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1 DISFOR CAPS PERFIL DO PERFIL DO PRODUTO

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3 Sumário 1. Osteoartrite Conceitos atuais Abordagem terapêutica da OA Colágeno não desnaturado do tipo II Evidências científicas Estudos com animais Estudos com humanos Uso de colágeno não desnaturado do tipo II em humanos com OA Uso de colágeno não desnaturado do tipo II em humanos saudáveis Conclusões Insert Referências bibliográficas...24 DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO 03

4 1. Osteoartrite conceitos atuais A osteoartrite (OA) é a forma mais comum de artrite e clinicamente uma causa significativa de incapacidade. A prevalência da OA atinge, aproximadamente, até 70% dos indivíduos acima de 70 anos de idade. 1 Também é considerada a condição reumática de maior impacto econômico e social. 2 Sua incidência aumenta com a idade, evolui por décadas e acaba por comprometer totalmente as funções articulares. Essas limitações se ampliam quando se considera que em seu período de maior incidência há também, usualmente, crescimento da ocorrência de variadas comorbidades mais comuns na terceira idade. 2 O conceito atual de OA a define como uma doença resultante do desequilíbrio entre a formação e a destruição de cartilagem, mediada por múltiplos fatores bioquímicos, genéticos e inflamatórios, com a participação ativa da sinóvia, da cartilagem e do osso subcondral, o que leva ao estado de insuficiência articular (Figura 1). Corroborando a necessidade de renovação conceitual, reconhecem-se atualmente evidências de fenômenos inflamatórios nas fases iniciais da OA: identificação de citocinas, prostaglandinas, radicais livres de oxigênio; elevação dos níveis de proteína C reativa ultrassensível (PCRus), em valores inferiores em relação a doenças e patogenias sistêmicas; ritmo da dor inicialmente inflamatório (noturno e matinal), depois evoluindo para mecânico; sinais inflamatórios na articulação dolorosa; resposta positiva aos anti-inflamatórios não hormonais (AINEs), o que leva à reversão dos sintomas e sinais. 3 Figura 1. Articulação sinovial normal e com alterações patológicas na osteoartrite (OA) 04 DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO

5 Isso faz com que, na patogenia atual da OA, reconheça-se a integração de fatores biomecânicos e inflamatórios associados às condições do envelhecimento celular. Essa integração pode ser reconhecida em todos os tecidos que compõem a articulação, e todo esse diálogo celular e tecidual se desenvolve por meio de uma complexa rede de sinalizadores de função celular as citocinas. 4 As citocinas são sintetizadas por condrócitos, macrófagos sinoviais e fibroblastos sinoviais e agem como mediadores autacoides, solúveis na membrana celular. A citocina-chave para todo o processo catabólico da osteoartrite é a interleucina do tipo 1 beta (IL-1β) 5,6 Ela promove suas ações sobre tecidos e células e estimula outras cadeias de reações com produção de outras citocinas pró-inflamatórias e enzimas que interagem para culminar com o processo que leva à destruição da cartilagem articular. Dessa forma, as citocinas influenciam a atividade, a diferenciação, a proliferação e a sobrevida das células imunológicas, assim como regulam a produção e a atividade de outras citocinas, que podem aumentar (pró- -inflamatórias) ou atenuar (anti-inflamatórias) a resposta inflamatória. Algumas citocinas podem ter ações pró-inflamatórias ou anti-inflamatórias, de acordo com o microambiente no qual estão localizadas. Dentre as consideradas pró-inflamatórias, temos as interleucinas (ILs) dos tipos 1 (IL-1), 2 (IL-2), 6 (IL-6), 7 (IL-7) e o fator de necrose tumoral (TNF). As anti-inflamatórias são as dos tipos 4 (IL-4), 10 (IL-10), 13 (IL-13) e o fator transformador de crescimento do tipo beta (TGF-β). 7, 8 Por fim, as citocinas pró-inflamatórias, com destaque para a IL-1β, estimulam os efetores, como a desintegrina e metaloproteinase com motivos de trombospondina do tipo 4 (ADAMTS-4, do inglês a disintegrin and metalloproteinase with trombospondin motifs), que, assim como a do tipo 5 (ADAMTS-5), são capazes de degradar proteínas e proteoglicanos, promovendo a degradação da cartilagem articular, o que caracteriza a osteoartrite. 9 Já as metaloproteinases matriciais (MMPs), citadas abaixo, são proteases dependentes do zinco, sintetizadas pelos condrócitos e sinoviócitos para diversas funções, todas elas relacionadas à destruição da cartilagem articular na osteoartrite: 5,9 Colagenases: abrangem as MMPs dos tipos 1 (MMP-1), 8 (MMP-8) e 13 (MMP-13), que clivam as fibras colágenas da matriz cartilaginosa extracelular; Gelatinases: constituídas pelas MMPs dos tipos 2 (MMP-2) e 9 (MMP-9), que digerem colágeno desnaturado e gelatinas; Estromelisina (MMP-3), que ativa as colagenases; MMP-14 e MMP-16, que atuam na membrana celular; Agrecanases: proteases que digerem proteoglicanos da cartilagem articular. Dessa forma, apesar de a etiologia exata da OA ainda não estar completamente elucidada, sabe-se que a lesão da cartilagem articular, ao longo do tempo, resulta em alterações em ambos, condrócitos e sinoviócitos, que produzem as citocinas inflamatórias, as quais prejudicam a capacidade dos condrócitos de restaurar a matriz da cartilagem articular (Figura 1). Assim, dependendo do estímulo, a produção desses mediadores solúveis pode favorecer a recomposição da matriz ou degradá-la mais do que recompô-la, o que culmina em doença. Parece justo, portanto, afirmar que, sendo o condrócito a principal célula a produzir a matriz extracelular e o colágeno do tipo II da cartila- DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO 05

