Consumo de bebida à base de leite de vaca e manifestações alérgicas em crianças de 1 a 4 anos: um ensaio clínico randomizado

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1 Artigo comentado Consumo de bebida à base de leite de vaca e manifestações alérgicas em crianças de 1 a 4 anos: um ensaio clínico randomizado Cow's milk-based beverage consumption in 1- to 4-year-olds and allergic manifestations: an RCT. Pontes MV, Ribeiro TC, Ribeiro H, et al. Nutrition Journal Prof. Dr. Hugo da Costa Ribeiro Junior CRM-BA: 6.699

2 ARTIGO COMENTADO Consumo de bebida à base de leite de vaca e manifestações alérgicas em crianças de 1 a 4 anos: um ensaio clínico randomizado Cow's milk-based beverage consumption in 1- to 4-year-olds and allergic manifestations: an RCT. Pontes MV, Ribeiro TC, Ribeiro H, et al. Nutrition Journal Prof. Dr. Hugo da Costa Ribeiro Junior CRM-BA: Professor associado IV do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia (FMB- -UFBA). Chefe do Centro de Pesquisas Fima Lifshitz da UFBA. Doutor em Medicina Interna pela UFBA. Especialista em Gastropediatria e Nutrição pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Research Fellowship in Pediatric Nutrition pela Cornell University, NY, USA. Especialista em Nutrologia Pediátrica pela Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP). INTRODUÇÃO Trata-se de um artigo publicado por Pontes et al. 1, desenhado como um estudo duplo-cego, randomizado, controlado, em paralelo, prospectivo, em que crianças foram alimentadas com uma bebida láctea experimental (teste), com características de uma fórmula de acompanhamento, com 25 mg de ácido docosa-hexaenoico (DHA), 1,2 g de uma mistura de polidextrose/galacto-oligossacarídeo (PDX/GOS, proporção de 1:1) e 8,7 mg de β-glucana de levedura por porção, ou com uma bebida à base de leite de vaca isocalórica não suplementada (controle). Neste estudo foram oferecidos os produtos, três vezes por dia (manhã, tarde e noite), durante 28 semanas. Nos períodos da manhã e da tarde, as porções foram oferecidas pela creche e, à noite, foram oferecidas em casa pelo cuidador. Cada porção consistia em 40 g de pó misturado com 200 ml de água. Foram estudadas 125 crianças por grupo (de 1 a 4 anos de idade), de duas creches em Salvador, Bahia, tendo sido assegurado que já haviam consumido bebida à base de leite de vaca antes da randomização. Foram excluídas crianças com mais de 50% do total de mamadas constituídas por leite materno; que tivessem consumido prebióticos ou probióticos nos 15 dias que antecediam à randomização; com doença diarreica (DA) ou infecção respiratória aguda (IRA) nas 48 horas antes da randomização; com escore-z de peso para altura inferior a 3; ou portadoras de qualquer doença grave concomitante. Após assinado o consentimento informado pelos responsáveis, as crianças elegíveis foram aleatoriamente designadas para consumir um dos dois produtos de estudo, de acordo com uma sequência de randomização gerada pelo computador. Os produtos eram similares em odor, cor e sabor (baunilha), e os participantes foram estratificados na randomização de 12 a 24 meses de idade ou de 25 a 48 meses de idade, para assegurar uma adequada randomização. As crianças tinham características socioeconômicas bastante homogêneas. O objetivo foi comparar a incidência de IRA e/ou de DA, sendo IRA composta por infecções respiratórias, desde resfriado comum, faringite, amigdalite, otite, sinusite ou rinite infecciosa, a infecções respiratórias inferiores, incluindo pneumonia, bronquiolite e bronquite. 1 A DA foi definida como três ou mais fezes líquidas ou semilíquidas em 24 horas, com febre e/ou vômito e/ou desidratação e estado geral comprometido. Secundariamente, observou-se a incidência de manifestações alérgicas (MA) (alergia, rinite ou conjuntivite alérgica, chiado, tosse alérgica, eczema e urticária), 1 incidência de todos os eventos adversos, crescimento, características das fezes, marcadores imunes fecais e séricos, estado de ferro e zinco e incidência de parasitas fecais. Em uma análise posterior, comparou-se a incidência de constipação (dificuldade ou dor ao defecar e intervalo maior que 72 horas sem defecar) durante o estudo nos dois grupos. RESULTADOS Todos os desfechos clínicos foram diagnosticados pelos pediatras do estudo, na própria creche. Além disso, a cada quatro semanas, participantes foram rotineiramente avaliados por pediatras do estudo, durante as avaliações antropométricas que ocorreram durante a randomização, e a cada quatro semanas a partir de então, e convertidas em escores-z com 2

