UNIVERSIDADE DO SUL DE SANTA CATARINA SUELEN FELICIANO DA CONCEIÇÃO

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1 UNIVERSIDADE DO SUL DE SANTA CATARINA SUELEN FELICIANO DA CONCEIÇÃO ESTUDO DA PADRONIZAÇÃO DA ESPESSURA DE COMPRIMIDOS EFERVESCENTES EM UMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA NO SUL DE SANTA CATARINA Tubarão 2020

2 SUELEN FELICIANO DA CONCEIÇÃO ESTUDO DA PADRONIZAÇÃO DA ESPESSURA DE COMPRIMIDOS EFERVESCENTES EM UMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA NO SUL DE SANTA CATARINA Relatório de Estágio Obrigatório apresentado ao Curso de Engenharia Química da Universidade do Sul de Santa Catarina como requisito parcial à obtenção do título de Engenheiro Químico. Orientadores: Marcos Marcelino Mazzucco, Dr. Tubarão 2020

3 SUELEN FELICIANO DA CONCEIÇÃO ESTUDO DA PADRONIZAÇÃO DA ESPESSURA DE COMPRIMIDOS EFERVESCENTES EM UMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA NO SUL DE SANTA CATARINA Este Relatório de Estágio Obrigatório foi julgado adequado à obtenção do título de Engenheiro Químico e aprovado em sua forma final pelo Curso de Engenharia Química da Universidade do Sul de Santa Catarina. Tubarão, 03 de dezembro de Professor e orientador Marcos Marcelino Mazzucco, Dr. Universidade do Sul de Santa Catarina Prof. Domingos Pignatel Marcon, Ms. Universidade do Sul de Santa Catarina Prof. Cesar Renato Alves da Rosa, Ms. Universidade do Sul de Santa Catarina Prof. Suzana Cimara Batista, Dr. Universidade do Sul de Santa Catarina

4 Por todo incentivo, carinho e amor durante este período, dedico este trabalho à minha família.

5 AGRADECIMENTOS Primeiramente agradeço à Deus, sem ele nada seria possível. Aos meus pais, Marlene e Ademir e aos meus irmãos Samuel, Sabrina, Silvério e Saulo, por todo incentivo e amor incondicional durante esta trajetória. Á minha avó Norma e às minhas tias Edite e Marilene, por estarem sempre ao meu lado nos momentos em que precisei, me incentivando e dando todo carinho e amor. Ao meu namorado Guilherme, por todo incentivo, carinho e apoio nos momentos de desânimo e cansaço. Às minhas amigas de faculdade, Emanuella, Franciny, Nathália e Sabrina, por estarem ao meu lado durante estes anos e dividirem a dificuldade de uma vida acadêmica. À empresa onde foi realizado o estágio, pela oportunidade e todo conhecimento que contribuíram para este trabalho. À Equipe de Controle em Processo, por toda ajuda durante este período. Ao Diego, coordenador do laboratório de controle de qualidade da empresa, por todo conhecimento e ajuda recebida. À Gerente de Produção da empresa, Josiane Maciel, por todo conhecimento e apoio recebido durante o estágio. Ao professor orientador, por todo auxílio e ensino durante a elaboração do trabalho.

6 A persistência é o caminho do êxito. (Charles Chaplin, 1997).

7 RESUMO O estágio foi realizado em uma indústria farmacêutica na cidade de Pedras Grandes SC, que fabrica medicamentos e suplementos alimentares. Atualmente a empresa não possui o controle estatístico de espessura, o que resulta em problemas ao decorrer do processo de produção, sendo assim se faz necessário padronizar os parâmetros de espessura dos comprimidos. Para a realização deste trabalho foram analisados três lotes de um suplemento alimentar efervescente, onde os princípios ativos são o ácido ascórbico e o zinco. Tendo como principal objetivo padronizar os parâmetros de espessura, foram coletadas amostras para realizar análises de massa, dureza e espessura, anotando-se os dados em uma folha de controle. Posteriormente, eles foram tratados em uma planilha eletrônica, realizou-se os cálculos dos índices de capacidade e performance do processo, gerando histogramas para massa, dureza e espessura de cada lote, para melhor avaliar se o processo é capaz ou não. Assim, foi possível evidenciar alguns fatores que influenciavam na variabilidade do processo e foram propostas maneiras para reduzi-los. Palavras-chave: Suplemento alimentar. Controle estatístico. Espessura.

8 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Figura 1 - Etapas do processo de compressão em uma compressora rotativa... 17

9 LISTA DE GRÁFICOS Gráfico 1 - Índice de capacidade de massa do Lote Gráfico 2 Índice de capacidade de dureza do Lote Gráfico 3 - Carta de controle para espessura Lote Gráfico 4- Índice de capacidade de espessura do Lote Gráfico 5 - Índice de capacidade de massa do Lote Gráfico 6 - Índice de capacidade de dureza do Lote Gráfico 7- Carta de controle para espessura Lote Gráfico 8 -Índice de capacidade de espessura do Lote Gráfico 9 - Índice de capacidade de massa do Lote Gráfico 10 - Índice de capacidade de dureza do Lote Gráfico 11 - Carta de controle para espessura Lote Gráfico 12 - Índice de capacidade de espessura do Lote

10 LISTA DE QUADROS Quadro 1 - Intervalos de referência para análise do índice Cp Quadro 2 - Intervalos de referência para análise do índice Cpk Quadro 3 - Intervalos de referência para análise do índice Pp Quadro 4- Intervalos de referência para análise do índice Ppk Quadro 5 - Faixa de massa e dureza do produto... 22

11 LISTA DE TABELAS Tabela 1 - Índices de capacidade e performance de massa do Lote Tabela 2 - Índices de capacidade e performance de dureza do Lote Tabela 3 - Índices de capacidade e performance de espessura do Lote Tabela 4 - Índices de capacidade e performance de massa do Lote Tabela 5- Índices de capacidade e performance de dureza do Lote Tabela 6 - Índices de capacidade e performance de espessura do Lote Tabela 7- Índices de capacidade e performance de massa do Lote Tabela 8 - Índices de capacidade e performance de dureza do Lote Tabela 9 - Índices de capacidade e performance de espessura do Lote