6 gem articular (Figura 2), o maior determinante da OA é um distúrbio intrínseco do condrócito (Figura 3). Dessa forma, o condrócito é reconhecido como o principal alvo das estratégias terapêuticas dirigidas para a OA. Uma vez corrigida, a insuficiência do condrócito deve-se compensar a insuficiência articular causada pela OA. 3,5,9 COLÁGENO DO TIPO II H 2 0 Condrócito (COMPONENTE CELULAR) PROTEOGLICANO Proteína de ligação Ácido hialurônico Agregado de proteoglicano (COMPONENTES DA MATRIZ) Figura 2. Composição da cartilagem articular. O condrócito produz todos os constituintes da matriz extracelular, como o colágeno tipo II e os agrecanos da cartilagem articular. A OSTEOARTRITE RESULTA DO DESEQUILÍBRIO ENTRE A DESTRUIÇÃO E A REPARAÇÃO DA CARTILAGEM ARTICULAR Fatores anabólicos Fatores catabólicos NA OSTEOARTRITE, CITOCINAS MODULAM O DESEQUILÍBRIO ENTRE FORMAÇÃO E DESTRUIÇÃO DA MATRIZ CARTILAGINOSA Adaptada de: Clouet J, et al. Drug Discov Today Oct;14(19-20): IGF TGF-β EMPs FGFs Figura 3. Desequilíbrio entre a destruição e a reparação da cartilagem articular Fatores apoptóticos (caspases, NO...) MMPs (2, 3, 7, 9, 13, 14) ADAMTS (1, 4, 5, 10, 15) Citocinas inflamatórias (IL-1ß, TNF-α e TNF-β) Adipocinas 06 DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO

7 2. Abordagem terapêutica da OA As metas para o tratamento da OA se constituem, portanto, no alívio da dor e da rigidez articular e nas tentativas de alcançar efeitos modificadores da estrutura articular (membrana sinovial, cartilagem e osso subcondral), a fim de conservar sua integridade com o passar do tempo, na estratégia de manter a suficiência articular. Várias diretrizes, como a da Sociedade Europeia para Aspectos Clínicos e Econômicos da Osteoporose e da Osteoartrite (ESCEO, do inglês European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases) e a da Sociedade Internacional para Pesquisa da Osteoartrite (OARSI, do inglês Osteoarthritis Research Society International), recomendam abordagens farmacológicas e não farmacológicas no manejo da OA. 10,11 Essas medidas incluem a educação do paciente, que deve reconhecer o que esperar do tratamento recebido, além da disponibilização de estratégias que aumentem a adesão terapêutica por parte do Ação rápida e curta ANTIDEPRESSIVOS DULOXETINA ESTEROIDES CLOROQUINA ARPAGOSÍDEOS ANALGÉSICOS ANTI-INFLAMATÓRIOS INFILTRAÇÕES INTRA-ARTICULARES FITOTERÁPICOS CURCUMINOIDES indivíduo, como maiores facilidades de contato e comunicação com a unidade médica (por meio de contato telefônico, correio eletrônico, dentre outros). É fundamental também a orientação para a execução de medidas de medicina física (eletroterapia, termoterapia, massoterapia, acupuntura) e reabilitação, além de outras providências, como acesso a órteses, próteses e palmilhas. 10,11 Os tratamentos farmacológicos consistem na administração de analgésicos (paracetamol, dipirona), opioides e anti-inflamatórios não esteroidais inibidores seletivos e não seletivos da ciclo-oxigenase do tipo 2 (COX-2) de ação sistêmica ou local (capsaicina), além da aplicação de infiltrações intra-articulares (com triancinolona hexacetonida e hialuronatos). 10,11 Como nutracêuticos condroatuantes, estão ainda disponíveis os sulfatos de glucosamina e condroitina, os derivados insaponificados de soja e abacate e os derivados de colágeno, que atuam como sintomáticos de possível atuação modificadora de estrutura articular 10,11 (Figura 4). Ação lenta e prolongada dos condroatuantes DOXICICLINA SULFATO DE CONDROITINA ÉSTERES INSAPONIFICADOS DE SOJA E ABACATE Peptídeos de colágeno SULFATO DE GLICOSAMINA DIACEREÍNA Antioxidantes Figura 4. Tratamento medicamentoso da osteoartrite DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO 07

8 2.1. Colágeno não desnaturado do tipo II* O uso de derivados do colágeno tem sido proposto para fornecer uma oferta adequada de nutrientes necessários para a reparação e manutenção da cartilagem, 12,13 para melhorar e preservar a qualidade do osso subcondral 14,15 e para manter a saúde da cartilagem articular. 16,17 Recentemente, um novo nutracêutico, derivado não desnaturado do colágeno do tipo II, geralmente oriundo da cartilagem esternal de frango, tem sido estudado para o tratamento da OA Estudos in vivo realizados com animais relataram que o colágeno não desnaturado do tipo II atua por meio de células (linfócitos) T reguladoras (T regs ) específicas no intestino, que uma vez apresentadas a esse antígeno, vão migrar e concentrar-se em áreas de inflamação, como na articulação acometida por OA, onde modulam respostas imunes locais, produzindo citocinas anti-inflamatórias (TGF-β, IL-10 e IL-4) que vão harmonizar, orquestrar e diminuir o processo inflamatório exacerbado 21, 22 (Figura 5). Dessa forma, uma vez corrigida a insuficiência condrocítica, o objetivo passa a ser compensar a insuficiência articular causada pela OA com o subsequente retorno ao estado pró-anabólico dos condrócitos, a fim de restaurar a matriz da cartilagem articular 3,5,21,22 (Figuras 2 e 6). Colágeno do tipo II não desnaturado (doses baixas repetitivas) Célula dendrítica Intestino Placas de Peyer Outros tecidos linfoides Célula T reguladora Célula dendrítica Célula T Célula T reguladora IL-10 TGF-β Interação IL-10 TGF-β (citocinas inibitórias) Modulação da resposta imune nas articulações Figura 5. Mecanismo de ação do colágeno do tipo II não desnaturado *O colágeno não desnaturado ou não hidrolisado do tipo II também é conhecido pela sigla UC-II, proveniente do termo em inglês undenatured native type II collagen. 08 DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO

9 RECUPERAÇÃO DO CONDRÓCITO = DIMINUIÇÃO DA DESTRUIÇÃO E VOLTA À REPARAÇÃO DA CARTILAGEM ARTICULAR Figura 6. Recuperação do condrócito 3. Evidências científicas Fatores anabólicos IGF TGF-β EMPs FGFs Fatores catabólicos Fatores apoptóticos (caspases, NO...) MMPs (2, 3, 7, 9, 13, 14) ADAMTS (1, 4, 5, 10, 15) Citocinas inflamatórias (IL-1ß, TNF-α e TNF-β) Adipocinas 3.1. Estudos com animais Uso de colágeno não desnaturado do tipo II em modelos animais de OA Low dose native type II collagen prevents pain in a rat osteoarthritis model 23 Di Cesare Mannelli L, et al. BMC Muskuloskelet Disord Aug 1; Realizou-se esse estudo com o objetivo de avaliar o papel de baixas doses de colágeno do tipo II nativo (não desnaturado) em modelo de osteoartrite induzida em ratos sob uso de monoiodoacetato de sódio (MIA). A injeção intra- -articular de MIA induz necrose de condrócitos, com diminuição da espessura da cartilagem e osteólise, na presença de um componente relevante do estresse oxidativo. Kobayashi e colaboradores mostraram que o MIA é capaz de desorganizar os condrócitos e promover a erosão da cartilagem. Tais alterações são comparáveis com os danos comuns típicos de humanos afetados pela osteoartrite. 24 Dessa forma doses de 1, 3 e 10 mg/kg -1 de colágeno do tipo II nativo porcino foram administradas diariamente por 13 dias por via oral, começando a partir do dia da injeção intra-articular de MIA. O limiar nociceptivo no rato foi determinado com analgesímetro (Ugo Basile, Varese, Itália), de acordo com método previamente descrito. 25 Resumidamente, uma pressão constantemente crescente foi aplicada a uma pequena área da superfície dorsal da pata dos animais, por meio de uma sonda cônica (dispositivo mecânico). A pressão mecânica foi aumentada até a vocalização ou o reflexo de retirada e é expressa como a diferença entre a força tolerada na articulação do joelho contralateral à lesão e a força tolerada no joelho ipsilateral (Δ Force). Foram também dosados os níveis de CTX-II (Peptídeo C-terminal do colágeno tipo II) gerado pela ação combinada de metaloproteinases de matriz (MMPs) no colágeno do tipo II, considerado um biomarcador de degradação da cartilagem. Seu nível foi previamente correlacionado com perda de cartilagem em modelos animais de osteoartrite. 26 No dia 14, os ratos tratados com colágeno mostraram redução significativa das alterações do limiar de dor induzidas por MIA. A avaliação foi DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO 09

10 realizada em patas por meio de teste mecânico dor nociceptiva (teste de pressão da pata) (Figura 7) ou não nociceptiva (teste eletrônico) (Figura 8). A eficácia do colágeno na redução da dor se correlacionou inversamente com a dose de colágeno administrada contralateral ^ pata ipsilateral Peso (g) ^ ipsilateral * MIA + veículo MIA + colágeno (mg kg -1 via oral) Figura 7. Dor: estímulo nociceptivo, teste de pressão da pata. A monoartrite foi induzida pela injeção de monoiodoacetato de sódio (MIA) na articulação do joelho. No dia 1, foram aplicados na cavidade articular esquerda (ipsilateral) 2 mg de MIA em 25 μl de solução salina. O teste de pressão da pata foi realizado no dia 14. O colágeno foi suspenso em 1% de sal de sódio de carboximetilcelulose e administrado diariamente por via oral, começando no 1 º dia imediatamente após a aplicação de MIA. Os animais de controle foram tratados com veículo. Cada valor representa a média de 12 ratos avaliados em dois conjuntos experimentais diferentes. *p<0,01 vs pata contralateral; p<0,05 e ^p<0,01 vs ratos tratados com MIA + veículo contralateral pata ipsilateral Limite de retirada (g) ipsilateral * ^ 10 5 MIA + veículo MIA + colágeno (mg kg -1 via oral) Figura 8. Dor: estímulo não nociceptivo. O teste de Von Frey foi usado para medir a resposta evocada por um estímulo mecânico 14 dias após a injeção de monoiodoacetato de sódio (MIA). Doses de 1, 3 ou 10 mg/kg -1 de colágeno foram administradas por via oral, todos os dias, com início no 1º dia imediatamente após a aplicação de MIA. Animais de controle foram tratados com veículo. Cada valor representa a média de 12 ratos avaliados em 2 conjuntos experimentais diferentes. *p<0,01 vs pata contralateral; p<0,05 e ^p<0,01 vs ratos tratados com MIA + veículo. 10 DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO

11 Além disso, observou-se postura de desequilíbrio, medida como alterações no peso dos membros posteriores (teste de incapacidade), bem como melhor atividade motora (teste de Animex) (Figura 9). Finalmente, houve diminuição significativa dos níveis plasmáticos e urinários de CTX-II, o que sugere a redução do dano articular estrutural dependente de colágeno (Figura 10) Número de movimentos * ^ ^ 250 veículo + veículo MIA + veículo MIA + colágeno (mg kg -1 via oral) Figura 9. Alterações na atividade motora por meio do teste de Animex. A capacidade motora foi observada ao medir o número de movimentos em 5 minutos em uma superfície livre. Realizou-se o teste 14 dias após a injeção de monoiodoacetato de sódio (MIA) e avaliou-se o efeito da administração diária repetida de colágeno a partir do dia 1. Os animais do grupo de controle foram tratados com veículo. Cada valor representa a média de 12 ratos avaliados em 2 conjuntos experimentais diferentes. *p<0,01 vs ratos submetidos a veículo + veículo; p<0,05 e ^p<0,01 vs ratos tratados com MIA + veículo. CTX-II (pg/ml -1 ) veículo + veículo * MIA + veículo NÍVEIS PLASMÁTICOS ^ ^ MIA + colágeno (mg kg -1 via oral) Figura 10. Níveis plasmáticos de CTX-II. No dia 1, a dose de 2 mg de monoiodoacetato de sódio (MIA) em 25 μl de solução salina foi aplicada na cavidade articular do joelho esquerdo. O colágeno foi suspenso em 1% de sal de sódio de carboximetilcelulose e administrado diariamente por via oral, com início no dia 1. Os animais do grupo de controle foram tratados com veículo. No dia 14, amostras de plasma foram coletadas e analisadas por meio de ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Cada valor representa a média de 12 ratos avaliados em 2 conjuntos experimentais diferentes. *p<0,01 vs ratos submetidos a veículo + veículo; p<0,05 e ^p<0,01 vs ratos tratados com MIA + veículo. DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO 11