3 base nos padrões de crescimento da Organização Mundial da Saúde (OMS). 2 Amostras de sangue e fezes foram coletadas no início e no final do estudo para avaliar ferritina sérica e zinco, marcadores imunológicos ELISA (IgA secretora fecal e IL-10 sérica, TGF-β1,TGF-β2, IL-4 e IFN-g) e parasitas fecais por microscopia. Os resultados foram analisados utilizando-se testes estatísticos apropriados: frequências de IRA, DA e MA foram comparadas usando o teste de Cochran- Mantel-Haenszel estratificado por categoria de idade e foram analisadas utilizando-se o modelo de Andersen-Gill com eventos modelados sob a estrutura da suposição de riscos proporcionais. Secretory immunoglobulin A (SIgA) fecal e TGF-β1 e TGF-β2 séricos, bem como as suas alterações desde o início até o final do estudo foram comparados usando o teste de van Elteren estratificado por categoria de idade. O teste de Kruskal-Wallis foi usado para todos os outros marcadores imunológicos séricos, ferritina sérica, zinco e sangue periférico, bem como alterações em IL-10, ferritina e zinco da linha de base até o final do estudo. Alterações nas contagens de sangue periférico foram analisadas usando análise de covariância (ANCOVA), com valores de linha de base como covariáveis. Frequência e consistência das fezes, escores-z de altura para idade e peso foram analisados utilizando-se medidas repetidas análises de variância (ANOVA). O estudo envolveu 256 crianças (controle = 131; teste = 125), duas das quais descontinuaram no grupo-controle e cinco no grupo-teste. Características demográficas e de base (raça, idade, distribuição de gênero, peso e comprimento/altura para idade e escores-z peso/comprimento/altura) foram semelhantes entre os grupos. Não houve diferenças de crescimento entre grupos durante o estudo. Em ambos os grupos houve aumento significativo da linha de base até o final do estudo em peso e escores-z de comprimento/estatura para idade, bem como escores-z para peso/altura (p < 0,001). A ingestão diária média de estudo dos produtos estudados não foi significativamente diferente entre os grupos ao longo do estudo (p = 0,06). A taxa de risco para o aumento do número de episódios de MA foi menor no grupo-teste comparado ao controle, sem diferença para IRA ou DA (Figura 1). Entre 99 tipos de eventos adversos relatados e comparados entre os grupos, 10 participantes que sofreram pelo menos um evento adverso grave foram relatados no controle vs. dois no grupo-teste. Apenas a ocorrência de aftas foi estatisticamente diferente entre os grupos (cinco casos no teste vs. nenhum no controle; p = 0,03). MA 0,64 (0,47, 0,89) p = 0,007 DA 1,44 (0,72, 2,87) p = 0,300 IRA 1,02 (0,84, 1,22) p = 0,868 IRA e DA 1,04 (0,87, 1,25) p = 0,655 0,1 Mais provável 1 Menos provável 10 Adaptada de: Pontes et al.¹ Figura 1. Razões de risco (95% de intervalo de confiança [IC]) para aumento do número de episódios de enfermidades utilizando Andersen-Gill com modelo ajustado por grupo etário (12 a 24 ou 25 a 48 meses) e comparado ao controle. 3

4 O grupo-teste apresentou fezes mais amolecidas em comparação ao controle nos primeiros três meses do estudo (p 0,024). Em subgrupo de crianças de 12 a 24 meses de idade, 8 de 98 crianças (8%) preencheram os critérios para a constipação. No entanto, todas estavam no grupo-controle, e 5 das 8 (63%) permaneceram constipadas no final do estudo. Não houve diferenças entre os grupos em nenhum dos marcadores imunológicos medidos. Além disso, nenhuma diferença relevante foi observada entre os grupos para zinco e ferritina séricos, hemoglobina, hematócrito e hemácias, leucócitos e plaquetas. Houve uma redução da prevalência de anemia na população geral do início (18,04%) para o final do estudo (13,33%). Neste estudo randomizado, duplo-cego, controlado, foi demonstrado pela primeira vez que crianças saudáveis de 1 a 4 anos de idade que consumiram uma bebida láctea com DHA, PDX/GOS e levedura β-glucana por 28 semanas tiveram menos episódios de MA quando comparadas com crianças que consumiram uma bebida não fortificada à base de leite de vaca. Nenhum efeito sobre a IRA ou DA foi associado ao consumo da bebida láctea teste. DISCUSSÃO Esses resultados são consistentes com estudos que ligam a proteção contra MA com long-chain polyunsaturated fatty acids (LCPUFAs), 3 prebióticos 4-6 e β-glucana. 