RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO. Cada dose de Kestine 10 mg liofilizado oral contém 10 mg de ebastina.

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Kestine 10 mg liofilizado oral 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada dose de Kestine 10 mg liofilizado oral contém 10 mg de ebastina. Excipientes com efeito conhecido: Aspartamo (E 951) - 1 mg Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Liofilizado oral. Os liofilizados são redondos e de cor branca. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Kestine liofilizado oral está indicado no tratamento sintomático da: - rinite alérgica (sazonal e perene) associada ou não a conjuntivite alérgica. - urticária. Kestine liofilizado está indicado para adultos e crianças com mais de 12 anos de idade. 4.2 Posologia e modo de administração Rinite alérgica: a ebastina na dose diária de 10 mg é eficaz no alívio dos sintomas da rinite alérgica; em doentes com sintomas mais graves, incluindo rinite alérgica permanente, obter-se-á um benefício adicional com a dose de 20 mg por dia. Urticária: a dose nos adultos é de 10 mg de liofilizado oral por dia. Grupos especiais Não existe experiência com doses superiores a 10 mg em doentes com insuficiência hepática grave, consequentemente a dose de 10 mg por dia não deve ser excedida nos doentes com insuficiência hepática grave.

2 Não é necessário fazer ajuste da dose nos doentes com insuficiência renal ligeira, moderada ou grave nem nos doentes com insuficiência hepática ligeira ou moderada. O tratamento pode ser prolongado até ao desaparecimento dos sintomas. Modo de administração A dose de ebastina liofilizado oral deve ser colocada sobre a língua, onde se dispersará instantaneamente. Não é necessária água ou outro líquido para ingestão da dose. Imediatamente antes de utilizar, abrir o blister com as mãos secas e retirar a dose de liofilizado oral sem a quebrar. A dose deve ser tomada imediatamente após abertura do blister. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade conhecida à ebastina ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção Advertências e precauções especiais de utilização Devem ser tomadas precauções adicionais quando se prescreve ebastina concomitantemente com fármacos antimicóticos do tipo imidazol como cetoconazol e itraconazol, ou antibióticos macrólidos como eritromicina ou agentes antituberculosos, como rifampicina (ver secção 4.5), devido ao facto de se verificar interação farmacocinética com estes medicamentos. A ebastina deve ser utilizada com precaução em doentes com insuficiência hepática grave (ver secções 4.2 e 5.2). Este medicamento contém 1 mg de aspartamo em cada liofilizado oral. O aspartamo é uma fonte de fenilalanina. Pode ser prejudicial se tiver fenilcetonúria (PKU), uma doença genética rara em que a fenilalanina se acumula porque o seu organismo não a consegue remover adequadamente. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Foram observadas interações farmacocinéticas quando a ebastina é administrada concomitantemente com cetoconazol ou itraconazol e eritromicina. Estas interações resultaram num aumento das concentrações plasmáticas de ebastina e numa menor extensão de carebastina, que, no entanto, não foram relacionadas com quaisquer efeitos farmacodinâmicos clinicamente significativos. Não se verificaram interações entre ebastina e teofilina, varfarina, cimetidina, diazepam ou álcool. Foram observadas interações farmacocinéticas quando a ebastina é administrada com rifampicina. Estas interações podem resultar em concentrações plasmáticas mais baixas e efeitos anti-histamínicos diminuídos.

3 Quando a ebastina é administrada em simultâneo com alimentos, verifica-se um aumento de 1,5 a 2,0 vezes nos níveis plasmáticos e na AUC do principal metabolito ativo da ebastina. Este aumento não altera o Tmax. A administração concomitante de ebastina com alimentos não altera a sua eficácia clínica. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Fertilidade Não existem dados de fertilidade com a ebastina em seres humanos. Gravidez Existe uma quantidade limitada de dados relativos à utilização de ebastina em mulheres grávidas. Estudos animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Como medida preventiva, é preferível evitar a utilização de ebastina durante a gravidez. Amamentação Não se sabe se a ebastina é excretada no leite materno. A elevada ligação às proteínas plasmáticas (>97%) da ebastina e do seu principal metabolito, carebastina, sugere que não existe excreção do medicamento no leite materno. Como medida preventiva, é preferível evitar a utilização de ebastina durante a amamentação. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Em humanos, a função psicomotora tem sido amplamente investigada e nenhum efeito foi detetado. A ebastina, nas doses terapêuticas recomendadas, não afeta a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, em indivíduos sensíveis que reagem anormalmente à ebastina, é aconselhável conhecer as reações individuais antes do doente conduzir ou realizar atividades complexas: podem ocorrer sonolência ou tonturas (ver secção 4.8). 4.8 Efeitos indesejáveis Numa análise agrupada de ensaios clínicos controlados com placebo com doentes que receberam ebastina, as reações adversas notificadas mais frequentemente foram cefaleia, boca seca e sonolência. As RAMs notificadas em ensaios clínicos em crianças (n=460) foram semelhantes às observadas em adultos. A tabela abaixo lista as reações adversas dos ensaios clínicos e da experiência póscomercialização seguindo a convenção: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, < 1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, < 1/100), raros ( 1/10.000, 1/1.000), muito raros (< 1/10.000) e frequência desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