12 Os autores concluem que esses resultados descrevem a eficácia pré-clínica de baixas doses de colágeno do tipo II nativo (não desnaturado) como analgésico em um modelo murino de osteoartrite induzida, por meio de um mecanismo que envolve o efeito protetor na cartilagem. Oral administration of undenatured native chicken type II collagen (UC-II) diminished deterioration of articular cartilage in a rat model of osteoarthritis (OA) 27 Bagi CM, et al. Osteoarthritis Cartilage Dec;25(12): O objetivo desse estudo foi determinar a eficácia do colágeno do tipo II não desnaturado para evitar a deterioração excessiva da cartilagem articular em um modelo de osteoartrite (OA) em ratos. No total, 20 ratos machos foram submetidos à meniscectomia parcial medial (PMMT, do inglês partial medial meniscectomy tear), a fim de induzir o desenvolvimento de OA. Imediatamente após a cirurgia, 10 ratos receberam veículo (grupo de placebo) e outros 10 foram tratados com dose oral diária de colágeno não desnaturado do tipo II na dose de 0,66 mg/kg durante o período de 8 semanas (grupo de colágeno não desnaturado do tipo II). Além disso, 10 ratos virgens de tratamento foram usados como controles intactos (grupo de naïve) e outros 10 ratos receberam cirurgia simulada (grupo de sham). Os desfechos do estudo incluíram capacidade de suporte de peso nas patas dianteiras e traseiras, biomarcadores séricos do metabolismo ósseo e cartilaginoso, análises de lesões do osso subcondral e do osso trabecular na epífise e metáfise da tíbia e anatomopatologia da cartilagem no planalto tibial medial, utilizando-se métodos histológicos. A PMMT levou ao desenvolvimento de OA moderada no planalto tibial medial nos animais submetidos a esse procedimento. Especificamente, a deterioração da cartilagem articular impactou negativamente na capacidade de suporte de peso do membro operado. Entretanto, o tratamento imediato com colágeno não desnaturado do tipo II se mostrou capaz de preservar a capacidade de suporte de peso da perna lesada e preservou a integridade do osso trabecular na metáfise tibial, o que limitou a formação excessiva de osteófitos (Figura 11). De maneira geral, a avaliação histológica demonstrou que os ratos submetidos à PMMT desenvolveram deterioração associada da cartilagem do joelho e que a administração diária de colágeno não desnaturado do tipo II foi capaz de reduzir esse dano à cartilagem articular (Figura 12). Por fim, os biomarcadores do metabolismo ósseo não foram afetados pela cirurgia (PMMT) nem pelo tratamento com veículo ou com colágeno não desnaturado do tipo II, embora os ratos do grupo (PMMT/veículo) exibissem os maiores níveis de marcador de degradação de cartilagem CTX-II (p<0,05 vs grupos de naïve e sham), enquanto os ratos submetidos à PMMT e tratados com colágeno não desnaturado do tipo II exibiram, de modo estatisticamente significativo (p<0,05), níveis mais baixos de CTX-II, em relação aos controles (PMMT/veículo). Os resultados desse estudo demonstram que a dose diária de colágeno não desnaturado do tipo II (equivalente à dose clinicamente utilizada, quando fornecida imediatamente após a lesão meniscal), pode melhorar a função mecânica do joelho e prevenir a deterioração da cartilagem articular e do osso subcondral no membro acometido por OA. 12 DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO

13 Figura 11. Imagens de tomografia microcomputadorizada 3D da epífise tibial. As setas indicam a formação de osteófitos em ratos submetidos à PMMT. A seta pontilhada indica a maior espessura óssea subcondral nas zonas 1 e 2 dos ratos do grupo de colágeno não desnaturado do tipo II (PMMT). A vista superior do planalto tibial medial, representada no canto superior esquerdo, mostra a formação de osteófitos. Figura 12. Análise zonal da espessura da cartilagem avaliada no planalto tibial medial. O espessamento da cartilagem articular na zona 1 e a deterioração da cartilagem nas zonas 1 e 2 são visíveis em ratos operados. O uso de colágeno não desnaturado do tipo II foi moderadamente eficaz para a prevenção da deterioração da cartilagem articular causada pela cirurgia. Além disso, mais resíduos de cartilagem e fibrilações (indicados por setas) são evidentes em ratos do grupo de placebo (PMMT/ veículo), em comparação aos do grupo de colágeno não desnaturado do tipo II (PMMT). DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO 13

