Avaliação de Retina e Coroideia por Tomografia de Coerência Óptica Espectral

Transcrição

1 D 2014 Avaliação de Retina e Coroideia por Tomografia de Coerência Óptica Espectral Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Manuel Falcão TESE DE DOUTORAMENTO APRESENTADA À FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO EM 2014 MEDICINA

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3 Manuel Alberto de Almeida e Sousa Falcão Dissertação de candidatura ao grau de Doutor em Medicina, apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Porto

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5 Manuel Alberto de Almeida e Sousa Falcão Orientador: Professor Doutor Fernando Manuel M. Falcão dos Reis Co- orientador: Professor Doutor Amândio António R. Dias de Sousa Co- orientadora: Professora Doutora Ângela Maria V. Guimarães Carneiro i

6 Esta investigação foi realizada, ao abrigo do Programa Doutoral em Medicina, no Serviço de Oftalmologia do Centro Hospitalar São João e no Departamento de Órgãos dos Sentidos da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, sob a orientação do Prof. Doutor Fernando Falcão- Reis, e co- orientação do Prof. Doutor Amâmdio Rocha- Sousa e da Prof.ª Doutora Ângela Carneiro. O candidato declara que teve uma contribuição determinante na realização do trabalho, interpretação dos resultados e discussão dos mesmos. Além disso contribuiu ativamente para a redação dos trabalhos apresentados. Artigo 48º, parágrafo 3º: A Faculdade não responde pelas doutrinas expendidas na dissertação (Regulamento da Faculdade de Medicina do Porto Decreto , de 29 de Janeiro de 1931). ii

7 Corpo Catedrático da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto CORPO CATEDRÁTICO DA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO PROFESSORES EFETIVOS Doutor Manuel Alberto Coimbra Sobrinho Simões Doutora Maria Amélia Duarte Ferreira Doutor José Agostinho Marques Lopes Doutor Patrício Manuel Vieira Araújo Soares Silva Doutor Daniel Filipe Lima Moura Doutor Alberto Manuel Barros Da Silva Doutor José Manuel Lopes Teixeira Amarante Doutor José Henrique Dias Pinto de Barros Doutora Maria Fátima Machado Henriques Carneiro Doutora Isabel Maria Amorim Pereira Ramos Doutora Deolinda Maria Valente Alves Lima Teixeira Doutora Maria Dulce Cordeiro Madeira Doutor Altamiro Manuel Rodrigues Costa Pereira Doutor Rui Manuel Almeida Mota Cardoso Doutor António Carlos Freitas Ribeiro Saraiva Doutor José Carlos Neves da Cunha Areias Doutor Manuel Jesus Falcão Pestana Vasconcelos Doutor João Francisco Montenegro Andrade Lima Bernardes Doutora Maria Leonor Martins Soares David Doutor Rui Manuel Lopes Nunes Doutor José Eduardo Torres Eckenroth Guimarães Doutor Francisco Fernando Rocha Gonçalves Doutor José Manuel Pereira Dias de Castro Lopes Doutor António Albino Coelho Marques Abrantes Teixeira Doutor Joaquim Adelino Correia Ferreira Leite Moreira Doutora Raquel Ângela Silva Soares Lino iii

8 Corpo Catedrático da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto CORPO CATEDRÁTICO DA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO PROFESSORES JUBILADOS OU APOSENTADOS Doutor Abel José Sampaio da Costa Tavares Doutor Abel Vitorino Trigo Cabral Doutor Alexandre Alberto Guerra Sousa Pinto Doutor Álvaro Jerónimo Leal Machado de Aguiar Doutor Amândio Gomes Sampaio Tavares Doutor António Augusto Lopes Vaz Doutor António Carvalho Almeida Coimbra Doutor António Fernandes da Fonseca Doutor António Fernandes Oliveira Barbosa Ribeiro Braga Doutor António Germano Pina Silva Leal Doutor António José Pacheco Palha Doutor António Manuel Sampaio de Araújo Teixeira Doutor Belmiro dos Santos Patrício Doutor Cândido Alves Hipólito Reis Doutor Carlos Rodrigo Magalhães Ramalhão Doutor Cassiano Pena de Abreu E Lima Doutor Daniel Santos Pinto Serrão Doutor Eduardo Jorge Cunha Rodrigues Pereira Doutor Fernando de Carvalho Cerqueira Magro Ferreira Doutor Fernando Tavarela Veloso Doutor Francisco de Sousa Lé Doutor Henrique José Ferreira Gonçalves Lecour de Menezes Doutor Jorge Manuel Mergulhão Castro Tavares Doutor José Carvalho de Oliveira Doutor José Fernando Barros Castro Correia Doutor José Luís Medina Vieira Doutor José Manuel Costa Mesquita Guimarães Doutor Levi Eugénio Ribeiro Guerra Doutor Luís Alberto Martins Gomes de Almeida Doutor Manuel António Caleira Pais Clemente Doutor Manuel Augusto Cardoso de Oliveira Doutor Manuel Machado Rodrigues Gomes iv

9 Corpo Catedrático da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Doutor Manuel Maria Paula Barbosa Doutora Maria da Conceição Fernandes Marques Magalhães Doutora Maria Isabel Amorim de Azevedo Doutor Mário José Cerqueira Gomes Braga Doutor Serafim Correia Pinto Guimarães Doutor Valdemar Miguel Botelho dos Santos Cardoso Doutor Walter Friedrich Alfred Osswald v

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13 Aos meus Pais, Aos meus filhos, Manuel Duarte e Madalena ix