7-9 LCPUFAs dietéticos foram associados com menos dermatite atópica e sibilância 3,4 e melhora dos sintomas em crianças asmáticas. 10 Da mesma forma, os prebióticos foram associados com incidência reduzida de dermatite atópica, sibilância e rinite alérgica. 5,7 β-glucana mostrou aliviar os sintomas de asma em crianças quando injetado por via subcutânea durante oito semanas 11 e sintomas de rinite alérgica em adultos Em um ensaio clínico randomizado (ECR), adultos com rinite alérgica sazonal recebendo β-glucana, 250 mg/dia, por via oral, durante quatro semanas, tiveram os sintomas nasais e oculares reduzidos em comparação com um grupo que recebeu placebo. 8 Além disso, a deficiência de vitamina D tem sido correlacionada com alergia respiratória, 12 daí a adição de vitamina D à bebida láctea teste pode ter contribuído para os resultados. LCPUFAs modulam alguns aspectos dos sistemas imune inato e adaptativo por meio de diferentes mecanismos, afetando a fluidez da membrana celular, receptores de membrana e vias de sinalização. DHA pode prevenir a ativação do NF-kB com consequente diminuição da produção de imunoglobulina E (IgE) e citocinas pró-inflamatórias que iniciam e prolongam reações alérgicas. 13 Metabólitos do DHA, como resolvinas e protectinas, também atuam para limitar a inflamação. 14 Prebióticos, por meio da estimulação de bactérias intestinais, podem causar desvio do ambiente Th2 perinatal propenso à alergia para uma via imune Th1 balanceada. 15 Polissacarídeos β-glucanas também podem induzir mecanismos antialérgicos. 16 Em crianças asmáticas, o β-glucana promoveu aumento da citocina IL-10, 12 que pode inibir mediadores Th2 e inflamação alérgica. 17 Curiosamente, maior exposição a componentes microbianos endotoxina e β-glucana foi associada à diminuição do risco de sensibilização a alérgenos inalantes, de acordo com a hipótese da higiene. 18 Semelhante ao estudo na China, 19 não houve efeito sobre a DA no presente estudo. Além disso, não se encontrou nenhum efeito da bebida láctea teste na IRA na coorte brasileira, em contraste com o estudo na China, em que o grupo da bebida láctea teste teve menos episódios de IRA e apenas um caso de MA em toda a população do estudo. 19 Vários fatores poderiam explicar os diferentes resultados. As diversas origens raciais e genéticas das duas populações podem ter afetado diferentemente o impacto dos vários nutrientes da bebida láctea teste no sistema imune. O Estudo Internacional Sobre Asma e Alergias na Infância (ISAAC) relatou baixa prevalência de asma e chiado na região da Ásia- -Pacífico e alta prevalência na América Latina, 20 e o Brasil está entre os países com maior prevalência de asma. 21 Episódios repetidos de IRA foram mais frequentes no estudo no Brasil, provavelmente devido à idade mais jovem (1 a 4 anos vs. 3 a 4 anos na China) e condições predisponentes ligadas ao menor nível socioeconômico da coorte do Brasil. A prevalência combinada de Ascaris lumbricoides e Trichuris trichiura em nosso estudo (até 5,6% aos 4 anos de idade na semana de estudo 28) é semelhante aos 5,4% de prevalência desses helmintos relatada em crianças que frequentam creches em Salvador, Brasil, 22 e menor que a prevalência relatada em crianças de creches em São Paulo (13%). 23 No entanto, a prevalência de Giardia duodenalis no nosso estudo (até 26% nos 2 a 4 anos de idade, semana do estudo 28) foi superior à prevalência de Giardia nesses dois estudos. 22,23 Parasitas intestinais podem contribuir para a alta incidência de MA em nossa coorte, como sugerido em uma grande pesquisa em crianças com menos de 4