12 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO JUSTIFICATIVA E PROBLEMA OBJETIVOS Objetivo geral Objetivo específicos REFERENCIAL TEÓRICO COMPRIMIDO EFERVESCENTE COMPRESSÃO MASSA MÉDIA DUREZA ESPESSURA CARTAS DE CONTROLE CAPACIDADE E PERFORMANCE DO PROCESSO METODOLOGIA IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO FOLHA DE CONTROLE MEDIÇÕES DAS AMOSTRAS TRATAMENTO DOS DADOS RESULTADOS E DISCUSSÃO COLETA DE DADOS ANÁLISE DOS RESULTADOS OBTIDOS Análise dos resultados de Cp, Cpk, Pp e Ppk, dos histogramas e carta de controle do Lote Análise dos resultados de Cp, Cpk, Pp e Ppk, dos histogramas e carta de controle do Lote Análise dos resultados de Cp, Cpk, Pp e Ppk, dos histogramas e carta de controle do Lote CONCLUSÃO REFERÊNCIAS APÊNDICES APÊNDICE A Massa média dos comprimidos (g) APÊNDICE B Espessura dos comprimidos (mm)... 44

13 APÊNDICE C Dureza dos comprimidos (N)... 47

14 14 1 INTRODUÇÃO A indústria farmacêutica no Brasil vem crescendo com o passar dos anos, segundo o Guia Interfarma 2018, o Brasil ocupa o 6º lugar nos mercados farmacêuticos do mundo. Nos últimos tempos as pessoas passaram a utilizar mais medicamentos que possuem em sua formulação vitamina C, com o objetivo de fortalecer o sistema imunológico. O ácido ascórbico mais conhecido como vitamina C na maioria das vezes é comercializado na forma farmacêutica de comprimidos efervescentes. Esses comprimidos possuem em sua formulação substâncias ácidas e carbonatos, que se desintegram em água antes da ingestão, devido a liberação de dióxido de carbono (LACHMAN; A LIEBERMAN; KANIG, 2010). A fim de se manter a qualidade, o produto deve atender às especificações estabelecidas. Para que esteja dentro dos limites se faz necessário realizar o Controle Estatístico de Processo (CEP), que se trata de uma análise processual, que tem como objetivo identificar variações no processo, é um sistema de análise por amostragem, que é realizada durante o processo de produção (RIBEIRO; CATEN, 2012). A fim de padronizar a espessura do suplemento alimentar com forma farmacêutica de comprimido efervescente, utilizou-se o CEP como uma importante ferramenta para coleta de dados e acompanhamento do processo de compactação, utilizou-se ainda outras ferramentas estatísticas para o tratamento dos dados coletados. 1.1 JUSTIFICATIVA E PROBLEMA O processo produtivo dos comprimidos efervescentes passa por muitas etapas, começando pelo recebimento da matéria-prima e material de embalagem e, depois, produção e embalagem dos medicamentos, posteriormente os lotes são analisados pelo controle de qualidade, estando dentro dos padrões, estão prontos para serem comercializados e consumidos. Durante a etapa de compressão, se faz necessário realizar o CEP, que é um conjunto de ferramentas que monitora a qualidade do produto, dentre as análises feitas estão: controle de massa, dureza e desintegração. Atualmente não é realizado o controle da espessura, o que resulta em diversos problemas nas próximas etapas de produção. As principais dificuldades durante o processo de compressão são chegar à massa e dureza ideais, e, consequentemente, não obter uma linearidade de espessura dos comprimidos,

15 15 o que gera descarte e reprocesso, e impacta diretamente no tempo de processo e na perda de valor monetário. Assim, se faz necessário a implementação do controle estatístico da espessura. Para obter uma linearidade de espessura dos comprimidos, faz-se a seguinte pergunta: quais são os parâmetros estatísticos para que haja a padronização da espessura de comprimidos efervescentes? 1.2 OBJETIVOS Objetivo geral Avaliar os parâmetros estatísticos da espessura de comprimidos efervescentes em uma Indústria Farmacêutica no Sul de Santa Catarina Objetivo específicos Realizar a análise de lotes de comprimidos efervescentes; Tratar, estatisticamente, os dados coletados sobre o processo; Determinar os parâmetros estatísticos da espessura; Analisar se os resultados estão em acordo com a literatura.

16 16 2 REFERENCIAL TEÓRICO 2.1 COMPRIMIDO EFERVESCENTE Segundo a Farmacopeia Brasileira (2019), este comprimido é destinado a ser dissolvido ou disperso em água antes de ingerir, por conter substâncias ácidas e carbonatos ou bicarbonatos, liberam dióxido de carbono em contato com a água. 2.2 COMPRESSÃO O processo de compressão de um comprimido se dá através de máquinas de comprimir, chamadas de compressoras, podendo ser rotativas ou excêntricas. As compressoras excêntricas são menos produtivas e por isso pouco utilizadas na produção em grande escala. Na empresa em que se realizou o estágio as compressoras são rotativas, para atenderem a grande demanda de produção. As compressoras rotativas giram com o funcionamento da máquina e possuem várias matrizes e vários pares de punções que são dispostos circularmente nessa mesa rotativa (RAMOS, 2012). Para Aulton (2005), em uma compressora rotativa, o processo de compressão se resume em três principais fases, são elas: alimentação, compactação e ejeção do comprimido. A movimentação, gerada pela gravidade, do material particulado contido no alimentador produz a alimentação. O comprimido é formado na fase de compactação, onde o punção superior se movimenta para baixo e penetra na matriz, compactando o material particulado, após este processo, o punção inferior se afasta do produto, iniciando a descompressão. Já na fase de ejeção do comprimido, o punção superior se eleva até alcançar a matriz superior, assim, o comprimido é arrastado e removido da matriz. A figura 1 esquematiza o processo de uma compressora rotativa, onde ocorre: (I) a alimentação, (II) a compactação, (III) a compressão do produto, (IV e V) a ejeção e expulsão do comprimido, respectivamente e (VI) a pré-alimentação.