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15 e a ti, Sónia xi

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17 AGRADECIMENTOS xiii

18 AGRADECIMENTOS Decorrida esta longa jornada de realização dos trabalhos de doutoramento, impõe- se um pequeno período de reflexão para recordar e agradecer a todos aqueles que, em diferentes fases ajudaram este projeto a chegar à sua conclusão. As primeiras palavras são para o Sr. Prof. Doutor Fernando Falcão- Reis, meu Orientador, que na qualidade de Diretor de Serviço de Oftalmologia do Centro Hospitalar São João e da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto me motivou e desafiou para a realização deste trabalho. Simultaneamente criou todas as condições para que o trabalho pudesse ser realizado com sucesso. Agradeço- lhe profundamente os conhecimentos transmitidos no âmbito da investigação clínica, e a possibilidade que me dá para me continuar a diferenciar enquanto oftalmologista especialista na área da Retina. Agradeço ao Sr. Prof. Doutor Amândio Rocha- Sousa, meu co- orientador, que me recebeu como médico interno ingénuo no início do meu Internato Complementar e me soube incutir o espírito científico desde cedo. Obrigado pelo entusiasmo e solidez com que apoiou este projeto. Mas, acima de tudo, agradeço o exemplo de profissionalismo, dedicação e excelência que demonstra no seu quotidiano quer como médico quer como cientista. Agradeço também o seu altruísmo, paciência e ensino que me proporciona no bloco operatório. Agradeço à Sra. Prof. a Doutora Ângela Carneiro, minha co- orientadora, com quem comecei a dar os primeiro passos na área da retina e que cedo demonstrou a sua disponibilidade para fazer parte deste projeto. Agradeço a preocupação que sempre demonstrou comigo e com a realização dos diferentes artigos, bem como o seu empenho na conclusão dos trabalhos. Agradeço também o seu exemplo de profissionalismo, dedicação e excelência como médica e cientista. Aos dois co- orientadores, agradeço o espírito crítico que me incutiram na análise de resultados e na elaboração dos manuscritos. Não posso deixar de agradecer nominalmente a todos os co- autores dos diferentes artigos que ainda não referi. Sem o Vosso precioso contributo não teria sido possível chegar até aqui. Por isso o meu muito obrigado ao Dr. Marco Vieira, Dr. Pedro Brito, Dra. Elisete Brandão, Dr. Nuno Gonçalves, Dr. Paulo Freitas- Costa, Dr. João Beato, Dr. Vítor Rosas, Dr. Luís Coentrão e Dr. João Pinheiro- Costa. xiv

19 Ao Sr. Prof. Doutor Philip Rosenfeld por ser um médico e cientista excepcional... Pelos ensinamentos que me transmitiu não só a nível profissional como a nível pessoal. Sinto- me privilegiado por ter tido a possibilidade de trabalhar com ele. À Sra. Prof. Doutora Raquel Soares, que me incentivou a começar com este projeto e que me motivou, pelo seu exemplo, a prosseguir ao longo dos anos. Ao Serviço de Oftalmologia do Centro Hospitalar São João (médicos, enfermeiros, técnicos, administrativos e auxiliares) estou grato por todo o apoio e pela amizade dispensada ao longo de quase 10 anos. Obrigado por fazerem deste Serviço um local onde posso desenvolver a minha atividade médica e científica com gosto. Nasci no Hospital de São João, frequentei o seu infantário, visitei- o diversas vezes na infância e adolescência por ser o local de trabalho dos meus pais. Estudei na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Prossigo no Serviço de Oftalmologia deste Hospital/Faculdade. Sinto- me em casa... Agradeço especialmente a todos os médicos que compõem ou pertenceram à secção de Retina. Sou dos elementos mais novos desta distinta Secção; estou- vos grato por todos os ensinamentos que me vão transmitindo no dia- a- dia da nossa prática clínica. À minha família e amigos, obrigado por fazerem parte desta aventura. Agradeço aos meus sogros pelo apoio dado longo dos anos. Aos meus Pais, porque lhes devo a minha existência, educação e formação. Agradeço os sacrifícios que fizeram ao longo da minha vida. Estou grato pelo Vosso apoio incondicional; grato por me terem transmitido os valores do justiça, do trabalho e da honestidade; sei que posso contar sempre convosco. Estou feliz porque sei que o final desta caminhada vos enche de orgulho. Ao meus filhos, Manuel Duarte e Madalena, por terem tornado a minha vida muito mais rica, por me ensinarem a amar de uma forma que não sabia possível. E a ti Sónia, agradeço- te a tua compreensão e a tua perene disponibilidade. Agradeço a paciência que tiveste, o incentivo que me ofereceste e a força que me deste. Agradeço a tua incansável dedicação e... agradeço- te por seres parte do meu projeto mais importante que é a nossa Vida xv

20 Ao abrigo do Art.º 8º do Decreto- Lei n.º 388/70, são parte integrante desta dissertação as seguintes publicações: 1. Falcão M, Vieira M, Brito P, Rocha- Sousa A, Brandão EM, Falcão- Reis FM. Spectral- domain optical coherence tomography of the choroid during Valsalva maneuver. American journal of ophthalmology. 2012;154(4): e1. 2. Falcão MS, Gonçalves NM, Freitas- Costa P, Beato JB, Rocha- Sousa A, Carneiro A, et al. Choroidal and macular thickness changes induced by cataract surgery. Clin Ophthalmol. 2014;8: Brito PN, Rosas VM, Coentrão LM, Carneiro AV, Rocha- Sousa A, Brandão E, Falcão- Reis F, Falcão MA. Evaluation of visual acuity, macular status and subfoveal choroidal thickness changes following cataract surgery in eyes with diabetic retinopathy. E- Pub in Retina 4. Falcão MS, Freitas- Costa P, Beato JB, Pinheiro- Costa J, Rocha- Sousa A, Carneiro A, Brandão EM, Falcão- Reis F. Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti- VEGF in Wet AMD. Submitted xvi

21 ÍNDICE I. RESUMO... 3 II. ABSTRACT... 7 III. INTRODUÇÃO IV. PUBLICAÇÕES SPECTRAL DOMAIN OPTICAL COHERENCE TOMOGRAPHY OF THE CHOROID DURING VALSALVA MANEUVER CHOROIDAL AND MACULAR THICKNESS CHANGES INDUCED BY CATARACT SURGERY EVALUATION OF VISUAL ACUITY, MACULAR STATUS AND SUBFOVEAL CHOROIDAL THICKNESS CHANGES FOLLOWING CATARACT SURGERY IN EYES WITH DIABETIC RETINOPATHY CHOROIDAL AND RETINAL RESPONSE TO PHACOEMULSIFICATION AND ANTI- VEGF IN WET AMD (SUBMITTED).. 63 V. DISCUSSÃO GERAL VI. CONCLUSÕES VII. REFERÊNCIAS