5 5 anos, 24 incluindo Giardia, a qual mostrou ser um fator de risco para alergia. 25 Nos primeiros três meses do estudo, o grupo-teste apresentava fezes mais amolecidas em comparação ao controle. Previamente se demonstrou que crianças de creche com idades semelhantes, que receberam uma bebida láctea com a mesma mistura prebiótica usada neste estudo, tiveram similarmente dejeções com fezes mais amolecidas e mais frequentes. 26 Existem dados muito limitados sobre o papel dos prebióticos sem aliviar a constipação em crianças pequenas. 27 Em um pequeno número de participantes que preencheram os critérios para constipação, na faixa etária de 25 a 48 meses, um número menor de crianças recebendo a bebida láctea teste permaneceram constipadas ao final do estudo do que as do grupo-controle, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa. Um aumento nos escores-z de peso e comprimento/altura da linha de base até o final do estudo foi observado em ambos os grupos, mas não houve diferenças no crescimento entre os dois. De acordo com critérios-padrão para diagnosticar desnutrição, 28 nenhuma das crianças estava desnutrida no momento da inscrição. Além disso, as crianças pequenas que consumiram a bebida láctea não fortificada apresentaram maior risco de ingestão insuficiente de vários nutrientes, incluindo ferro e vitamina D, em comparação com aquelas que consumiram a bebida láctea teste. 29,30 Esses dados sugerem que o uso de uma bebida láctea com as características da bebida láctea teste, como a deste estudo, pode ser justificado para complementar a ingestão insuficiente de nutrientes nas deficiências nutricionais ocultas, que podem impactar saúde e desenvolvimento da criança na ausência de efeito sobre o crescimento. Não houve diferenças entre os grupos no status de zinco e ferro no início e no final do estudo, embora tenha havido uma redução na incidência de anemia na população geral de 18% e 13%, no início e no final do estudo, respectivamente. A prevalência relatada de anemia no Brasil atingiu 47% em crianças com menos de 5 anos de idade, afetando todos os estratos de renda, sendo maior nos mais pobres. 31 Participantes em nosso estudo passaram todos os dias da semana na creche, recebendo um alto padrão de cuidados com a dieta, o que provavelmente contribuiu para a baixa incidência de anemia. Os pontos fortes do presente estudo incluem a confirmação dos diagnósticos de IRA, DA e MA, assim como os eventos adversos, feita diretamente por equipe de pediatras experientes, monitoramento diário rigoroso das crianças na creche e avaliação meticulosa de ingestão das fórmulas de estudo. Um ponto fraco do estudo é a inclusão de quatro componentes imunes ativos e maior quantidade de minerais e vitaminas na fórmula teste em comparação com uma fórmula de controle, sem essas melhorias, o que dificulta atribuir os benefícios da fórmula experimental a componentes individuais. CONCLUSÃO Neste estudo, o consumo regular de uma bebida láctea contendo DHA, PDX/GOS e levedura β-glucana, suplementada com micronutrientes incluindo zinco, vitaminas A e D e ferro, promoveu melhoria de desfechos imunológicos, com menos episódios de MA na pele e no trato respiratório de crianças. Esses resultados são altamente relevantes para a saúde geral, física, cognitiva, psicológica, e para o desenvolvimento social, podendo contribuir para a qualidade da vida de toda a família, diminuindo potencialmente o absentismo escolar e permitindo, assim, menos perturbações na vida dos pais que trabalham. Eles também podem ter um impacto econômico direto ligado ao custo do tratamento de episódios de MA, para os pais e o sistema de saúde, e esses custos provavelmente superarão o custo de fornecer uma bebida láctea com as características da bebida teste às crianças. Os prebióticos naturais, β-glucana e DHA, estão geralmente presentes na dieta normal, mas seus níveis variam de acordo com a qualidade da dieta e podem não ser sistematicamente suficientes para promover benefícios de saúde mensuráveis. Uma bebida láctea como a usada neste estudo pode ser benéfica para aumentar a ingestão de tais nutrientes e reduzir o risco de deficiências nutricionais que podem afetar a função imunológica. Recomenda-se que uma bebida láctea com as características da testada neste estudo seja consumida no contexto de uma dieta saudável e equilibrada. Como este é o primeiro estudo mostrando um benefício desta bebida láctea teste sobre MA em crianças jovens saudáveis, estudos adicionais são importantes para confirmar os resultados atuais e reforçar a recomendação desta fórmula, a fim de ajudar na redução de MA. 5