17 17 Figura 1 - Etapas do processo de compressão em uma compressora rotativa Fonte: SOARES; PETROVICK, MASSA MÉDIA Para a Farmacopeia Brasileira (2019), o teste de determinação de massa, permite a verificação da uniformidade das unidades de um mesmo lote, procedimento importante para garantir a administração de doses corretas. A Farmacopeia Brasileira (2019), ainda estabelece que no máximo dois, dos vinte comprimidos analisados, estejam fora dos limites estabelecidos. 2.4 DUREZA Para a Farmacopeia Brasileira (2019), a dureza determina a resistência do comprimido ao esmagamento ou à ruptura sob pressão radial. A dureza de um comprimido é proporcional à força de compressão e inversamente proporcional à sua porosidade. A força é medida em Newton (N) e o teste é realizado com 10 comprimidos. Os comprimidos devem ser fortes o bastante para resistirem à quebra durante as próximas etapas de produção e ao mesmo tempo não possuírem a dureza muito elevada, para que o tempo de desintegração não seja muito alto (ROCHA; SILVA; BRAGA, 2015). 2.5 ESPESSURA O teste de espessura é importante para apresentar uma linearidade nos comprimidos,

18 18 facilitando as próximas etapas de produção, como por exemplo, o processo de embalagem. Durante este teste é possível identificar as falhas recorrentes no processo de compressão, como dureza alta, que faz com que os comprimidos sejam mais finos e, consequentemente, demorem mais para se desintegrarem ou ainda identificar comprimidos com dureza baixa, o que faz com que a espessura dos comprimidos aumente e eles se tornem mais porosos e quebradiços (MOISÉS, 2006). É perceptível a importância deste teste para o controle do processo, a espessura tem relação direta com a qualidade dos comprimidos. 2.6 CARTAS DE CONTROLE As cartas de controle foram desenvolvidas de forma a monitorar a estabilidade do processo de fabricação, sendo uma ferramenta importante para analisar se os produtos estão em um nível aceitável de qualidade. Com as cartas ou gráficos de controle tem-se um maior conhecimento sobre as causas de variabilidade do processo, tornando mais fácil a tomada de decisões acerca das medidas que devem ser tomadas para melhorar o processo (LIU; HO, 2018). 2.7 CAPACIDADE E PERFORMANCE DO PROCESSO Para Samohyl (2009), o índice de capacidade potencial do processo (Cp), relaciona a variabilidade natural do processo com a variabilidade especificada no projeto, assim, quanto maior o Cp, maior será a capacidade do processo em satisfazer às especificações, sendo que a média precisa estar centrada no valor nominal. O índice Cp é calculado pela seguinte equação: Cp = LSE LIE 6σ (1) Onde: Cp: Índice de capacidade potencial do processo; LSE: Limite superior de especificação; LIE: Limite inferior de especificação; σ: Desvio padrão das amostras de cada lote. Segundo Montgomery (2004), para analisar este índice tem-se três intervalos de referência, mostrados no quadro 1:

19 19 Quadro 1 - Intervalos de referência para análise do índice Cp Cp Interpretação Cp < 1 Processo incapaz 1 Cp < 1,33 Processo aceitável Cp 1,33 Processo potencialmente capaz Fonte: Montgomery, Já o índice de capacidade potencial do processo Cpk, é utilizado para processos não centrados, Kane (1986), propôs o índice de desempenho Cpk, que leva em consideração a distância da média do processo em relação aos limites de especificação. Para calcular o Cpk tem-se duas equações, uma levando em consideração o limite superior de especificação e outra levando em consideração o limite inferior de especificação, o Cpk será o menor valor entre os dois resultados. Este índice sempre será menor ou igual ao Cp, O Cpk é calculado pela seguinte equação: Cpk = min ( LSE x ; x LIE ) (2) 3σ 3σ Onde: Cpk: Índice de capacidade potencial do processo; LSE: Limite superior de especificação; LIE: Limite inferior de especificação; σ: Desvio padrão do processo; : Média das amostras do lote. Para analisar este índice tem-se três intervalos de referência, mostrados no quadro 2: Quadro 2 - Intervalos de referência para análise do índice Cpk Cpk Interpretação Cpk < 1 Processo incapaz 1 Cpk < 1,33 Processo aceitável Cpk 1,33 Processo potencialmente capaz Fonte: Montgomery, 2004.

20 20 Segundo Samohyl (2009), o índice de performance do processo (Pp), compara o desempenho ou performance do processo com a variação permitida pela tolerância estabelecida, apresentando uma média que indica se o processo atende as necessidades de variabilidade, este índice é calculado da seguinte forma: Onde: Pp = LSE LIE 6xσ Pp: Índice de performance do processo; LSE: Limite superior de especificação; LIE: Limite inferior de especificação; σ: Média dos desvios padrões dos lotes. (3) Para analisar este índice tem-se três intervalos de referência, mostrados no quadro 3: Quadro 3 - Intervalos de referência para análise do índice Pp Pp Interpretação Pp < 1 Processo incapaz 1 Pp < 1,33 Processo aceitável Pp 1,33 Processo potencialmente capaz Fonte: Montgomery, Para Samohyl (2009), Ppk é o índice de performance que leva em consideração a centralização do processo, o Ppk será o menor valor entre os dois resultados, quando o processo estiver centralizado Ppk Pp. Calcula-se Ppk pela seguinte equação: Onde: Ppk: Índice de performance do processo; LSE: Limite superior de especificação; LIE: Limite inferior de especificação; σ: Desvio padrão do processo; : Média do processo. Ppk = min ( LSE x ; x LIE ) (4) 3σ 3σ Para analisar este índice tem-se três intervalos de referência, mostrados no quadro 4: Quadro 4- Intervalos de referência para análise do índice Ppk

21 21 Fonte: Montgomery, Ppk Interpretação Ppk < 1 Processo incapaz 1 Ppk < 1,33 Processo aceitável Ppk 1,33 Processo potencialmente capaz Quando os valores de Cp e Pp são próximos caracteriza-se um processo consistente, mas se eles deferem entre si, o processo é pouco capaz de alcançar um bom nível de qualidade, baseado nos limites de especificação, após calcular os índices de capacidade e performance se faz necessário gerar um histograma para melhor analisar os resultados obtidos.