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23 I. RESUMO 3

24 Resumo RESUMO A Tomografia de Coerência Óptica de Domínio Espectral (SD- OCT) é um método de imagem inócuo, não invasivo que permite avaliar à escala micrométrica alterações da espessura retiniana e coroideia permitindo a avaliação das respostas estruturais a estímulos fisiológicos e iatrogénicos. A cirurgia de catarata por facoemulsificação com implante de lente intraocular permite a melhoria da acuidade visual em doentes sem outra patologia ocular. Esta cirurgia provoca uma reação inflamatória intraocular levando à libertação de fatores inflamatórios como o Fator de Crescimento Vascular Endotelial (VEGF). O VEGF está envolvidos na patogenia de doenças retinianas como a retinopatia diabética e a degenerescência macular da idade (DMI) neovascular. Efetuar a cirurgia de facoemulsificação em doentes com estas patologias pode potencialmente agravar a doença retiniana de base. A utilização simultânea de anti- VEGF na altura da facoemulsificação pode prevenir o agravamento da doença retiniana permitindo um melhor resultado visual final. O objectivo foi avaliar a resposta da retina e coroideia a estímulos fisiológicos e a estímulos inflamatórios induzidos pela facoemulsificação em doentes sem patologia retiniana e em doentes com retinopatia diabética e DMI neovascular. Tem também como objectivo determinar a eficácia e segurança de associar tratamento anti- VEGF intravítreo à cirurgia de catarata em doentes com edema macular diabético e DMI neovascular. Em nove voluntários saudáveis, estudámos os efeitos da manobra de Valsalva na coroideia posterior. Esta manobra está associada a um aumento da espessura da coroideia anterior e a um aumento da pressão intraocular. A manobra de Valsalva não altera a espessura da coroideia posterior. Isto ajuda a explicar porque é que esta manobra não aumenta a pressão intraocular para os níveis que seriam esperados se o aumento detetado na coroideia anterior ocorresse também na coroideia posterior. Em 14 olhos de 14 doentes sem qualquer patologia ocular para além de catarata, avaliámos o efeito da facoemulsificação na espessura da retina e coroideia. Observámos ao longo de um mês um aumento progressivo subclínico da espessura retiniana macular. Em média, a espessura macular retiniana aumentou 8.7µm (p=0.001). Este aumento não foi acompanhado por uma variação estatisticamente significativa da espessura coroideia sub- macular ou peripapilar. Nos cortes maculares verticais a variação da espessura coroideia foi de +4.1µm (p=0.47) e nos cortes horizontais a variação foi de µm (p=0.41). A variação da espessura coroideia peripapilar foi de +3.25µm (p=0.36). 4

25 Resumo Em 35 olhos de 35 doentes com retinopatia diabética, avaliámos o efeito da facoemulsificação na acuidade visual e na morfologia da retina e da coroideia. Os doentes com retinopatia diabética foram divididos em três grupos: grupo 1 doentes sem edema macular; grupo 2 doentes com edema macular observado no SD- OCT; e, grupo 3 doentes com edema macular clinicamente significativo de acordo com o ETDRS. Os doentes dos grupos 1 e 2 fizeram cirurgia de catarata. Nos doentes do grupo 3 a cirurgia de catarata foi acompanhada por uma injeção intravítrea de bevacizumab. Os doentes foram comparados com um grupo controlo. Verificámos uma melhoria da acuidade visual ao fim de um mês nos três grupos e no grupo controlo. Verificámos um aumento da espessura da retina nos doentes do grupo de controlo e nos doentes dos grupos 1 e 2 enquanto a espessura retiniana média permaneceu estável nos doentes do grupo 3. A espessura coroideia não variou significativamente em nenhum dos grupos avaliados. Em 21 olhos de 20 pacientes com DMI exsudativa previamente tratada com bevacizumab ou ranibizumab, que se apresentavam sem atividade neovascular no SD- OCT, avaliámos o efeito na acuidade visual e na morfologia da retina e coroideia da facoemulsificação associada à injeção intravítrea de anti- VEGF. Verificámos uma melhoria significativa da acuidade visual média um mês após a cirurgia (+13.4 letras ETDRS; p<0.001). Este aumento ocorreu sem alterações significativas da morfologia retino- coroideia. A DMI neovascular foi tratada com anti- VEGF intravítreo utilizando um protocolo de tratamento de acordo com as necessidades baseado em monitorizações mensais com SD- OCT durante um ano. No final do ano os pacientes mantiveram ganhos significativos da acuidade visual (+11.3 letras; p<0.001) sem variações significativas das espessuras retiniana e coroideia. Estes resultados demonstram que a variação da espessura coroideia submaculares não estão dependentes de alterações hemodinâmicas bruscas como a manobra de Valsalva. Demonstraram que a agressão inflamatória provocada pela facoemulsificação em doentes sem patologia retiniana leva a um aumento da espessura retiniana sem condicionar alterações da espessura coroideia. A espessura coroideia não varia significativamente com a facoemulsificação em situações de compromisso das barreiras hemato- retinianas interno ou externa. Em doentes com retinopatia diabética, a associação do bevacizumab intravítreo à facoemulsificação melhora a acuidade visual no curto prazo e poderá prevenir o agravamento do edema macular provocado pela cirurgia. Em doentes com DMI exsudativa, a cirurgia de catarata associada a tratamento intravítreo com anti- VEGF é seguro e eficaz permitindo uma melhoria da acuidade visual sem prejuízo da morfologia retiniana ou da coroideia. Estes resultados abrem novas perspectivas para podermos efetuar a cirurgia de catarata com melhores resultados visuais em doentes com estas patologias retinianas. 5