4 Classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA Doenças do sistema imunitário Doenças do metabolismo e da nutrição Perturbações do foro psiquiátrico Doenças do sistema nervoso Cardiopatias Doenças gastrointestinais Afeções hepatobiliares Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Doenças dos órgãos genitais e da mama Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito Frequentes ( 1/10) Frequentes ( 1/100 a <1/10) Raros ( 1/ a <1/1.000) Reações de hipersensibilidade (tais como reação anafilática e angioedema) Nervosismo, insónia Cefaleia Sonolência Tonturas, hipoestesia, disgeusia Palpitações, taquicardia Boca seca Dor abdominal, vómitos, náuseas, dispepsia Hepatite, colestase, testes de função hepática anormais (transaminases, gama-gt, fosfatase alcalina e bilirrubina aumentada) Urticária, erupção cutânea, dermatite Distúrbios menstruais Edema, astenia Frequência desconhecida Aumento do apetite

5 Classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA Exames complementares de diagnóstico Muito Frequentes ( 1/10) Frequentes ( 1/100 a <1/10) Raros ( 1/ a <1/1.000) Frequência desconhecida Aumento de peso Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefíciorisco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Linha do Medicamento: (gratuita) farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem Nos estudos realizados com doses mais elevadas, não se observaram quaisquer sinais ou sintomas clinicamente significativos com doses únicas até 100 mg por dia. Não existe qualquer antídoto específico para a ebastina. Em caso de sobredosagem deve realizar-se uma lavagem gástrica, uma monitorização das funções vitais incluindo o ECG, instituindo-se um tratamento sintomático. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Medicação antialérgica. Anti-histamínicos. Anti-histamínicos H1 não sedativos, código ATC: R06AX22 Pré-clínicas A ebastina produz uma rápida e prolongada inibição dos efeitos induzidos pela histamina e possui uma grande afinidade para os recetores H1.

6 Após administração oral, nem a ebastina nem os seus metabolitos atravessam a barreira hematoencefálica. Esta característica é reforçada pelo perfil de reduzida sedação observado nos resultados dos estudos experimentais sobre os efeitos da ebastina no sistema nervoso central. Estudos in vitro e in vivo demonstraram que a ebastina é um antagonista potente, prolongado e altamente seletivo dos recetores H1 histamínicos, desprovido de efeitos indesejáveis a nível do SNC e de efeitos anticolinérgicos. Clínicas Testes intradérmicos de histamina revelaram um efeito anti-histamínico estatística e clinicamente significativo com início 1 hora após a administração e com uma duração de 48 horas. Após a interrupção de um tratamento de 5 dias com ebastina, o seu efeito anti-histamínico manteve-se durante mais de 72 horas. Este facto encontra-se relacionado com os níveis plasmáticos do principal metabolito ativo, a carebastina. Após administração repetida do fármaco, a inibição dos recetores periféricos manteve-se a um nível constante, sem taquifilaxia. Estes resultados sugerem que a ebastina em toma única diária, numa dose de pelo menos 10 mg, produz uma inibição rápida, intensa e prolongada dos recetores H1 histamínicos periféricos. Num ensaio de dose única, a formulação do liofilizado oral foi bem tolerada tal como documentado pelas análises laboratoriais padrão de segurança, exames físicos, sinais vitais e ECG. A ebastina liofilizado oral demonstrou ser bioequivalente à formulação dos comprimidos revestidos por película de ebastina. Assim, a eficácia da ebastina liofilizado oral espera-se ser a mesma que a da formulação dos comprimidos revestidos por película. O efeito sedativo foi estudado através de EEG, capacidade cognitiva, testes de coordenação oculomotora e avaliação subjetiva. Não se verificou qualquer aumento significativo da sedação com a dose recomendada. Estes resultados foram confirmados com os obtidos nos ensaios clínicos duplamente cegos; a incidência de sedação com ebastina é idêntica à do placebo. Os efeitos da ebastina ao nível cardíaco foram avaliados em estudos clínicos. Nas doses recomendadas, não se observaram quaisquer efeitos cardíacos, nomeadamente ao nível do prolongamento do intervalo QT. A ebastina administrada em doses repetidas até 100 mg por dia ou 500 mg em dose única, produziu pequenos aumentos de alguns batimentos por minuto na frequência cardíaca, resultando numa redução no intervalo QT sem efeito significativo no QTc adequadamente corrigido. A urticária idiopática crónica foi estudada como um modelo clínico para situações de urticária, uma vez que a fisiopatologia subjacente é semelhante, independentemente da sua etiologia, e porque os doentes crónicos podem ser mais facilmente recrutados