22 22 3 METODOLOGIA Para estabelecer os parâmetros de espessura do produto, analisou-se a massa, a dureza e a espessura em três lotes na etapa de compressão. Foram utilizadas folhas de controle para anotar os dados levantados. No início do processo de compressão e a cada 30 minutos após, retiravase uma amostra de vinte comprimidos para realizar os testes de massa, dureza e espessura, até o fim do lote. As etapas a seguir demonstram os passos para estabelecer os parâmetros de espessura do suplemento alimentar. 3.1 IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO O produto em questão é um suplemento alimentar, que possui Vitamina C e Zinco em um comprimido efervescente. A compressora em que o lote foi comprimido contém 26 punções, rodou com uma velocidade de 22 rpm (rotação do platô) e forçador em 41 rpm, produzindo 572 comprimidos por minuto. valores: Os intervalos de massa e dureza do produto já são estabelecidos e possuem os seguintes Quadro 5 - Faixa de massa e dureza do produto Massa (mg) 3,325 3,675 Dureza (N) FOLHA DE CONTROLE As folhas de controle utilizadas são formulários com campos para preencher a massa e a espessura de vinte comprimidos e a dureza de dez comprimidos. Acima destes campos, tem-se o local para anotar a data e a hora de cada controle. O cabeçalho do formulário possui um espaço para identificar o nome do produto, seu código, o lote e a compressora em que foi produzido. 3.3 MEDIÇÕES DAS AMOSTRAS Os dados foram coletados de três lotes, é importante frisar que foram comprimidos em uma mesma compressora.

23 23 Para que fosse analisado o mesmo comprimido nos três testes, eles foram realizados na seguinte ordem: primeiramente foram pesados os vinte comprimidos, utilizando balança analítica, devidamente calibrada, após a pesagem foi feito o teste da espessura nos vinte comprimidos, utilizando paquímetro, devidamente calibrado e por fim, foi medida a dureza de dez comprimidos, utilizando durômetro automático. 3.4 TRATAMENTO DOS DADOS Para obter mais precisão e facilitar os cálculos, os dados coletados foram inseridos em uma planilha eletrônica, após inserir as equações, chegou-se aos resultados de Cp, Cpk, Pp e Ppk (índices de capacidade e performance), gerando também a carta de controle para espessura dos três lotes e os histogramas para facilitar a análise dos resultados. Para realizar os cálculos foram utilizados os dados coletados de massa, dureza e espessura de 110 amostras.

24 24 4 RESULTADOS E DISCUSSÃO 4.1 COLETA DE DADOS Foram analisados três lotes de um suplemento alimentar sólido efervescente no processo de compressão, entre o período do dia 01/10/2020 à 14/11/2020, os lotes analisados possuem um tamanho teórico de 560 kg. As coletas dos dados foram feitas através das folhas de controle, coletando amostras de vinte comprimidos, a cada trinta minutos para realizar as medições de massa, espessura e dureza. Os lotes foram identificados como: Lote 01, Lote 02 e Lote 03. Os dados das 110 amostras de massa, espessura e dureza destes estão expostos nos apêndices A, B e C, respectivamente. 4.2 ANÁLISE DOS RESULTADOS OBTIDOS Após inserir os dados de massa, espessura e dureza de cada lote na planilha eletrônica calculou-se os índices de capacidade e performance do processo, os índices Pp e Ppk são iguais para os três lotes, pois são calculados com base nas médias de massa, espessura e dureza e desvio padrão dos lotes. Para calcular os índices foi preciso estabelecer os limites inferior e superior de espessura, para só assim analisar se os parâmetros estimados estavam de acordo com o processo. Os parâmetros determinados foram de 4,90 mm para o limite inferior e de 6,00 mm para limite superior. Como os limites inferior e superior de massa e dureza já são estabelecidos pela empresa, não foi preciso estimá-los Análise dos resultados de Cp, Cpk, Pp e Ppk, dos histogramas e carta de controle do Lote 01 Na tabela 1 estão descritos os resultados e as análises dos índices de capacidade e performance do lote para a massa: Tabela 1 - Índices de capacidade e performance de massa do Lote 01 Índices Resultados Interpretação Cp 1,01 1 < Cp < 1,33 Processo aceitável Cpk 1,004 1 < Cpk < 1,33 Processo aceitável

25 25 Pp 1,05 1 < Pp < 1,33 Processo aceitável Ppk 1,044 1 < Ppk < 1,33 Processo aceitável Através dos cálculos foi gerado um histograma (gráfico 1) para melhor analisar os resultados obtidos: Gráfico 1 - Índice de capacidade de massa do Lote 01 3,150 3,250 3,350 3,450 3,550 3,650 3,750 3,850 Massa (g) Através do histograma no gráfico 1 faz-se uma melhor análise de quão capaz o processo é, nesse caso, o processo não chega a ser capaz, pois os índices foram inferiores a 1,33, porém foram superiores a 1, logo, o processo é aceitável, pois pode-se notar que a média não está bem centrada no valor nominal que é 3,500 g. Para que o processo seja capaz faz-se necessário realizar ajustes na compressora. Na tabela 2 estão os resultados e as análises dos índices de capacidade e performance do lote para a dureza: Tabela 2 - Índices de capacidade e performance de dureza do Lote 01 Índices Resultados Interpretação Cp 1,23 1 < Cp < 1,33 Processo aceitável Cpk 1,023 1 < Cpk < 1,33 Processo aceitável Pp 1,15 1 < Pp < 1,33 Processo aceitável Ppk 1,053 1 < Ppk < 1,33 Processo aceitável