14 3.2 Estudos com humanos Uso de colágeno não desnaturado do tipo II em humanos com OA Safety and efficacy of undenatured type II collagen in the treatment of osteoarthritis of the knee: a clinical trial 20 Crowley DC, et.al. Int J Med Sci Oct 9;6(6): Em 2009, Crowley e colaboradores publicaram um estudo com o objetivo de avaliar a eficácia e a tolerabilidade do colágeno não desnaturado do tipo II para pacientes com sintomas associados a osteoartrite (OA) do joelho, em comparação com a combinação de cloridrato de glucosamina + sulfato de condroitina (G+C). Randomizaram-se 52 voluntários para receber colágeno não desnaturado do tipo II, na dose de 40 mg por dia, ou G+C, na dose de mg de sulfato de glicosamina (G) mg de sulfato de condroitina (C) por dia, durante o período de 90 dias. As avaliações primárias de eficácia e segurança utilizadas neste estudo foram os escores do Índice de Osteoartrite das Universidades Western Ontário e McMaster (WOMAC, do inglês Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index), determinados no rastreamento e na linha de base, bem como nos dias 30, 60 e 90. Outros desfechos também realizados nos dias 0, 30, 60 e 90 incluíram determinação da função articular, por meio do índice de Lequesne, e da intensidade da dor, mediante o uso da escala visual analógica (EVA), nos tempos propostos. Especificamente, embora ambos os tratamentos tenham reduzido o índice WOMAC, a terapia com colágeno não desnaturado do tipo II diminuiu a pontuação do WOMAC em 33%, em comparação com 14% no grupo tratado com G+C depois de 90 dias (Figura 13). Escore relativo do WOMAC (% da linha de base) ** ** Colágeno não desnaturado do tipo II Duração do tratamento (dias) ** * ** G+C Figura 13. Mudança na pontuação do WOMAC no dia 90 a partir da linha de base. As pontuações do WOMAC de cada grupo de tratamento foram comparados ao valor basal em tempos especificados. Cada barra apresenta a média ± SEM (média de erro padrão) * p <0,05, ** p <0,005 indica diferença significativa da linha de base. 14 DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO

15 Resultados semelhantes também foram obtidos para os escores de dor avaliados pela EVA. Apesar de ambos os tratamentos reduzirem a pontuação da EVA, a terapia com colágeno não desnaturado do tipo II diminuiu essa pontuação de dor em 40% após 90 dias, em comparação a 15,4% no grupo tratado com G+C (Figura 14). Escore relativo de EVA (% da linha de base) ** Colágeno não desnaturado do tipo II ** ** G+C Duração do tratamento (dias) Figura 14. Mudança na pontuação da EVA no dia 90 a partir da linha de base. As pontuações da EVA de cada grupo de tratamento foram comparadas ao valor basal em tempos especificados. Cada barra apresenta média ± média de erro padrão (SEM). **p<0,05 indica diferença significativa da linha de base. Por fim, o tratamento com colágeno não desnaturado do tipo II reduziu a pontuação do índice funcional de Lequesne em 20%, em comparação com 6% no grupo tratado com G+C ao final do período terapêutico de 90 dias. Assim, os pacientes tratados com colágeno não desnaturado do tipo II apresentaram significativa melhora sintomática e funcional, o que sugere melhoria na qualidade de vida (Figura 15). Os resultados de segurança não diferiram entre os grupos. Os autores concluem que o uso de colágeno não desnaturado do tipo II melhorou os sintomas e a função articular de pacientes com OA do joelho, em comparação àqueles submetidos a glucosamina + condroitina, e que ambos os esquemas terapêuticos foram bem tolerados. Efficacy and tolerability of an undenatured type II collagen supplement in modulating knee osteoarthritis symptoms: a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled study 28 Lugo JP, et.al. Nutr J Jan 29;15:14 Em 2016 foi realizado um estudo com o objetivo de avaliar a eficácia e a tolerabilidade do colágeno não desnaturado do tipo II para pacientes com sintomas associados a osteoartrite DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO 15

16 (OA) do joelho, em comparação ao placebo e ao cloridrato de glucosamina + sulfato de condroitina (G+C). No total, 191 voluntários foram randomizados em três grupos que receberam uma dose diária de colágeno não desnaturado do tipo II (40 mg), G+C (1.500 mg de G mg de C) ou placebo durante o período de 180 dias. O desfecho final primário de eficácia foi a melhora no Índice de Osteoartrite das Universidades Western Ontário e McMaster (WOMAC, do inglês Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index), da linha de base até o dia 180 para o grupo de colágeno não desnaturado do tipo II versus o de placebo e o de G+C. A análise modificada da intenção de tratar foi realizada para todos os desfechos finais por meio da análise de covariância (AN- COVA). No dia 180, o grupo de colágeno não desnaturado do tipo II demonstrou redução significativa no escore geral do índice WOMAC, em comparação ao de placebo (p=0,002) e ao de G+C (p=0,04). A suplementação com colágeno não desnaturado do tipo II também resultou em melhora para as três subescalas do WOMAC: dor (p=0,0003 vs placebo; p=0,016 vs G+C); rigidez (p=0,004 vs placebo; p=0,044 vs G+C); função física (p=0,007 vs placebo) (Figura 16). Os resultados de segurança não diferiram entre os grupos. Os autores concluem que o uso de colágeno não desnaturado do tipo II melhorou os sintomas articulares em pacientes com OA do joelho e foi bem tolerado. Índice relativo de Lequesne (% da linha de base) Colágeno não desnaturado do tipo II * G+C Duração do tratamento (dias) Figura 15. Mudança no índice funcional de Lequesne no dia 90 a partir da linha de base. O índice funcional de Lequesne de cada grupo de tratamento foi comparado ao valor basal de tempos especificados. Cada barra apresenta a média ± média de erro padrão (SEM). *O valor de p<0,05 indica diferença significativa da linha de base. 16 DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO

17 a 65 b Escore total do WOMAC Escore médio da EVA Dias * 35 * Dias 8,5 c Escore total do índice funcional de Lequesne 7,5 6,5 5,5 * 4, Dias Placebo G+C Colágeno não desnaturado do tipo II Figura 16. Escore total do índice WOMAC (a), escore médio da EVA (b) e escore total do índice funcional de Lequesne (c) nos grupos de colágeno não desnaturado do tipo II, de G+C e de placebo ao longo de 180 dias (período do estudo). Os valores são apresentados como média ± média de erro padrão (SEM). *Diferença significativa entre o grupo de colágeno não desnaturado do tipo II (n=54) e o de placebo (n=53); p<0,05. Diferença significativa entre o grupo de colágeno não desnaturado do tipo II (n=54) e o de G+C (n=57); p<0,05. DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO 17