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27 II. ABSTRACT 7

28 Abstract ABSTRACT Spectral- Domain Optical Coherence Tomography (SD- OCT) is a non- invasive, innocuous, imaging method that analyzes retinal and choroidal morphology at the micrometric level. This technology can be used to evaluate retinal and choroidal responses to physiologic and iatrogenic challenges. Phacoemulsification and intra- ocular lens implantation is the most frequently performed intra- ocular surgery and it leads to visual improvement in patients without other ocular diseases. However, this surgery causes an intra- ocular inflammatory response. Several growth factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) are released into the eye. VEGF is involved in the pathogenesis of frequent retinal disorders such as diabetic retinopathy and neovascular age- related macular degeneration (AMD). Performing cataract surgery in these patients may potentially worsen the retinal disease. Using simultaneous intravitreal anti- VEGF therapy at the time of phacoemulsification may prevent the worsening of the retinal disease allowing better visual results. The aim of the present study was to evaluate the retinal and choroidal responses to physiologic and inflammatory (induced by cataract surgery) stimuli using SD- OCT. This was done in healthy retinas and in retinas with diabetic retinopathy and wet AMD. It also aimed to evaluate the effectiveness and safety of associating intravitreal anti- VEGF therapy to cataract surgery in patients with diabetic macular edema and wet AMD. In nine healthy volunteers we evaluated the effects of the Valsalva maneuver at the posterior choroid. This maneuver is associated with an increase in the anterior choroidal thickness and to an increase in intra- ocular pressure. The Valsalva maneuver did not lead to significant thickness changes at the posterior choroid. This helps to explain why the rise in intra- ocular pressure caused by the Valsalva maneuver is not as great as would be expected if a homogenous increase in choroidal thickness occurred. In 14 eyes of 14 patients without ocular pathology besides cataract, we evaluated the effect of phacoemulsification on retinal and choroidal thickness. At one month we observed a progressive subclinical increase of the macular thickness. At one month we recorded a mean increase of 8.7µm (p=0.001). This variation in retinal thickness was not accompanied by statistically significant changes of the choroidal thickness. In vertical scans we recorded a mean variation of +4.1µm (p=0.47) whilst in horizontal scans we recorded a mean variation of µm (p=0.41). The peripapillary choroidal thickness had a variation of +3.25µm (p=0.36) In 35 eyes of 35 patients with diabetic retinopathy, we evaluated the effect of phacoemulsification on visual acuity, and retinal and choroidal morphology. The patients were divided into three groups: group 1, patients without macular edema; group 2, patients with macular 8

29 Abstract edema detected on the SD- OCT; and, group 3, patients with ETDRS clinically significant macular edema. In group 3, an intravitreal injection of bevacizumab was combined with phacoemulsification. The patients were compared to a control group. At the end of one month, there was a statistically significant increase in visual acuity in all the study groups and in the control group. A statistically significant increase in macular thickness was observed in patients in the control group and in groups 1 and 2. Mean macular thickness remained stable in group 3. There were no statistically significant changes in choroidal thickness in any of the studied groups. In 21 eyes of 20 patients with wet AMD that had been previously treated with ranibizumab or bevacizumab and that showed no evidence of neovascular activity of their retinal disease on SD- OCT, we evaluated the effect on visual acuity and retinal and choroidal morphology of combining phacoemulsification with an intravitreal anti- VEGF injection (either bevacizumab or ranibizumab). Mean visual acuity improved 13.4 ETDRS (p<0.001) letters at the end of the first month. This occurred without significant changes in choroidal or retinal morphology. The patients were followed for one year and the wet AMD was treated with intravitreal anti- VEGF using an as needed treatment protocol based on monthly SD- OCT evaluation. At the end of the year, the patients maintained their visual acuity gains (+11.3 letters; p<0.001) without changes in choroidal and retinal morphology. These results show that variations in choroidal thickness are not associated with acute hemodynamic changes such as the Valsalva maneuver. They also show that the inflammatory insult caused by phacoemulsification in patients without retinal pathology leads to increases in retinal thickness without affecting the choroidal thickness. Choroidal thickness does not seem to change either when phacoemulsification is performed in eyes that have compromised internal or external blood retinal barriers. In patients with diabetic retinopathy, combining intravitreal bevacizumab and phacoemulsification increases visual acuity in the short- term and may prevent the worsening of the macular edema caused by the surgery alone. In patients with wet AMD, combining cataract surgery with intravitreal anti- VEGF therapy is effective and safe. It increases visual acuity without harming choroidal and retinal morphology. These results open new perspectives for performing cataract surgery with optimized visual results in patients with these retinal diseases. 9

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31 III. INTRODUÇÃO 11

32 Introdução INTRODUÇÃO Cerca de 80% da atividade sensorial humana ocorre através da visão. Assim, a visão desempenha um papel preponderante na vida da maioria das pessoas nas mais variadas vertentes do quotidiano. A visão normal ocorre através de um evoluído processo biológico de formação de imagem a partir de fotões. Nesse processo desempenham ações indispensáveis o globo ocular e o sistema nervoso central que estão ligados através do nervo óptico. O globo ocular tem a capacidade de focar e de transformar estímulos luminosos (foto- transdução) em impulsos nervosos que depois são conduzidos até ao córtex occipital para serem finalmente convertidos naquilo que nós vemos. Os tecidos que compõem o olho apresentam uma diferenciação muito específica. O normal funcionamento destes tecidos permite uma função visual adequada. A córnea e o cristalino, juntamente com os humores aquoso e vítreo, formam um sistema óptico complexo cuja função é focar a radiação luminosa sobre a retina. A retina é o local onde ocorre a foto- transdução. A coroideia é o tecido vascular do segmento posterior do olho que permite a oxigenação e a nutrição da retina externa. Pode ocorrer baixa visual em pessoas que tenham alterações em qualquer uma destas estruturas. Estas estruturas são frequentemente sede de doença especialmente na população idosa. Frequentemente as alterações patológicas ocorrem simultaneamente. Felizmente, existem opções terapêuticas para muitas dessas patologias, no entanto necessitamos de compreender melhor como é que o tratamento de uma doença pode interferir com a progressão das doenças concomitantes. Recentemente, surgiu um novo exame auxiliar de diagnóstico denominado tomografia de coerência óptica (OCT) que permite a observação detalhada da microestrutura retiniana e coroideia. Esta tecnologia pode servir de base para uma melhor compreensão do funcionamento destes tecidos, quer em situações fisiológicas quer em condições patológicas e, numa situação muito frequente na prática clínica oftalmológica: a cirurgia do cristalino. Tomografia de Coerência Óptica Espectral A tecnologia do OCT baseia- se na no princípio da interferometria de baixa coerência em que um feixe de luz é dirigido para um tecido alvo e em que a luz reflectida é combinada com um feixe luminoso de referência. Os padrões de interferência resultantes são utilizados para reconstruir uma imagem bidimensional em corte transversal com uma grande ampliação. As primeiras imagens de 12