26 26 gráfico 2: Através dos cálculos e dos resultados obtidos na tabela 2, foi gerado o histograma no Gráfico 2 Índice de capacidade de dureza do Lote 01 30,000 40,000 50,000 60,000 70,000 80,000 90, , , ,000 A partir do exposto no gráfico 2, assim como os resultados da massa média, a dureza também possui os índices de capacidade e performance entre 1,00 e 1,33, valores bem próximos do aceitável, assim, se faz necessário realizar ajustes na compressora para que o processo se torne capaz. No gráfico 3 se encontra a carta de controle do lote para a espessura: Gráfico 3 - Carta de controle para espessura Lote 01

27 27 Como podemos notar na carta de controle (gráfico3), os dados coletados não estão bem centrados na média, no entanto eles estão dentro dos limites superior e inferior. Na tabela 3 estão tabelados os resultados e as análises dos índices de capacidade e performance do lote para a espessura: Tabela 3 - Índices de capacidade e performance de espessura do Lote 01 Índices Resultados Interpretação Cp 1,54 Cp > 1,33 Processo capaz Cpk 1,093 1 < Cpk < 1,33 Processo aceitável Pp 1,52 Pp > 1,33 Processo capaz Ppk 1,133 1 < Ppk < 1,33 Processo aceitável Através dos cálculos foi gerado um gráfico para analisar os resultados obtidos, no gráfico 4 tem-se o histograma: Gráfico 4- Índice de capacidade de espessura do Lote 01 4,800 4,900 5,000 5,100 5,200 5,300 5,400 5,500 5,600 5,700 5,800 5,900 6,000 6,100 Como é possível observar no gráfico 4, apesar de possuir variações naturais o processo não se torna incapaz. Para os índices Cp e Pp, o processo é capaz, já para os índices Cpk e Ppk o processo é aceitável. Contudo, observando o histograma nota-se que os dados não estão simetricamente distribuídos em relação ao valor nominal, cerca de 80% dos dados é menor que a média de espessura e 20% é maior, deixando clara a necessidade de ajuste na máquina.

28 Análise dos resultados de Cp, Cpk, Pp e Ppk, dos histogramas e carta de controle do Lote 02 Na tabela 4 estão os resultados e as análises dos índices de capacidade e performance do lote para a massa: Tabela 4 - Índices de capacidade e performance de massa do Lote 02 Índices Resultados Interpretação Cp 1,09 1 < Cp < 1,33 Processo aceitável Cpk 1,087 1 < Cpk < 1,33 Processo aceitável Pp 1,05 1 < Pp < 1,33 Processo aceitável Ppk 1,044 1 < Ppk < 1,33 Processo aceitável Após realizar os cálculos foi gerado um gráfico para analisar os resultados obtidos, no gráfico 5 tem-se o histograma: Gráfico 5 - Índice de capacidade de massa do Lote 02 3,150 3,250 3,350 3,450 3,550 3,650 3,750 3,850 Massa (g) A partir do exposto no gráfico 5, nota-se que o processo não chega a ser capaz, ele é aceitável, pois os índices foram inferiores a 1,33 e superiores a 1,00, percebe-se ainda que a média não está bem centrada no valor nominal, sendo assim se faz necessário realizar ajustes na máquina. Na tabela 5 estão os resultados e as análises dos índices de capacidade e performance do lote para a dureza:

29 29 Tabela 5- Índices de capacidade e performance de dureza do Lote 02 Índices Resultados Interpretação Cp 1,12 1 < Cp < 1,33 Processo aceitável Cpk 1,049 1 < Cpk < 1,33 Processo aceitável Pp 1,15 1 < Pp < 1,33 Processo aceitável Ppk 1,053 1 < Ppk < 1,33 Processo aceitável Realizando os cálculos através dos resultados obtidos na tabela 5, foi gerado o histograma (gráfico 6): Gráfico 6 - Índice de capacidade de dureza do Lote 02 30,000 40,000 50,000 60,000 70,000 80,000 90, , , ,000 O histograma nos mostra que os dados estão distribuídos entre o limite inferior e o limite superior, logo, a média não está bem centrada no valor nominal. Os resultados dos índices de capacidade e performance nos dá que o processo é a aceitável pois estão entre 1,00 e 1,33. No gráfico 7 se encontra a carta de controle do lote para a espessura:

30 30 Gráfico 7- Carta de controle para espessura Lote 02 Como podemos observar na carta de controle (gráfico7), os dados coletados ao final do processo estão mais centrados na média que os dados coletados no início e no meio do processo, porém eles também possuem mais variação. Na tabela 6 encontra-se os resultados e as análises dos índices de capacidade e performance do lote para a espessura: Tabela 6 - Índices de capacidade e performance de espessura do Lote 02 Índices Resultados Interpretação Cp 1,49 Cp > 1,33 Processo capaz Cpk 1,105 1 < Cpk < 1,33 Processo aceitável Pp 1,52 Pp > 1,33 Processo capaz Ppk 1,133 1 < Ppk < 1,33 Processo aceitável Através dos cálculos foi gerado um gráfico para analisar os resultados obtidos, tem-se o histograma no gráfico 8:

31 31 Gráfico 8 -Índice de capacidade de espessura do Lote 02 4,800 4,900 5,000 5,100 5,200 5,300 5,400 5,500 5,600 5,700 5,800 5,900 6,000 6,100 Observando o gráfico 8, nota-se que os dados não estão simetricamente distribuídos em relação ao valor nominal, cerca de 70% dos dados é menor que a média de espessura e 30% é maior, necessitando de ajuste na máquina. Apesar disso, o processo não se torna incapaz, para os índices Cp e Pp, o processo é capaz, já para os índices Cpk e Ppk o processo é aceitável Análise dos resultados de Cp, Cpk, Pp e Ppk, dos histogramas e carta de controle do Lote 03 Na tabela 7 estão os resultados e as análises dos índices de capacidade e performance do lote para a massa: Tabela 7- Índices de capacidade e performance de massa do Lote 03 Índices Resultados Interpretação Cp 1,06 1 < Cp < 1,33 Processo aceitável Cpk 1,044 1 < Cpk < 1,33 Processo aceitável Pp 1,05 1 < Pp < 1,33 Processo aceitável Ppk 1,044 1 < Ppk < 1,33 Processo aceitável Após realizar os cálculos foi gerado um gráfico para analisar os resultados obtidos, temse o histograma no gráfico 9:

