas infecções por vírus e protozoários seja imunomediada. Na infecção por HIV, também está envolvida uma diminuição na produção de plaquetas (p. 340). Púrpura pós-transfusíonal Trombocitopenia súbita e severa que ocorre 10 dias após transfusão de sangue é atribuída a anticorpos do receptor contra o antígeno plaquetário humano Ia (HPA-la) (ausente nas plaquetas do paciente) nas plaquetas transfundidas. motivo pelo qual as plaquetas do paciente são destruídas é desconhecido. tratamento é com imunoglobulina intravenosa, troca de plasma ou corticosteróides. Trombocitopenia induzida por drogas Um mecanismo imunológico foi demonstrado como causa de muitas trombocitopenias induzidas por drogas (Figura 23.6). A quinina (incluindo a da água tônica), a quinidina e a heparina são causas particularmente comuns (Tabela 23.3). A contagem de plaquetas quase sempre é abaixo de 10 x 10 9 /L, e a medula óssea mostra número normal ou alto de megacariócitos. s anticorpos dependentes da droga contra plaquetas podem ser demonstrados no soro de alguns pacientes. tratamento imediato é a suspensão da droga suspeita, mas deve ser administrado concentrado de plaquetas em pacientes com sangramento perigoso. Púrpura trombocitopênica trombótica e síndrome hemolítico-urêmica A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) ocorre nas formas hereditária e adquirida. Há deficiência de uma ADAMTS 13 metaloprotease que cliva multímeros de peso molecular "ultragrande" do fator de von Willebrand (ULVWF) (Figura 23.7). Já foram identificadas mais de 50 mutações ADMTS13 causadoras da PTT hereditária (familiar); as formas adquiridas decorrem do desenvolvimento de um auto-anticorpo IgG inibi dor, cuja presença pode ser estimulada por infecções, doenças auto-imunes e do tecido conectivo, certas drogas, transplante de células-tronco ou cirurgia cardíaca. Cadeias multiméricas de ULVWF, secretadas pelos corpos de Weibel-Palade, ancoram-se nas células endoteliais, e as plaquetas em trânsito aderem por meio de seus receptores Gl'Ib«. aumento progressivo da agregação plaquetária sobre essas correntes multiméricas de ULVWF tem potencial para formar trombos plaquetários grandes, oclusivos, capazes de embolizar para a microcirculação a jusante, causando isquemia em órgãos (Figura 23.8). Na síndrome hernolítico-urêmica (HUS), estreitamente relacionada, os níveis de ADAMTS13 são normais. A PTT tem sido tradicionalmente descrita como um quinteto composto de trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, alterações neurológicas, insuficiência renal e febre. As tromboses microvasculares causam grau variável de isquemia tecidual e infarto e são responsáveis pela hemólise e pela trombocitopenia. Na prática clíni- Complexo anticorpo- Droga. droga-proteína :;;;~ ~ ~! Á0'i a;~a~' Lise da plaqueta Figura 23.6 Tipo usual de dano na plaqueta causado por drogas no qual um complexo anticorpodroga-proteína é depositado na superfície da plaqueta. Se o complemento for ligado e a seqüência estender-se até o fim, a plaqueta pode ser lisada diretamente. Caso contrário, é removida pelas células reticuloendoteliais em decorrência da opsonização com imunoglobulina e/ou componente C3 do complemento.

5 296 AV HFFBRAND, P.A.H. Moss & J.E. PEDlT Figura 23.7 Patogenia proposta para a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT). fator von WiJlebrand () consiste em uma série de multírneros, cada um com peso molecular (PM) de 250 kda, ligados por ligação covalente. (a) Em circunstâncias fisiológicas, a metalprotease ADAMTS13 cliva multímeros de alto peso molecular em uma ligação Tyr-842-Met-843, e o resultante fica com PM de 500 a kda. (b) Na PTT adquirida, desenvolve-se um anticorpo à metalprotease que bloqueia a clivagem dos multímeros. (c) Nas formas congênitas de PTT, a protease parece estar ausente. Em ambos os casos, os multímeros ultragrandes podem ligar-se a plaquetas sob condições de intenso atrito e causar agregaçáo plaquetária. Plasma Nenhuma agregação de plaquetas E::3 ( = = Protease cliva entre --- C=> E:::3 tirosina (842) e metionina (843) no E::3 +(--- substrato monomérico (a) NRMAL Agregação ---- (b) = +(--- Célula Multímeros +,,, Dímeros endotefial E::3 t Monômeros = ~-ª Protease - c=>li Anticorpo '/ E::3 +(--- PTT ADQUIRIDA Agregação de plaquetas (c) PTT FAMILIAR Protease ausente ou defeituosa ~~~ = +(--- E::3 +(---- = +(--;--- Multímeros +,,, Dímeros E::3 t Monômeros = Multímeros +,,,, Dímeros E:::3 t Monômeros = ca corrente, trombocitopenia e esquizócitos no hemograma e uma elevação expressiva da desidrogenase láctica (LDH) são suficientes para sugerir o diagnóstico. A LDH origina-se tanto das células teciduais isquêmicas ou necróticas como da hemólise. s testes de coagulabilidade são normais, ao contrário do que ocorre na CIVD (ver Figura 24.8). A LDH está aumentada. A ADAMTS 13 está ausente ou significativamente reduzida no plasma. tratamento eficaz é a troca de plasma, usandose plasma fresco congelado ou crio-sobrenadante. Isso remove os multímeros de alto peso molecular e o anticorpo e supre ADAMTS13. A contagem de plaquetas e a LDH são úteis para monitorização da resposta ao tratamento. Recentemente foi demonstrada a eficácia do rituximab (anti-cd20) no tratamento; é usado em conjunção com infusõ ou troca de plasma. Em casos refratários, e cas crônicos, recidivantes, são usados corticosteróid em altas doses, vincristina, imunoglobulina intravenosa, rituximab e tratamento imunossupres com azatioprina ou ciclofosfamida. Nos ca não-tratados, a mortalidade aproxima-se de 901i Recidivas são freqüentes. A síndrome hemolítico-urêmica em crianç tem muitas características comuns, mas o d aos órgãos é limitado aos rins. A sintornatologi geralmente inclui diarréia. Muitos casos são associados com infecção por Escherichia coli co verotoxina 0157 ou por outros microrganism especialmente Shigella. As bases do tratament são a hemodiálise e o controle da hipertensão