33 Intodução OCT obtidas em olhos humanos foram publicadas em Estas imagens foram obtidas em olhos de cadáver porque a aquisição da imagem demorava vários minutos. Inicialmente, este sistema só permitia detetar três zonas diferentes de refletividade: Uma zona interna que correspondia a camada de fibras nervosa, uma zona hiporrefletiva que correspondia à retina externa e uma zona externa hiperrefletiva que correspondia ao complexo do epitélio pigmentado da retina e coroideia. Com o aperfeiçoamento da tecnologia foi possível efetuar este tipo de imagem em retinas humanas in vivo. 2 As primeiras aplicações clínicas do OCT começaram a ser descritas em 1995 através de estudos preliminares em retinas normais e em doentes com buracos maculares. 3,4 Em 2001 foram publicadas as primeiras imagens de OCT que demonstravam que a camada externa hiperrefletiva era na realidade composta por várias camadas retinianas. 5 Este estudo de Drexler e colaboradores, identificou três bandas hiperrefletivas na retina externa. Em 2002, foi comercializado o OCT Time- Domain OCT 3000 (Stratus OCT; Carl Zeiss Meditec, Dublin, California, USA) que foi durante alguns anos o gold- standard em OCT na prática clínica. Estes aparelhos apresentavam uma resolução axial de 10µm. Em 2004 surgiram os primeiros OCT de domínio espectral. 6 Estes aparelhos baseiam- se na premissa matemática da transformação de Fourier. Joseph Fourier descreveu que uma função periódica pode ser decomposta num somatório de funções oscilatórias sinusoidais. Graças a esta fórmula, é possível medir simultaneamente todos os ecos de luz simultaneamente em vez de sequencialmente (como acontecia com os OCT Time- Domain). Como resultado, é possível adquirir muito mais informação a uma velocidade mais rápida e com muito menos artefactos. 7 Os aparelhos de OCT espectral disponíveis comercialmente permitem imagens com resoluções de 7µm ou seja, semelhantes a um microscópio óptico de baixa potência. Eles permitem uma análise detalhada da estrutura da retina e da coroideia bem como estudar resposta morfológica destas estruturas aos processos patológicos e terapêuticos. O detalhe da estrutura laminar da retina que é possível observar nestas imagens levou à necessidade de reuniões de consenso para poder haver uma nomenclatura universal à prática clínica e investigação. 8 Nesta reunião de consenso foram identificadas 18 zonas que correspondem a estruturas histológicas retinianas e coroideia diferentes, incluindo 4 bandas hiperrefletivas na retina externa. 8 Isto demonstra um grande progresso quando fazemos a comparação com as três bandas para todo o complexo retino- coroideu detetado nos primeiros OCT. Este método inócuo, rápido e não invasivo, revolucionou a prática clínica da oftalmologia. 1,9 Os primeiros OCT disponíveis comercialmente apresentavam uma qualidade de imagem bastante inferior em relação ao que existe atualmente. Os OCT Time- Domain, como o Stratus (Carl Zeiss Meditec, Inc, Dublin, California), permitem uma boa resolução das estruturas retinianas, com uma resolução axial de 8-10µm 10, no entanto, não permitem a observação de detalhes coroideus. 13

34 Intodução Os OCT de domínio espectral, melhoraram significativamente a resolução da imagem retiniana para 5-7µm. Estes aparelhos têm a possibilidade de efetuar vários cortes tomográficos na mesma localização retiniana e reconstruir uma imagem que é uma média das várias imagens obtidas. Esta característica permite obter uma melhor visualização das estruturas mais externas da retina. 9 Graças a esta capacidade é possível analisar individualmente as diferentes camadas da retina e é possível identificar as alterações patológicas presentes nas camadas individuais. Os OCT espectrais também permitiram a observação mais detalhada da coroideia graças a uma técnica especial de aquisição de imagem denominada Enhanced Depth Imaging (EDI). 11 Este método de imagem privilegia a imagem coroideia em detrimento da qualidade da imagem retiniana, no entanto permitiu o estudo detalhado e aprofundado da estrutura tomográfica da coroideia in vivo com uma resolução muito superior ao que era possível obter com as técnicas clássicas de ecografia. Alguns dos equipamentos de OCT espectral (como o Spectralis da Heidelberg Engineering ) apresentam a capacidade de mapear e de reconhecer o fundo ocular em estudo. Isto permite que os cortes tomográficos possam ser repetidos na mesma localização retiniana e coroideia em relação ao exame anterior. A vantagem que se obtém graças a esta tecnologia, é que passou a ser possível reproduzir o estudo da morfologia retino- coroideia na mesma localização. As variações detectadas por estes sistemas de imagem correspondem a verdadeiras variações estruturais e não são o resultado de medições efectuadas em localizações diferentes. Assim podemos correlacionar as modificações anatómicas com o elemento temporal. Estas novas tecnologias permitiram aprofundar a investigação retinocoroideia, permitindo avanços importantes no conhecimento de diversas situações fisiológicas e patológicas. A tecnologia dos OCT tem continuado a sua evolução. Existem atualmente protótipos de novos aparelhos como o OCT de ultra- alta- resolução (UHR- OCT) com uma resolução axial de 4µm e Swept- Source OCT que permitem uma maior resolução das estruturas retinianas mais profundas. 9 O software de análise de imagem presente nos OCT tem capacidade de detectar automaticamente as diferentes camadas retinianas e permite realizar mapas de espessuras retinianas e comparar automaticamente as variações que possam existir ao longo do tempo. No entanto, algoritmos com capacidade para detectar de uma forma fidedigna a coroideia ainda não estão disponíveis comercialmente para plataformas como o Spectralis o que faz com que as medições da coroideia tenham que ser sempre feitas de um modo manual. Por outro lado, sendo a coroideia um tecido vascular, é possível que alterações da fisiologia vascular como o ciclo cardíaco ou manobras como a manobra de Valsalva possam interferir com a espessura desta estrutura. 14