32 32 Gráfico 9 - Índice de capacidade de massa do Lote 03 3,150 3,250 3,350 3,450 3,550 3,650 3,750 3,850 Massa (g) Assim como os outros dois lotes, o Lote 03 apresentou um processo aceitável, pois apresenta os resultados de índice de capacidade e performance entre 1,00 e 1,33. Senso assim, para que o processo se torne capaz, precisa-se ajustar a compressora. Na tabela 8, estão os resultados e as análises dos índices de capacidade e performance do lote para a dureza: Tabela 8 - Índices de capacidade e performance de dureza do Lote 03 Índices Resultados Interpretação Cp 1,11 1 < Cp < 1,33 Processo aceitável Cpk 1,084 1 < Cpk < 1,33 Processo aceitável Pp 1,15 1 < Pp < 1,33 Processo aceitável Ppk 1,053 1 < Ppk < 1,33 Processo aceitável 10: Realizando os cálculos através dos resultados obtidos na tabela 8, foi gerado o gráfico

33 33 Gráfico 10 - Índice de capacidade de dureza do Lote 03 30,000 40,000 50,000 60,000 70,000 80,000 90, , , ,000 Os índices de capacidade e performance de dureza do Lote 03 nos mostram que o processo é aceitável, assim como nos Lote 01 e 02, pois estão entre 1,00 e 1,33. O histograma demonstra que os dados estão distribuídos entre os limites inferior e superior, mas a média não está bem centrada no valor nominal. No gráfico 11 se encontra a carta de controle do lote para a espessura: Gráfico 11 - Carta de controle para espessura Lote 03

34 34 Observando a carta de controle (gráfico 11), podemos notar que os dados coletados, diferentemente dos outros dois lotes, estão mais centrados na média. Na tabela 9 estão tabelados os resultados e as análises dos índices de capacidade e performance do lote para a espessura: Tabela 9 - Índices de capacidade e performance de espessura do Lote 03 Índices Resultados Interpretação Cp 1,52 Cp > 1,33 Processo capaz Cpk 1,201 1 < Cpk < 1,33 Processo aceitável Pp 1,52 Pp > 1,33 Processo capaz Ppk 1,133 1 < Ppk < 1,33 Processo aceitável Através dos cálculos foi gerado um gráfico para analisar os resultados obtidos, tem-se o histograma (gráfico 12): Gráfico 12 - Índice de capacidade de espessura do Lote 03 4,800 4,900 5,000 5,100 5,200 5,300 5,400 5,500 5,600 5,700 5,800 5,900 6,000 6,100 Observando o histograma, percebe-se que os dados não estão distribuídos simetricamente, em relação ao valor nominal, o que demonstra a necessidade de ajustes na máquina. Apesar disso, o processo não se torna incapaz, para os índices Cp e Pp, o processo é capaz, já para os índices Cpk e Ppk o processo é aceitável.

35 35 5 CONCLUSÃO Diante do que foi exposto, foi possível determinar para os parâmetros de espessura, os limites inferior e superior de 4,90 mm e 6,00 mm, respectivamente. Para analisar se os parâmetros estimados estavam de acordo com o processo, utilizouse os índices de capacidade e performance. Os índices Cp e Pp para espessura deram resultados positivos, mostrando que o processo é capaz, já os índices de Cpk e Ppk apresentaram que o processo é aceitável. Por fim, para ajudar a melhorar o processo continuamente e para que ele seja capaz, recomenda-se fazer alguns ajustes na compressora para que a espessura fique mais próxima da média que é de 5,45 mm.

36 36 REFERÊNCIAS Associação da Indústria Farmacêutica de Pesquisa. Mercado farmacêutico mundial Disponível em: /guia/guia- 2018/dados_do_setor#mercado_farmaceutico_mundial. Acesso em: 20 nov BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Formulário Nacional Da Farmacopeia Brasileira Disponível em: _2012_atual.pdf/20eb a9-46e2-8c3b-6d79dccf0741. Acesso em: 25 ago BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Legislação Disponível em: Acesso em: 25 ago BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Resolução RDC Nº 166, de 24 de julho de Disponível em: /asset_publisher/kujrw0tzc2mb/content/id/ /do resolucao-rdc-n-166- de-24-de-julho-de Acesso em: 10 de out. de CORREIA, J. M. S.; SILVA, R. F.; MOURA, L. L. Controle estatístico de processo para avaliar a produção de medicamentos sob a forma de cápsulas. Scientific Journal of the Faculdades Metropolitanas Unidas, São Paulo, COSTA, A. F. B. et al. Controle Estatístico de Qualidade. Editora Atlas, 2ª edição, São Paulo, FERREIRA, Gabriella M. C.; SOUZA, Guilherme G. Aplicação do controle estatístico de processo (CEP) na indústria farmacêutica para melhoria da qualidade, prevenção de defeitos e redução de custos. Disponível em: Acesso em: 09 de out. de GIL, E. S. et al. Controle fisico-químico de qualidade de medicamentos. 3. ed. Brasil: Pharmabooks, p.

37 37 H.; SUDAH, O.; MERGEN, G. Sampling and characterization of pharmaceutical powders and granular blends. International Journal of Pharmaceutics, v.250, p.51-64, ICTQ. O que é e como funciona o Controle Estatístico de Processo na Indústria Farmacêutica? Disponível em: < Acesso em: 03 nov INTERFARMA, Associação da Indústria Farmacêutica de Pesquisa. Mercado farmacêutico mundial Disponível em: /guia/guia- 2018/dados_do_setor#mercado_farmaceutico_mundial. Acesso em: 12 nov KANE, V. E. Process capability indices, Journal of Quality Technology. v. 18, n. 1, p , LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H.A.; KANIG, J.L. Teoria e prática na indústria farmacêutica. Lisboa: Fundação CalousteGulbenkian, v. LACHMAN, Leon; A LIEBERMAN, Herbert; KANIG, Joseph L. Teoria e prática na indústria farmacêutica. 2. ed. 2010: Fundação Calouste Gulbenkian / Lisboa, LEONARDI, Egle. BPF de medicamentos muda com integração ao PICS Disponível em: Acesso em: 02 out LIU, Y. C.; HO, C. H. A comparison of car following behaviors: Effectiveness of applying statistical quality control charts to design in-vehicle forward collision warning systems. Transportation Research Part F: Traffic Psychology and Behaviour, v. 53, p , MARTINELLO, T. Desenvolvimento de comprimidos de paracetamol de 500 mg fabricados por compressão direta utilizando o planejamento estatístico de mistura. São Paulo, p. Dissertação de Mestrado Faculdade de Ciências Farmacêuticas Universidade de SãoPaulo. MIGUEL, V. Boas Práticas Operacionais. Revista Racine, Vol. 8, n. 47, p , 1998