7 prospetivamente. Uma vez que a libertação de histamina é o fator causal em todas as situações de urticária, espera-se que a ebastina seja eficaz no alívio dos sintomas para outras situações de urticária, para além da urticária idiopática crónica, conforme aconselhado nas orientações clínicas. 5.2 Propriedades farmacocinéticas A ebastina é rapidamente absorvida e sofre um extenso metabolismo de primeira passagem após administração oral. A ebastina é quase totalmente convertida no seu metabolito ácido farmacologicamente ativo, a carebastina. Após uma dose oral única de 10 mg, observaram-se níveis plasmáticos máximos de 80 a 100 ng/ml após 2,6 a 4 horas. A semivida do metabolito ácido está compreendida entre 15 e 19 horas, sendo 66% do fármaco excretado na urina sob a forma de metabolitos conjugados. Após a administração repetida de uma dose diária de 10 mg, atinge-se o estado de equilíbrio ao fim de 3 a 5 dias com níveis plasmáticos máximos compreendidos entre 130 e 160 ng/ml. Após a dose única de 20 mg, os picos plasmáticos de ebastina, ocorrem após 1 a 3 horas e obtém-se um nível médio de 2,8 ng/ml. Os picos plasmáticos do metabolito carebastina têm uma concentração média de 157 ng/ml. A farmacocinética da ebastina, bem como do seu metabolito ativo a carebastina mostrou ser linear no intervalo das doses terapêuticas recomendadas, de 10 a 20 mg. Estudos in-vitro com microssomas hepáticos humanos demonstram que a ebastina é metabolizada em carebastina predominantemente pela via do CYP3A4. A administração concomitante de ebastina com cetoconazol ou eritromicina (ambos inibidores do CYP3A4) a voluntários saudáveis esteve associada a um aumento significativo nas concentrações plasmáticas de ebastina e carebastina (ver 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação). Tanto a ebastina como a carebastina possuem uma elevada taxa de ligação às proteínas plasmáticas > 97%. Nos doentes idosos não se verificaram alterações estatisticamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos em relação aos voluntários adultos jovens. Nos doentes com vários graus de insuficiência renal tratados com doses diárias de 20 mg de ebastina, bem como nos doentes com insuficiência hepática ligeira ou moderada tratados com 20 mg de ebastina, ou nos doentes sofrendo de insuficiência hepática grave tratados com 10 mg de ebastina, as concentrações plasmáticas de ebastina e carebastina obtidas durante o primeiro e quinto dia de tratamento foram similares às obtidas nos voluntários sãos. Assim, o perfil farmacocinético da ebastina e seus metabolitos não se altera significativamente nos doentes com vários graus de insuficiência hepática ou renal.

8 Um estudo cruzado de dose única, da ebastina liofilizado oral versus comprimidos revestidos por película, mostrou que as formulações são equivalentes. A ingestão de água após a ingestão da ebastina liofilizado oral não afetou a disponibilidade da ebastina. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Estudos em ratos e coelhos não revelaram quaisquer efeitos adversos diretos ou indiretos no que diz respeito ao desenvolvimento do embrião ou feto, no decorrer da gestação e no desenvolvimento peri e pós-natal. Não se verificaram efeitos teratogénicos em animais. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Gelatina Manitol (E421) Aspartamo (E951) Aroma de menta 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 3 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não são necessárias precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Kestine liofilizado oral é acondicionado em blisters (tiras alveolares) de Alu/PVC PVC Multilaminado é constituído por PVC/PA/Alu/PA/PVC e Capa Selante por PET/Alu/Papel Lixiviado. Embalagens de 10, 20, 30, 50 e 100 unidades de liofilizado oral. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

9 Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Almirall S.A. Ronda General Mitre, Barcelona Espanha 8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Nº de registo: unidades de liofilizado oral, 10 mg, blister Alu/PVC Nº de registo: unidades de liofilizado oral, 10 mg, blister Alu/PVC Nº de registo: unidades de liofilizado oral, 10 mg, blister Alu/PVC Nº de registo: unidades de liofilizado oral, 10 mg, blister Alu/PVC Nº de registo: unidades de liofilizado oral, 10 mg, blister Alu/PVC 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 28 de setembro de DATA DA REVISÃO DO TEXTO 02/2021