35 Intodução Agora temos capacidade de medir a espessura da coroideia à unidade do micrómetro, mas temos que compreender se variações fisiológicas da circulação interferem com as medições efectuadas na prática oftalmológica. O cristalino O cristalino é uma estrutura oblata assimétrica sem vasos ou tecido nervoso. Funciona como uma lente óptica com uma potência média de dioptrias. 12 Situa- se na porção mais posterior do segmento anterior do olho fazendo a separação entre os dois humores oculares: o humor aquoso, no segmento anterior; e, o humor vítreo, no segmento posterior. Nos primeiros anos de vida, a disposição celular específica deste órgão e a ausência dos organelos celulares permitem a esta estrutura ser transparente. No entanto, com o envelhecimento, alterações resultantes do metabolismo celular levam à acumulação de pigmentos amarelados e também à clivagem das proteína cristalinas. Ocorre também uma agregação proteica anómala. O resultado, a longo prazo, leva à perda da transparência do cristalino, dando origem à catarata senil. Esta perda da transparência interfere com a passagem das ondas luminosas através do olho, impedindo a sua normal focagem na retina. Isto leva a uma deterioração da função visual devido a uma opacidade dos meios. A catarata senil é um processo normal do envelhecimento, sendo universal no ser humano. As suas manifestações clínicas mais frequentes, são a perda da acuidade visual, o glare ou a diplopia monocular. Apesar de ser um processo universal, a idade das suas manifestações clínicas varia muito de indivíduo para indivíduo. No entanto, a prevalência aumenta com a idade. Existem indivíduos com cataratas senis clinicamente significativas aos 60 anos enquanto outros poderão apresentar cataratas senis sem significado visual aos 85 anos. Existem três tipos essenciais de cataratas senis: catarata nuclear, catarata cortical e catarata subcapsular posterior. No entanto, a discussão dos tipos de catarata não é do âmbito desta dissertação visto que todos estes tipos de catarata são tratados da mesma forma, cirurgicamente. A catarata senil tem uma óptima solução terapêutica. Consiste numa cirurgia de remoção do cristalino opacificado seguido da sua substituição por uma lente intraocular. Nesta cirurgia, a catarata é removida, e no seu local é colocada uma prótese (lente intraocular) com um poder dióptrico que pode ser selecionado de acordo com as necessidades do sistema óptico do olho humano em causa. Apesar da maioria destas lentes não terem capacidade acomodativa como um 15

36 Intodução cristalino jovem, esta prótese devolve ao olho a transparência dos seus meios, permitindo uma recuperação da acuidade visual para níveis semelhantes ao normal. A cirurgia de catarata sofreu uma grande evolução ao longo dos séculos XX e XXI. Passaram- se de cirurgias oculares com incisões corneanas grandes como a cirurgia intracapsular e a cirurgia extracapsular em que havia necessidade de encerrar o globo ocular recorrendo a suturas, para uma cirurgia com incisões inferiores a 3 mm e que por isso não necessitam de suturas. A técnica cirúrgica atual, e a mais frequentemente utilizada no mundo ocidental, é a facoemulsificação que utiliza ultrassons para fragmentar e aspirar o cristalino, permitindo a colocação da lente intraocular no saco capsular A modificação do paradigma cirúrgico da catarata apresentou várias vantagens para o globo ocular. Em primeiro lugar, a eliminação da necessidade de suturas levou a uma diminuição marcada do astigmatismo pós operatório. Por outro lado, a técnica cirúrgica é mais rápida. As complicações associadas a esta técnica são também menos graves e menos frequentes. E, finalmente, a agressão cirúrgica é muito menor. Esta agressão cirúrgica pode ser medida através da inflamação intraocular pós operatória. As técnicas intracapsulares e extracapsulares causam uma quebra mais acentuada da barreira hemato- aquosa e um consequente aumento dos marcadores inflamatórios no humor aquoso no pós operatório A tecnologia utilizada na própria facoemulsificação também tem evoluído para formas cirúrgicas com incisões cada vez mais pequenas e menos agressivas para o globo ocular. 14 Assim, a cirurgia de catarata tornou- se uma cirurgia rápida, segura, altamente eficiente, com óptimos resultados visuais. A indicação cirúrgica foi sofrendo alterações com o tempo. Enquanto no passado, a cirurgia estava reservada a pessoas com uma baixa da acuidade visual muito acentuada, atualmente são operadas pessoas que ainda têm uma boa função visual mas que já têm sintomatologia visual que perturba a sua vida quotidiana. A facoemulsificação tornou- se a cirurgia intraocular mais frequente em todo o mundo. 20 A demonstração da menor inflamação causada por esta técnica cirúrgica pode ser inferida pela diminuição da incidência da síndrome de Irvine- Gass, 17 um edema macular que pode surgir após uma cirurgia de catarata. 21,22 No entanto, qualquer cirurgia funciona como uma agressão externa, e mesmo a facoemulsificação não é exceção. Apesar da evolução cirúrgica a que assistimos nas últimas décadas, a facoemulsificação continua a estar associada um processo inflamatório no pós operatório. Já foram descritos vários mediadores inflamatórios que são libertados com esta cirurgia 16