38 38 MOISÉS, Ricardo P. Tecnologia de produção de comprimidos. Fármacos & Medicamentos São Paulo, v. 7, n. 38, p , jan. /fev MOISÉS, Ricardo P. Tecnologia de produção de comprimidos. Fármacos & Medicamentos. São Paulo, v. 7, n. 38, p , jan./fev MONTGOMERY, D. C. Introdução ao Controle Estatístico da Qualidade. Rio de Janeiro: LTC Livros Técnicos e Científicos Editora S. A., MONTGOMERY, D. C. Introdução ao Controle Estatístico da Qualidade. Rio de Janeiro: LTC, MONTGOMERY, D.C. Introdução ao controle estatístico da qualidade. 7 ed. Rio de Janeiro, LTC, 2016, 528p. MUZZIO, F.J.; GOODRIDGE, C.L.; ALEXANDER, A.; ARRATIA, P.; YANG, ROCHA, A. C; SILVA, E. R; BRAGA, R. R. Controle de qualidade físico-químico de comprimidos de cloridrato de propanalol dispensados pelo programa Farmácia Popular do Brasil. Instituto Federal de Educação, Ciência e Tecnologia, Rio de Janeiro, RAMOS, Rodrigo F. S. Aplicação de técnicas estatísticas na qualificação da etapa de compressão na Indústria Farmacêutica, Rio de Janeiro, 2012, RIBEIRO, J. L. D. R.; CATEN, C. S. Controle Estatístico de Processo. (Série Monográfica Qualidade) Porto Alegre: FEENG/UFRGS- Fundação Empresa Escola de Engenharia da UFRGS p. SILVA, L.S.C.V. Aplicação do Controle Estatístico de Processos na Indústria de Laticínios Lactoplasa: Um estudo de caso. Dissertação de Mestrado. Universidade Federal de Santa Catarina, SAMOHYL, R. W. Controle Estatístico da Qualidade: Métodos Estatísticos. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009.

39 39 SOARES, L. A. L.; PETROVICK, P. R. Física da Compressão, Caderno de Farmácia. Porto Alegre, v. 15, n. 2, p , TOLEDO, J. C. Introdução ao CEP: Controle Estatístico de Processo. São Carlos: TONINI, A. C.; SPÍNOLA, M. M. Uso de Índices Cp e Cpk no desenvolvimento de software: uma crítica. XXX Encontro Nacional de Engenharia de Produção. São Carlos. ENEGEP, 2010.

40 APÊNDICES 40

41 41 APÊNDICE A Massa média dos comprimidos (g) N da amostra Lote 01 Lote 02 Lote ,500 3,500 3, ,522 3,422 3, ,512 3,500 3, ,426 3,414 3, ,507 3,432 3, ,502 3,500 3, ,500 3,433 3, ,431 3,529 3, ,506 3,526 3, ,475 3,503 3, ,506 3,502 3, ,427 3,502 3, ,507 3,491 3, ,501 3,527 3, ,506 3,506 3, ,526 3,509 3, ,491 3,502 3, ,441 3,426 3, ,500 3,530 3, ,456 3,472 3, ,404 3,587 3, ,372 3,600 3, ,415 3,550 3, ,404 3,421 3, ,493 3,500 3, ,400 3,511 3, ,500 3,453 3, ,499 3,445 3, ,574 3,539 3, ,532 3,500 3, ,504 3,564 3, ,503 3,449 3, ,389 3,500 3, ,502 3,372 3, ,428 3,457 3, ,547 3,456 3, ,380 3,526 3, ,502 3,493 3, ,435 3,477 3, ,525 3,488 3, ,514 3,587 3, ,501 3,539 3, ,502 3,581 3,500

42 44 3,555 3,517 3, ,525 3,356 3, ,563 3,397 3, ,528 3,391 3, ,525 3,500 3, ,565 3,422 3, ,519 3,375 3, ,431 3,423 3, ,446 3,505 3, ,417 3,530 3, ,536 3,417 3, ,535 3,504 3, ,533 3,501 3, ,426 3,450 3, ,543 3,526 3, ,454 3,482 3, ,418 3,494 3, ,500 3,528 3, ,521 3,521 3, ,500 3,510 3, ,500 3,565 3, ,504 3,472 3, ,581 3,555 3, ,421 3,507 3, ,572 3,429 3, ,574 3,597 3, ,340 3,432 3, ,600 3,522 3, ,407 3,474 3, ,578 3,474 3, ,429 3,557 3, ,539 3,564 3, ,528 3,557 3, ,407 3,494 3, ,562 3,376 3, ,535 3,520 3, ,532 3,557 3, ,598 3,583 3, ,528 3,507 3, ,575 3,507 3, ,500 3,503 3, ,487 3,560 3, ,545 3,566 3, ,504 3,465 3, ,605 3,576 3, ,566 3,500 3,519 42

43 90 3,433 3,521 3, ,475 3,512 3, ,402 3,518 3, ,537 3,451 3, ,462 3,578 3, ,546 3,566 3, ,500 3,479 3, ,500 3,510 3, ,500 3,528 3, ,524 3,564 3, ,406 3,512 3, ,534 3,443 3, ,570 3,507 3, ,513 3,456 3, ,552 3,446 3, ,500 3,513 3, ,637 3,531 3, ,540 3,520 3, ,536 3,566 3, ,563 3,499 3, ,531 3,542 3,496 43