6 FUNDAMENTS EM HEMATlGIA 297 das convulsões. A transfusão de plaquetas é contra-indicada na HUS e na PIT. Coagulação intravascular disseminada A trombocitopenia pode resultar de aumento do ritmo de destruição de plaquetas por consumo por causa da sua participação na CIVD (p. 309). (a) Aumento da retenção esplênica principal fator responsável pela trornbocitopenia na esplenomegalia é a retenção, ou "represamento" (pooling), de plaquetas no baço. Na esplenomegalia, até 90% das plaquetas podem ser seqüestradas no baço, que normalmente contém cerca de um terço da massa total de plaquetas (Figura 23.9). A sobrevida das plaquetas é normal, e, na ausência de defeitos hemostáticos adicionais, a trombocitopenia da esplenomegalia não se associa, via de regra, a sangramento. (b) Figura 23.8 Púrpura trombocitopênica trombótica: (a) trombo de plaquetas em pequeno vaso cardíaco com pequena reação endotelial e inflamatória (cortesia do Dr. l.e. McLaughlin) e (b) distensão de sangue periférico mostrando fragmentação de eritrócitos. Síndrome da transfusão maciça As plaquetas são instáveis no sangue armazenado a 4 o C, e a contagem de plaquetas cai rapidamente no sangue armazenado por mais de 24 horas. s pacientes transfundidos com quantidades maciças de sangue armazenado (mais de 10 unidades em um período de 24 horas) apresentam, com freqüência, coagulação anormal e trombocitopenia, as quais podem ser corrigidas com uso de transfusão de plaquetas e plasma fresco congelado. Retenção esplênica 30% 60%--If------,_~ 90% f- Plaquetas circulantes 70% 10-40%-+---/ Figura 23.9 Distribuição de plaquetas entre a circulação e o baço em indivíduos normais (esquerda) e em pacientes com esplenomegalia moderada ou maciça (direita).

7 298 A.v. HFFBRAND, P.A.H. Moss & J.E. PETTIT Distúrbios da função plaquetária Dístúrbios da função plaquetária devem ser considerados em pacientes que apresentam sangramento de pele e mucosas, além de tempo de sangramento alongado, apesar de terem contagem normal de plaquetas. Esses distúrbios podem ser hereditários ou adquiridos. Distúrbios hereditários Doenças hereditárias raras podem produzir defeitos em cada uma das diferentes fases das reações plaquetárias que levam à formação do tampão hemostático. Trombastenia (doença de Glanzmann). Nesta doença autossômica recessiva, há falta de agregação das plaquetas por uma deficiência de GPlIb da membrana (gene no cromos somo 17). Em geral é notada já no período neonatal, e caracteristicamente as plaquetas não se agregam in vitro com nenhum agonista, salvo a ristocetina. Síndrome de Bernard-Soulier, Neste distúrbio, as plaquetas são maiores do que o normal e há deficiência de glicoproteína Ib (gene no cromossomo 23). Verifica-se ligação defeituosa com, aderência também defeituosa aos tecidos conetivos subendoteliais, e as plaquetas não se agregam com ristocetina. Há um grau variável de trombocitopenia. Doenças de armazenamento, Na rara síndrome das plaquetas cinzentas, as plaquetas são maiores que o normal e há virtual ausência de grânulos a, com deficiência de suas proteínas. Na doença mais CrIlUm,de armazenamento ~, há deficiência de grânulos densos. A função das plaquetas é anormal na doença de von Willebrand devido a defeito hereditário no fator von Willebrand (p. 306).