37 Intodução como por exemplo as prostaglandinas, o factor de crescimento vascular endotelial (VEGF), o factor de crescimento derivado do hepatócito (HGF) e a interleucina- 1 (IL- 1). 23 A nível celular também já foi demonstrado que a cirurgia de catarata promove a expressão de genes pró- inflamatórios. As prostaglandinas, produtos metabólicos do ácido araquidónico, são um dos principais transmissores bioquímicos que contribuem para o desenvolvimento de edema nos tecidos em geral e nos tecidos oculares em particular. 24 As prostaglandinas libertadas durante a cirurgia, levam a uma disrupção da barreira hemato- aquosa que vai resultar numa acumulação de prostaglandinas e outros factores inflamatórios como endotoxinas e outras citoquinas. 24,25 Estes mediadores inflamatórios difundem para o segmento posterior podendo levar ao desenvolvimento raro e patológico de um edema macular cistóide pós cirúrgico (síndrome de Irvine- Gass). O mecanismo proposto está relacionado com a perda da integridade de barreira hemato- retiniana interna. A aplicação tópica de anti- inflamatórios não esteroides como o cetorolac diminuem a incidência da síndrome de Irvine- Gass no pós operatório. Por este motivo, faz parta da prática clínica oftalmológica utilizar estes fármacos no período pós operatório, 26 assim diminuindo a resposta inflamatória global da cirurgia. Os níveis de VEGF intraoculares também aumentam com a facoemulsificação. 23 O VEGF é simultaneamente um potente angiogénico e um potente factor de permeabilidade vascular. Em altas concentrações é capaz por si só de levar ao aparecimento de edema macular, hemorragias retinianas, microaneurismas e neovascularização retiniana, ou seja, as manifestações clínicas frequentes da retinopatia diabética. 27,28 Por outro lado, o HGF também já demonstrou que pode levar à disrupção da barreira hemato- retiniana interna. 29 A difusão posterior destas duas citoquinas poderá contribuir para alterações morfológicas e patológicas da retina e coroideia. A expressão genética pró- inflamatória induzida pela cirurgia de catarata também já foi evidenciada em modelos animais quer na retina quer na coroideia. Em roedores, a expressão genética e a expressão proteica da IL- 1β apresentava- se aumentada na camada nuclear interna, na camada de células ganglionares e na coroideia. 30 Outros estudos demonstraram que a cirurgia de catarata induziu um aumento da espessura retiniana e uma quebra da barreira hemato- retiniana interna em macacos Rhesus. 31 Um outro estudo demonstrou que os fragmentos lenticulares podem levar a uma quebra desta barreira. 32 Sendo a facoemulsificação uma agressão inflamatória para o globo ocular e sendo a facoemulsificação uma cirurgia tão frequente, é necessário compreender os seus efeitos nos diferentes tecidos oculares. 17

38 Intodução Por um lado, é necessário compreender bem o efeito desta cirurgia em doentes que não possuem patologia do segmento posterior para podermos compreender e contrariar os riscos da cirurgia em indivíduos com patologia do segmento posterior concomitante. Existem muitas pessoas com catarata senis visualmente significativas que também apresentam doenças retino- coroideias. A retinopatia diabética e a degenerescência macular da idade são das patologias mais frequentes. Os primeiros OCTs permitiram os primeiros estudo morfológico da retina na escala micrométrica. Foi demonstrado, através do OCT, que mesmo em cirurgias de facoemulsificação não complicadas há um aumento da espessura retiniana macular causada pela cirurgia Este aumento, na maioria dos casos não parece ser clinicamente significativo, mas demonstra inequivocamente que o segmento posterior é afectado pela cirurgia O aumento da espessura retiniana atinge o seu pico entre as 4 e as 6 semanas de pós operatório. Pensa- se que aumento da espessura ocorre principalmente devido ao aumento da espessura da camada nuclear externa. 38 Este aumento da espessura da retina é ligeiramente maior em doentes com diabetes mas sem retinopatia do que em doentes não diabéticos. 39 Ao fim de 6 meses, a espessura retiniana volta aos seus valores iniciais, demonstrando que este é um fenómeno dinâmico. 36 Estudos realizados utilizando simultaneamente a angiografia fluoresceínica e o OCT demonstraram que o aumento da espessura macular observada no OCT correspondia a áreas de hiperfluorescência macular nos tempos finais da angiografia. Assim demonstra- se que este aumento da espessura retiniana está provavelmente associado a uma quebra da barreira hemato- retiniana interna provocada pela agressão inflamatória da facoemulsificação. 33 Utilizando uma nova tecnologia denominada Femto- Facoemulsificação (em que as incisões corneanas e na catarata são feitas através de um LASER e por isso poderão ser menos traumáticas), o aumento da espessura retiniana parece ser menos marcado. 38 Os efeitos da facoemulsificação ao nível da morfologia da coroideia ainda não se encontrava estudado com os novos OCT espectrais. A ecografia demonstrou que a espessura coroideia está aumentada em algumas situações intraoculares inflamatórias como uveítes, traumatismo ocular e alguns pós- operatórios. 40 No entanto, estes trabalhos são anteriores à facoemulsificação e anteriores ao OCT. É importante perceber se as alterações da morfologia retiniana observadas com a facoemulsificação são acompanhadas de alterações ao nível estrutural da coroideia ou se o aumento da espessura retiniana é independente da espessura coroideia bem como as implicações que estas alterações podem ter em indivíduos sem e com patologia retino- coroideia. 18

39 Intodução A Retina A retina compõe a túnica interna do globo ocular. É considerada uma extensão do sistema nervoso central. A retina é o tecido metabolicamente mais ativo do ser humano. É um tecido extremamente sensível à hipóxia respondendo a este estímulo patológico com a libertação de citoquinas e factores de crescimento. A sua principal função é transformar um impulso físico (luz) num impulso biológico (nervoso) através de um processo denominado foto- transdução que ocorre num tipo celular especial denominado fotorreceptor. Ainda dentro da retina, a informação é transmitida para a célula bipolar e desta para a célula ganglionar. O axónio desta célula conduz depois a informação para o corpo geniculado lateral e finalmente para o córtex occipital. A retina humana apresenta uma configuração curiosa no sentido em que o fotorreceptor se encontra nas camadas externas da retina. O impulso luminoso tem que atravessar as camadas mais internas da retina até chegar ao local da fototransdução. Na maioria dos invertebrados, a estrutura retiniana apresenta uma configuração inversa. Apesar da retina ser bastante transparente, a sua histologia apresenta uma estrutura em que os diferentes grupos celulares se dispõem em diferentes camadas. A estruturação celular sequencial (fotorreceptor célula bipolar célula ganglionar) tem uma disposição vertical que permite uma menor interferência óptica da retina sobre as ondas luminosas. Alterações patológicas ao nível bioquímico e estrutural vão alterar a normal morfofisiologia da retina dando origem a perdas significativas na acuidade visual. A presença de líquido no espaço extracelular retiniano (edema da retina) faz com que a luz ao atravessar a retina possa ser difractada levando a uma diminuição da acuidade visual. Outros mecanismos pelos quais o edema macular pode levar a uma diminuição da acuidade visual incluem anomalias das interações intercelulares e alterações dos fluxos iónicos retinianos. 41 A manutenção da organização celular é conseguida pelas barreiras hemato- retinianas Esta barreiras asseguram uma zona de permeabilidade limitada entre a retina e o sangue. Basicamente, são constituídas por dois componentes, um interno e outro externo. A principal função destas estruturas é impedir a passagem de macromoléculas e de componentes celulares intravasculares para o espaço extracelular retiniano. Quando ocorre uma disrupção destas barreiras invariavelmente ocorre uma acumulação de fluido no espaço intrarretiniano e edema macular. Quando a região foveal da retina é atingida ocorre uma consequente perda da acuidade visual. A barreira hemato- retiniana interna, é composta pela membrana endotelial dos vasos retinianos. Ao nível capilar existem zonulae occludente entre as células endoteliais fazendo com que estes vasos apresentem um comportamento semelhante a células epiteliais. Estes achados 19