6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Pontes MV, Ribeiro TC, Ribeiro H, et al. Cow s milk-based beverage consumption in 1- to 4-year-olds and allergic manifestations: an RCT. Nutr J. 2016;15: WHO Multicentre Growth Reference Study Group. WHO Child Growth Standards based on length/height, weight and age. Acta Paediatr Suppl. 2006;450: D Vaz N, Meldrum SJ, Dunstan JA, et al. Postnatal fish oil supplementation in high-risk infants to prevent allergy: randomized controlled trial. Pediatrics. 2012;130(4): Arslanoglu S, Moro GE, Boehm G, et al. Early neutral prebiotic oligosaccharide supplementation reduces the incidence of some allergic manifestations in the first 5 years of life. J Biol Regul Homeost Agents. 2012;26(3 Suppl): Osborn DA, Sinn JK. Prebiotics in infants for prevention of allergy. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(3):CD Grüber C, van Stuijvenberg M, Mosca F, et al; MIPS 1 Working Group. Reduced occurrence of early atopic dermatitis because of immunoactive prebiotics among low-atopy-risk infants. J Allergy Clin Immunol. 2010;126: Talbott SM, Talbott JA, Talbott TL, et al. β-glucan supplementation, allergy symptoms, and quality of life in self-described ragweed allergy sufferers. Food Sci Nutr. 2013;1(1): Moyad MA, Robinson LE, Kittelsrud JM, et al. Immunogenic yeast-based fermentation product reduces allergic rhinitis-induced nasal congestion: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Adv Ther. 2009;26(8): Yamada J, Hamuro J, Hatanaka H, et al. Alleviation of seasonal allergic symptoms with superfine beta-1,3-glucan: a randomized study. J Allergy Clin Immunol. 2007;119(5): Nagakura T, Matsuda S, Shichijyo K, et al. Dietary supplementation with fish oil rich in omega-3 polyunsaturated fatty acids in children with bronchial asthma. Eur Respir J. 2000;16: Sarinho E, Medeiros D, Schor D, et al. Production of interleukin-10 in asthmatic children after Beta-1-3-glucan. Allergol Immunopathol (Madr). 2009;37: Bener A, Ehlayel MS, Bener HZ, et al. The impact of Vitamin D deficiency on asthma, allergic rhinitis and wheezing in children: An emerging public health problem. J Family Community Med. 2014;21(3): van den Elsen L, Garssen J, Willemsen L. Long chain N-3 polyunsaturated fatty acids in the prevention of allergic and cardiovascular disease. Curr Pharm Des. 2012;18(16): Serhan CN, Chiang N, Van Dyke TE. Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and pro-resolution lipid mediators. Nat Rev Immunol. 2008;8(5): Frei R, Akdis M, O Mahony L. Prebiotics, probiotics, synbiotics, and the immune system: experimental data and clinical evidence. Curr Opin Gastroenterol. 2015;31(2): Kawashima S, Hirose K, Iwata A, et al. β-glucan curdlan induces IL-10-producing CD4+ T cells and inhibits allergic airway inflammation. J Immunol. 2012;189(12): Wang SB, Deng YQ, Ren J, et al. Exogenous interleukin-10 alleviates allergic inflammation but inhibits local interleukin-10 expression in a mouse allergic rhinitis model. BMC Immunol. 2014;15: Gehring U, Heinrich J, Hoek G, et al. Bacteria and mould components in house dust and children s allergic sensitisation. Eur Respir J. 2007;29: Li F, Jin X, Liu B, et al. Follow-up formula consumption in 3- to 4-year-olds and respiratory infections: an RCT. Pediatrics. 2014;133(6):e Lai CK, Beasley R, Crane J, et al; International Study of Asthma and Allergies in Childhood Phase Three Study Group. Global variation in the prevalence and severity of asthma symptoms: phase three of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Thorax. 2009;64(6): Barreto ML, Ribeiro-Silva RC, Malta DC, et al. Prevalence of asthma symptoms among adolescents in Brazil: National Adolescent School-based Health Survey (PeNSE 2012). Rev Bras Epidemiol. 2014;17 Suppl 1: Lander RL, Lander AG, Houghton L, et al. Factors influencing growth and intestinal parasitic infections in preschoolers attending philanthropic daycare centers in Salvador, Northeast Region of Brazil. Cad Saude Publica. 2012;28(11): Muniz PT, Ferreira MU, Ferreira CS, et al. Intestinal parasitic infections in young children in São Paulo, Brazil: prevalences, temporal trends and associations with physical growth. Ann Trop Med Parasitol. 2002;96(5):

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