18 Effects of native type II collagen treatment on knee osteoarthritis: a randomized controlled trial 29 Bakilan F, et.al. Eurasian J Med Jun;48(2): O objetivo desse estudo randomizado e controlado foi avaliar a eficácia do tratamento com colágeno do tipo II oral nativo (B-2Cool, Bioiberica S.A.U., Espanha)** sobre os sintomas e marcadores biológicos de degradação da cartilagem, quando administrado concomitantemente com paracetamol (acetaminofeno) em pacientes com osteoartrite do joelho. No total, 39 pacientes com diagnóstico de osteoartrite do joelho foram incluídos e distribuídos aleatoriamente em dois grupos: um tratado com mg/dia de acetaminofeno (AC; n=19) e o outro tratado com mg/dia de acetaminofeno + 10 mg/dia de colágeno do tipo II nativo (AC+CII; n=20) por 3 meses. O desfecho primário de eficácia foi a melhora da dor avaliada mediante uso da escala visual analógica (EVA) em repouso e durante a caminhada. Os desfechos secundários foram o Índice de Osteoartrite das Universidades Western Ontário e McMaster (WOMAC, do inglês Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index) total e as subescalas de dor, função e rigidez, bem como o questionário de qualidade de vida SF-36 (do inglês 36-Item Short Form Health Survey). Os níveis de Coll2-1, Coll2-1NO2 e fibulina 3 foram quantificados na urina como biomarcadores da progressão da doença. Estudos recentes demonstraram que a excreção urinária de Coll2-1, obtida a partir da estrutura tripla helicoidal do colágeno do tipo II, e de sua forma nitrada, Coll- 2-1NO2, aumenta em pacientes com OA. Outro novo biomarcador de danos na cartilagem é a fibulina 3, que, por sua vez, é derivada de proteínas da matriz extracelular. Após 3 meses de tratamento, houve melhora significativa, em comparação com a linha de base, no que diz respeito a dor articular (EVA ao deambular: p<0,001), função articular (WOMAC total: p=0,004), subescala de dor do WOMAC (p=0,003), função física do WOMAC (p=0,016) e nas subescalas de qualidade de vida do SF-36 papel físico (p=0,023), papel emocional (p=0,048) e dor corporal (p=0,016) no grupo de AC+CII, enquanto houve melhora apenas em algumas subescalas do SF- 36 papel emocional (p=0,008), papel físico (p=0,016), função social (p=0,031), bem como melhora na dor ao caminhar (EVA final vs basal; p=0,024). Entretanto, as comparações entre os grupos revelaram diferença significativa no escore da EVA ao deambular em favor do grupo de AC+CII quando comparado ao grupo de AC (p=0,002) (Figuras 17 e 18). Não se observou em nenhum dos grupos melhora significativa no que se refere à presença de marcadores bioquímicos de degradação da cartilagem na urina. Em resumo, esses resultados sugerem que o esquema terapêutico à base de colágeno do tipo II nativo associado ao acetaminofeno se mostrou superior à monoterapia com acetaminofeno para o tratamento sintomático de pacientes com osteoartrite do joelho. 18 DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO

19 REDUÇÃO DO DESCONFORTO NO JOELHO Alterações da dor, em comparação à linha de base, com base na EVA (cm) 1 0,5 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -3,5-4 **p<0,01 ** AC AC+B-2Cool B-2Cool combinado com acetaminofeno melhora significativamente o desconforto do joelho versus paracetamol isolado (avaliado por EVA durante a caminhada) Figura 17. Adaptado de: B2cool. Low dose, great effects. Bioibérica. Y405562/0218 MELHORA DA FUNÇÃO DO JOELHO 4 Alterações, em comparação à linha de base, com base no WOMAC (%) ,2-14 **p<0,01 AC AC+B-2Cool ** B-2Cool combinado com paracetamol melhora significativamente a função do joelho, em comparação com o valor basal (avaliado pelo escore WOMAC total) Figura 18. Adaptado de: B2cool. Low dose, great effects. Bioibérica. Y405562/0218 **O produto B-2Cool, marca registrada pela empresa Bioiberica S.A.U, é o colágeno não desnaturado do tipo II. DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO 19

20 3.2.2 Uso de colágeno não desnaturado do tipo II em humanos saudáveis Undenatured type II collagen (UC-II ) for joint support: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in healthy volunteers 30 Lugo JP, et.al. J Int Soc Sports Nutr Oct 24;10(1):48 Lugo e colaboradores realizaram um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com indivíduos saudáveis que não tinham história prévia de doença artrítica nem dor nas articulações em repouso, mas sofriam de desconforto nas articulações com a atividade física. No total, 55 pessoas que relataram dor no joelho após participar de um teste padronizado de desempenho (stepmill) foram randomizadas para receber placebo (n=28) ou colágeno não desnaturado do tipo II (40 mg por dia; n=27) durante 120 dias. A função articular conjunta foi avaliada pela constatação de mudanças no grau de flexão e extensão do joelho, bem como no tempo para recuperar-se da dor das articulações após esforço extenuante. Após 120 dias de suplementação, os indivíduos do grupo de colágeno não desnaturado do tipo II apresentaram melhora estatisticamente significativa na extensão média do joelho, em comparação com o grupo de placebo (81,0±1,3 vs 74,0±2,2 ; p=0,011) e com a linha de base (81,0±1,3 vs 73,2±1,9 ; p=0,002). O grupo de colágeno não desnaturado do tipo II também demonstrou alteração estatisticamente significativa na média da extensão do joelho no dia 90 (78,8±1,9 vs 73,2±1,9 ; p=0,045), em comparação à linha de base. Nenhuma alteração significativa na extensão do joelho foi observada no grupo de placebo em qualquer momento (Figura 19). 85,0 Colágeno não desnaturado do tipo II Placebo * * 80,0 * 75,0 Graus ( ) 70,0 65,0 60,0 Basal Duração (dias) Figura 19. Extensão do joelho medida por goniometria. Os valores são apresentados como média ± média de erro padrão (SEM). *O valor de p<0,05 indica diferença estatisticamente significativa em relação ao valor basal ou ao placebo. Número de indivíduos que completaram a avaliação: n=24 no grupo de colágeno não desnaturado do tipo II (n=3 desistências); n=20 no grupo de placebo (n=6 desistências); n=2 não participaram da avaliação de amplitude de movimento. 20 DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO

21 Observou-se também que o grupo de colágeno não desnaturado do tipo II se exercitou por tempo mais prolongado antes de experimentar qualquer desconforto articular, que ocorreu inicialmente no dia 120 (2,8±0,5 minutos; p=0,019), em comparação com a linha de base (1,4±0,2 minutos). Em contraste, não se constataram alterações significativas no grupo de placebo (Figura 20). Nenhum evento adverso relacionado ao produto foi observado durante o estudo. Os autores concluem que a suplementação diária com 40 mg de colágeno não desnaturado do tipo II foi bem tolerada e levou à melhora da extensão da articulação do joelho em indivíduos saudáveis. O colágeno não desnaturado do tipo II também demonstrou o potencial de prolongar o período livre de dor após a prática de exercício extenuante, bem como o de aliviar a dor nas articulações que, ocasionalmente, decorre de tais atividades. 4,00 3,50 Colágeno não desnaturado do tipo II Placebo * * 3,00 2,50 Tempo (minutos) 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 Basal Duração (dias) Figura 20. Tempo para início do desconforto articular ao realizar o procedimento stepmill. Os valores são apresentados como média ± média de erro padrão (SEM). *O valor de p<0,05 indica diferença estatisticamente significativa em relação ao valor basal. Número de indivíduos que completaram a avaliação: n=19 no grupo de colágeno não desnaturado do tipo II (n=3 desistências; n=5 não tiveram dor); n=20 no grupo de placebo (n=6 desistências; n=1 não apresentou dor; n=1 não usou stepmill). DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO 21

22 4. Conclusões De acordo com a literatura, derivados do colágeno parecem melhorar a saúde da articulação e da cartilagem articular, além de terem se mostrado seguros para os pacientes. Assim, devem ser considerados como auxiliares nos casos de prevenção ou tratamento da OA, sob a forma de monoterapia ou em combinação com outras drogas , Insert DISFOR CAPS Colágeno não hidrolisado do tipo II Contém 30 cápsulas gelatinosas moles Colorido artificialmente Informação nutricional PORÇÃO 0,25 g (1 CÁPSULA) QUANTIDADE POR PORÇÃO VALOR ENERGÉTICO CARBOIDRATOS, DOS QUAIS: AÇÚCARES PROTEÍNAS GORDURAS TOTAIS GORDURAS SATURADAS GORDURAS TRANS FIBRA ALIMENTAR SÓDIO % VD* 0 kcal = 0 kj 0% 0 g 0% 0 g 0% 0 g 0% 0 g 0% 0 g 0% 0 g ** 0 g 0% 0 mg 0% *% de valores diários com base em uma dieta de kcal ou kj. Os valores diários podem ser maiores ou menores, dependendo de suas necessidades energéticas. **Valores diários não estabelecidos. 22 DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO

23 FORNECE 40 mg DE COLÁGENO NÃO HIDROLI- SADO POR PORÇÃO DIÁRIA RECOMENDADA. Ingredientes: óleo de soja, colágeno não hidrolisado do tipo II, emulsificante lecitina de soja e cápsula (água purificada, gelificante gelatina, umectante glicerol, glaceante cera de abelha, corantes dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo). NÃO CONTÉM GLÚTEN. NÃO CONTÉM AÇÚCARES. ALÉRGICOS: CONTÉM DERIVADOS DE SOJA E PODE CONTER DERIVADOS DE PEIXE E AMENDOIM. O que é DISFOR CAPS? DISFOR CAPS é um suplemento nutricional à base de colágeno do tipo II não hidrolisado. O colágeno do tipo II auxilia na manutenção da cartilagem articular. A cartilagem articular é composta por células denominadas condrócitos e pela matriz extracelular, composta principalmente por colágeno do tipo II e proteoglicanos. Essas moléculas conferem as propriedades da cartilagem, como rigidez e elasticidade. O equilíbrio entre a produção e a renovação desses componentes garante a manutenção das funções da cartilagem. 1 Durante a vida e em algumas doenças, como a osteoartrite, o colágeno do tipo II e outras estruturas articulares sofrem degeneração, o que resulta em perda funcional da cartilagem. 1 A suplementação de colágeno auxilia no tratamento de algumas desordens articulares, como a osteoartrite e a artrite reumatoide, que envolvem inflamação e degradação da cartilagem articular. 1-4 O uso continuado de colágeno do tipo II não hidrolisado auxilia na redução da dor e na melhora da mobilidade articular em indivíduos com doenças articulares, bem como em pessoas saudáveis que apresentam dor relacionada à prática de atividade física. Como devo usar DISFOR CAPS? Ingerir 1 cápsula ao dia ou conforme orientação do médico e/ou nutricionista. Como DISFOR CAPS deve ser guardado? Conservar em local fresco e seco (de 15 C a 30 C). O Ministério da Saúde adverte: não existem evidências científicas comprovadas de que este alimento previna, trate ou cure doenças. Referências bibliográficas 1 - Rezende UM. Cartilagem Articular e Osteoartrose. Acta Ortop Bras 8(2) - abr/jun, Crowley DC, et al. Safety and efficacy of undenatured type II collagen in the treatment of osteoarthritis of the knee: a clinical trial. Nt J Med Sci 2009; 6(6): Lugo J, et.al. Undenatured type II collagen (UC-II ) for joint support: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in healthy volunteers. J Int Soc Sports Nutr. 2013; 10: Bioiberica. B-2COOL Low dose, great effects. Disponível em: com/files/pagina/pdf/ _1.pdf Acesso em:12/06/2018. DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO 23