40 Intodução explicam porque é que os vasos retinianos não têm um aumento marcado da sua permeabilidade quando expostos à histamina A barreira hemato- retiniana externa é composta pelas células do epitélio pigmentado e pelas tight- junctions presentes na porção apical das células. Estas estruturas separam a retina neurossensorial da coriocapilar e são eficazes na prevenção da a difusão dos componentes hemáticos da coriocapilar para a estrutura retiniana. A perda da função desta barreira e a sua implicação na formação do edema macular já foi determinada. 49 A tecnologia de OCT espectral permite identificar as dez camadas da retina, e ao mesmo tempo é possível quantificar a espessura das diferentes camadas. Inclusivamente, é possível identificar algumas estruturas subcelulares como a camada elipsoide do segmento interno dos fotorreceptores. 50 No entanto, ainda não é possível observar as barreiras hemato- retinianas. Quando ocorre disrupção destas estruturas, observa- se o aparecimento de líquido no espaço extracelular (edema). Isto pode ser observado no OCT espectral como aumento da espessura retiniana, ou então nos casos mais dramáticos consegue- se mesmo observar líquido subretiniano ou cistos intrarretinianos (note- se que os cistos retinianos não são verdadeiros cistos porque não se encontram recobertos por células epiteliais). A Coroideia A coroideia é a maior porção do trato uveal, a camada intermédia do globo ocular. Recobre externamente toda a retina até à ora serrata. Classicamente é descrita como tendo três camadas: a camada mais externa (camada de Haller), constituída por vasos sanguíneos de maior calibre; a camada intermédia (camada de Sattler), com vasos sanguíneos de calibre intermédio; e, a coriocapilar. A coriocapilar é constituída por um complexo vascular de capilares fenestrados permeáveis à fluoresceína, que é responsável pela oxigenação e nutrição da retina externa pelo que é fundamental para o normal funcionamento retiniano. Esta circulação é responsável pela oxigenação e nutrição do epitélio pigmentado e dos fotorreceptores. Cerca de 80% da corrente sanguínea ocular ocorre na coriocapilar pelo que é necessária uma barreira eficaz para manter a retina estanque. A coriocapilar está separada da retina pela membrana de Bruch, uma estrutura elástica composta por cinco camadas (a membrana basal da coriocapilar, zona colagenosa externa, membrana elástica, zona colagenosa interna e a membrana basal do epitélio pigmentado da retina). A barreira hemato- retiniana externa é composta pelos complexos juncionais da porção apical das células do epitélio pigmentado da retina. Este complexos juncionais foram descritos como sendo uma membrana ocular independente, denominada 20

41 Intodução membrana de Verhoeff. 51 Alguns autores consideraram que esta estrutura seria visível no OCT espectral 52,53. No entanto, a nomenclatura mais recente, considera que esta estrutura não consegue ser observada independentemente do restante epitélio pigmentado da retina e que na realidade, a estrutura observada no OCT espectral corresponde ao cone de contacto entre os cones perifoveais e as células do epitélio pigmentado da retina. 50 Antes do aparecimento do OCT espectral, a avaliação clínica da coroideia estava limitado ao estudo vascular dinâmico angiográfico com fluoresceína e com verde de indocianina. A angiografia com verde de indocianina permite estudar a morfologia vascular coroideia, no entanto não permite avaliar a sua espessura em corte transversal. Isto só podia ser efetuado recorrendo à ecografia. O limite de resolução ecográfico é bastante inferior ao limite de resolução do OCT espectral pelo que, pequenas variações da espessura coroideia não podiam ser avaliadas por este método. A vascularização coroideia também pode ser avaliada por fluxometria de Laser Doppler, 54,55 entanto, estes aparelhos não são frequentemente utilizados na prática clínica convencional. no O OCT espectral permitiu efetuar cortes tomográficos da coroideia com resolução e reprodutibilidades muito maiores que a ecografia. No entanto, é necessário fazer uma ligeira alteração ao procedimento do OCT espectral original. É necessário aproximar mais o aparelho do olho quando se adquire a imagem. Quando isto ocorre, melhoramos a visualização das estruturas mais externas à custa duma perda da resolução das estruturas internas (retinianas). A técnica foi inicialmente descrita por Spaide et al. 11 e revolucionou a investigação coroideia pois permitiu estudar com mais pormenor um tecido ocular com um exame auxiliar de diagnóstico que está presente na maioria das práticas clínicas que se dedicam ao tratamento de doenças da retina. Esta técnica é conhecida como Enhanced Depth Imaging (EDI). Nesta técnica, por vezes adquirem- se duas imagens para cada doente, uma normal e outra em modo EDI. Apesar da maioria dos sistemas OCT espectral permitirem a realização de OCT em EDI, 56 o mais frequentemente utilizado é o sistema Spectralis da Heidelberg Engineering. Esta técnica permitiu caracterizar melhor algumas patologias em que a coroideia tem espessura aumentada como por exemplo a coriorretinopatia serosa central 57 ou a doença de Vogt- Koyanagi- Harada. 58 Também permitiu demonstrar que a coroideia é um tecido dinâmico e que responde aos tratamentos instituídos com variações de espessura. No caso das duas doenças anteriores, o tratamento com verteporfina (na coriorretinopatia serosa central) e com corticoterapia sistémica (na doença de Vogt- Koyanagi- Harada) levam a uma diminuição marcada da espessura da coroideia Por outro lado, também foi possível demonstrar que a coroideia pode variar de espessura em resposta a estímulos farmacológicos como o sildenafil. 62,63 21