44 44 APÊNDICE B Espessura dos comprimidos (mm) N da amostra Lote 01 Lote 02 Lote ,21 5,26 5,42 2 5,22 5,31 5,23 3 5,33 5,33 5,49 4 5,30 5,34 5,24 5 5,26 5,29 5,28 6 5,16 5,22 5,39 7 5,15 5,42 5,19 8 5,28 5,38 5,34 9 5,31 5,3 5, ,37 5,41 5, ,40 5,12 5, ,38 5,22 5, ,32 5,23 5, ,15 5,33 5, ,06 5,42 5, ,11 5,44 5, ,26 5,31 5, ,22 5,32 5, ,41 5,31 5, ,36 5,44 5, ,40 5,42 5, ,28 5,46 5, ,38 5,16 5, ,27 5,32 5, ,26 5,37 5, ,27 5,18 5, ,04 5,12 5, ,25 5,31 5, ,42 5,32 5, ,37 5,28 5, ,32 5,42 5, ,34 5,31 5, ,31 5,26 5, ,28 5,29 5, ,39 5,33 5, ,39 5,28 5, ,30 5,14 5, ,45 5,12 5, ,24 5,32 5, ,21 5,31 5,5 41 5,13 5,36 5, ,23 5,27 5, ,32 5,32 5,40

45 44 5,33 5,41 5, ,96 5,35 5, ,21 5,32 5, ,22 5,29 5, ,26 5,30 5, ,37 5,22 5, ,37 5,24 5, ,33 5,34 5, ,12 5,35 5, ,19 5,19 5, ,21 5,39 5, ,11 5,19 5, ,05 5,32 5, ,16 5,29 5, ,24 5,13 5, ,14 5,40 5, ,13 5,24 5, ,36 5,44 5, ,20 5,18 5, ,22 5,42 5, ,23 5,31 5, ,56 5,25 5, ,43 5,20 5, ,39 5,20 5, ,47 5,34 5, ,28 5,22 5, ,28 5,35 5, ,22 5,49 5, ,30 5,35 5, ,30 5,38 5, ,26 5,38 5, ,36 5,32 5, ,37 5,16 5, ,30 5,17 5, ,28 5,38 5, ,15 5,15 5, ,30 5,15 5, ,25 5,40 5, ,08 5,25 5, ,24 5,19 5, ,29 5,22 5, ,30 5,36 5, ,35 5,40 5, ,51 5,6 5, ,38 5,31 5, ,40 5,41 5,35 45

46 90 5,40 5,49 5, ,07 4,99 5, ,36 5,51 5, ,36 4,96 5, ,28 5,01 5,3 95 5,34 5,58 4, ,99 5,08 5, ,47 5,09 5, ,42 5,40 5, ,34 5,11 5, ,42 5,38 5, ,40 5,47 5, ,12 5,34 5, ,47 5,56 4, ,54 5,23 5, ,29 5,47 5, ,56 5,35 5, ,35 5,46 5, ,32 5,55 5, ,41 5,36 5, ,44 5,45 5,11 46

47 47 APÊNDICE C Dureza dos comprimidos (N) N da amostra Lote 01 Lote 02 Lote ,6 70,2 78,3 2 71,4 71,6 77,0 3 70,1 77,8 76,8 4 79,1 69,2 70,5 5 78,7 70,4 75,5 6 72,4 61,2 70,7 7 71,3 75,3 65,2 8 70,7 70,8 83,3 9 71,3 74,2 79, ,4 71,4 79, ,1 71,2 71, ,2 76,3 73, ,3 77,8 71, ,2 79,2 69, ,1 60,4 76, ,7 70,4 61, ,8 77,2 78, ,2 74,5 76, ,1 73,1 51, ,4 74,9 74, ,6 71,2 78, ,4 71,2 71, ,3 73,6 81, ,9 62,4 71, ,4 57,2 84, ,8 74,9 76, ,4 70,6 63, ,2 74,0 73, ,3 78,2 77, ,1 71,9 78, ,5 79,5 79, ,6 68,4 82, ,2 75,2 79, ,2 73,9 74, ,5 71,7 74, ,9 71,2 71, ,7 75,3 78, ,5 70,8 76, ,8 74,2 71, ,1 71,4 74, ,8 69,2 73, ,3 69,9 70, ,9 69,7 54,6

48 44 79,1 66,4 76, ,8 51,7 78, ,8 80,0 66, ,4 57,2 63, ,3 64,5 73, ,8 53,1 77, ,3 54,9 48, ,7 63,9 81, ,3 49,1 89, ,0 80,3 82, ,5 76,1 83, ,5 71,3 87, ,8 74,9 71, ,5 70,6 78, ,9 74,0 66, ,9 78,2 51, ,7 71,9 74, ,3 72,4 94, ,8 75,3 66, ,9 72,5 88, ,4 77,4 73, ,8 71,2 83, ,3 61,2 66, ,9 75,3 63, ,1 70,8 73, ,8 74,2 77, ,2 71,4 48, ,7 74,2 92, ,3 71,5 62, ,1 77,0 100, ,2 74,5 89, ,3 69,0 94, ,6 80,0 61, ,8 57,2 78, ,1 64,5 66, ,6 53,1 51, ,7 54,9 74, ,1 101,5 86, ,3 75,7 69, ,0 103,4 87, ,0 98,5 62, ,2 104,4 94, ,2 61,2 66, ,2 75,3 63, ,0 70,8 73, ,4 74,2 77,1 48

49 90 48,1 71,4 48, ,8 70,7 65, ,5 85,3 86, ,3 69,7 76, ,8 82,4 77, ,9 83,9 81, ,2 80,0 61, ,4 87,2 78, ,1 64,5 75, ,1 53,1 78, ,5 74,5 62, ,5 80,3 61, ,9 79,2 82, ,7 72,1 72, ,9 77,6 74, ,7 99,1 59, ,1 85,9 107, ,3 102,3 83, ,2 72,4 76, ,9 46,8 70, ,3 71,9 72,5 49