24 6. Referências bibliográficas 1- Felson DT. Epidemiology of osteoarthritis. In: Brandt KD, Doherty M, Lohmander LS. Osteoarthritis. 2nd ed. New York: Oxford p Seda H, Seda AC. Osteoartrose [texto na internet]. São Paulo: Sociedade Brasileira de Reumatologia. [citado 2006 Abr12]. Disponível em: htm consulta em: Outubro / Moyer RF, et al. Osteoarthritis Year in Review 2014: mechanics e basic and clinical studies in osteoarthritis Osteoarthritis and Cartilage 22 (2014) pags Manek NJ, Lane NE. Osteoarthritis current concepts in diagnosis and management. Am Fam Physician 2000;61(6): Sellam J, Herrero-Beaumont G, Berenbaum F. Osteoarthritis: pathogenesis, clinical aspects and diagnosis. In: Eular Compendium on Rheumatic Diseases. 1st edition. London: BMJ Publishing Group p Van Beuningen HM, Van der Kraan PM, Arntz OJ, Van den Berg WB. Transforming growth factor-beta-1 stimulates articular chondrocyte proteoglycan synthesis and induces osteophyte formation in the murine knee joint. Laboratory investigation a journal of technical methods and pathology (2): Zhang JM, An J - Cytokines, inflammation, and pain. Int Anesthesiol Clin 2007;45: Curfs JH, Meis JF, Hoogkamp-Korstanje JA - A primer on cytokines: sources, receptors, effects, and inducers. Clin Microbiol Rev, 1997;10: Okada A, Okada Y. Department of Orthopaedic Surgery, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University. Clin Calcium 2009 Nov;19(11): Bruyère et al. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: A report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ES- CEO). Seminars inarthritis and Rheumatism (2014). Dec;44(3): McAlindon TE, et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage 22 (2014) Oesser S, AdamM, Babel W, Seifert J. Oral administration of (14)C labelled gelatin hydrolysate leads to an accumulation of radioactivity in cartilage of mice (C57/BL). J Nutr 1999;129: Schunck M, Schulze CH, Oesser S. Disparate efficacy of collagen hydrolysate and glucosamine on the extracellular matrix metabolism of articular chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 2006;14:S Koyama Y, Hirota AH, Irie S. Ingestion of gelatin has differential effect on bone mineral density and body weight in protein undernutrition. J Nutr Sci Vitaminol 2001;47: Nomura Y, Oohashi K, Watanabe M, Kasugai S. Increase in bone mineral density through oral administration of shark gelatin to ovariectomized rats. Nutrition 2005;21: Conaghan PG, Vanharanta H, Dieppe PA. Is progressive osteoarthritis an atheromatous vascular disease? Ann Rheum Dis 2005;64: Zhang Y, Koguchi T, Simizu M, Ohmori T, Takahata Y, Morimatsu F. Chicken collagen hydrolysate protect rats from hypertension and cardiovascular damage. J Med Food 2010;13: Bagchi D, Misner B, Bagchi M, Kothari SC, Downs BW, Fafard RD, et al. Effects of orally administered undenatuarated type II collagen against arthritic inflammatory diseases: a mechanistic exploration. Int J Clin Pharmacol Res 2002;22: D Altilio M, Peal A, Alvey M, Simms C, Curtsinger R, Gupta RC, et al. Therapeutic efficacy and safety of undenaturated type II collagen singly or in combination with glucosamine and chondroitin in arthritic dogs. Toxicol Mech Meth 2007;17: DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO

25 20- Crowley DC, Lau FC, Sharma P, Evans M, Guthrie N, Bagchi M, et al. Safety and efficacy of undenaturated type II collagen in the treatment of osteoarthritis of the knee: a clinical trial. Int J Med Sci 2009;6: Broere F, Wieten L, Klein Koerkamp EI, van Roon JA, Guichelaar T, Lafeber FP, et al. Oral or nasal antigen induces regulatory T cells that suppress arthritis and proliferation of arthritogenic T cells in joint draining lymph nodes. J Immunol 2008;15: Asnagli H, Martire D, Belmonte N, Quentin J, Bastian H, Bouchard-Jourdin M, et al. Type 1 regulatory T cells specific for collagen type II as an efficient cell-based therapy in arthritis. Arthritis Res Ther 2014;22(3):R Di Cesare Mannelli, et al. Low dose native type II collagen prevents pain in a rat osteoarthritis model. BMC Musculoskeletal Disorders 2013, 14: Kobayashi K, Imaizumi R, Sumichika H, Tanaka H, Goda M, Fukunari A, Komatsu H: Sodium iodoacetate-induced experimental osteoarthritis and associated pain model in rats. J Vet Med Sci 2003, 65: Leighton GE, Rodriguez RE, Hill RG, Hughes J: k-opioid agonist produce antinociception after i.v. and i.c.v. but not intrathecal administration in the rat. Br J Pharmacol 1988, 93: De Ceuninck F, Sabatini M, Renoux V, De Nanteuil G, Pastoureau P: Urinary collagen type II C-telopeptide fragments are sensitive markers of matrix metalloproteinase-dependent cartilage degradation in rat adjuvant induced arthritis. J Rheumatol 2003, 130: Bagi CM, et al. Oral administration of undenatured native chicken type II collagen (UC-II) diminished deterioration of articular cartilage in a rat model of osteoarthritis (OA). Osteoarthritis and Cartilage 25 (2017) Lugo JP, et.al. Efficacy and tolerability of an undenatured type II collagen supplement in modulating knee osteoarthritis symptoms: a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutrition Journal (2016) 15: Bakilan et al. Effects of Native Type II Collagen Treatment on Knee Osteoarthritis: A Randomized Controlled Trial. Eurasian J Med 2016; 48: Lugo et al. Undenatured type II collagen (UC--II ) for joint support: a randomized, double-blind,placebo-controlled study in healthy volunteers.journal of the International Society of Sports Nutrition 2013, 10: Marone PA, Lau FC, Gupta RC, Bagchi M, Bagchi D. Safety and toxicological evaluation of undernatured type II collagen. Toxicol Mech Methods 2010;20:175e Clouet J, Vinatier C, Merceron C, et al. From osteoarthritis treatments to future regenerative therapies for cartilage. Drug Discov Today Oct;14(19-20): DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO 25

26 26 DISFOR CAPS PERFIL DO PRODUTO

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28 E DISF CAPS MONO 09/18 10UN Material de uso exclusivo do representante Biolab DISFOR e direcionado CAPS PERFIL à DO classe PRODUTO médica. Se encontrado, por favor, devolver para: Avenida Brigadeiro Faria Lima, º andar - Itaim Bibi - CEP São Paulo/SP - tel. (11)