PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM VIGILÂNCIA SANITÁRIA. Regulamentação de Produtos Biológicos no Brasil

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1 PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM VIGILÂNCIA SANITÁRIA Regulamentação de Produtos Biológicos no Brasil Haline Reis de Oliveira 1 Ruth da Conceição Costa e Silva Sacco 2 1. Farmacêutica Clínica e Industrial pela Universidade de Brasília UnB. Aluna de Especialização em Vigilância Sanitária IFAR/PUC-GO 2. Cirurgiã-dentista e Especialista em Odontopediatria (UFAL). Mestre em Saúde Coletiva (ISC/UFBA) Resumo Os produtos biológicos destacam-se como medicamentos essenciais ao arsenal terapêutico atual, e devido a sua origem em micro-organismos vivos, apresentam características distintas em relação aos medicamentos tradicionais de origem sintética. Este trabalho é um estudo qualitativo, descritivo, documental e de caráter retrospectivo, realizado por meio de revisão bibliográfica, que busca compreender a regulamentação sanitária específica dos produtos biológicos no Brasil. A natureza biológica desses produtos implica em uma regulação sanitária diferenciada que considera o maior risco sanitário decorrente de seu uso. No Brasil, a ANVISA é a autoridade sanitária federal responsável pela regulação dos produtos biológicos. A agência tem como instrumento normativo as RDCs, que tratam das exigências técnicas e legais imprescindíveis ao registro e às alterações pós-registro dos produtos biológicos no país. Palavras-chave: Produtos biológicos, Legislação brasileira e Vigilância sanitária Regulation of Biological Products in Brazil Abstract Biological products stand out as essential medicines to the current therapeutic arsenal, and due to its origin in living organisms, have different characteristics compared to traditional medicines of synthetic origin. This paper is a qualitative study, descriptive and retrospective documentary, accomplished through literature review, which seeks to understand the specific health regulations for biological products in Brazil. The biological nature of these products implies a differentiated health regulation that considers the greatest health risk resulting from its use. In Brazil, ANVISA is the federal health authority responsible for regulation of biological products. The agency has a legislative instrument the RDCs, dealing with technical and legal requirements essential to the registration and post-registration changes of biological products in the country. Keywords: Biological products, Brazilian regulation and Health surveillance

2 2 1 INTRODUÇÃO Em 1988, o Brasil por meio da Constituição Federal reconheceu a saúde como direito de todos e dever do Estado, e para concretizar esse direito, criou o Sistema Único de Saúde (SUS), um sistema público de saúde baseado na universalidade do acesso, na integralidade da assistência, na igualdade da assistência à saúde e na participação da comunidade (BRASIL, 1988). Atualmente o SUS é um dos maiores sistemas públicos de saúde do mundo, e atende mais de 190 milhões de brasileiros, englobando desde simples procedimentos médicos realizados nas Unidades Básicas de Saúde, até complexos procedimentos cirúrgicos de transplantes de órgãos (MS, 2012). Dentre as várias competências do SUS elencadas na Constituição Federal, destaca-se em especial a execução de ações de Vigilância Sanitária (BRASIL, 1988). Segundo a Lei 8.080, de 19 de setembro de 1990, também conhecida como a Lei Orgânica da Saúde, em seu artigo 6º, parágrafo primeiro: Entende-se por vigilância sanitária um conjunto de ações capaz de eliminar, diminuir ou prevenir riscos à saúde e de intervir nos problemas sanitários decorrentes do meio ambiente, da produção e circulação de bens e da prestação de serviços de interesse da saúde, abrangendo: I - o controle de bens de consumo que, direta ou indiretamente, se relacionem com a saúde, compreendidas todas as etapas e processos, da produção ao consumo; e II - o controle da prestação de serviços que se relacionam direta ou indiretamente com a saúde. (BRASIL, 1990) Em 1999, a Lei nº 9.782, de 24 de janeiro de 1999, criou a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), na forma de autarquia de regime especial caracterizada por sua independência administrativa, estabilidade de seus dirigentes e autonomia financeira, e vinculada ao Ministério da Saúde (BRASIL, 1999). A Portaria nº 354, de 11 de agosto de 2006, que constitui o Regimento Interno da Agência, estabeleceu sua finalidade institucional como: (...) promover a proteção da saúde da população, por intermédio do controle sanitário da produção e da comercialização de produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária, inclusive dos ambientes, dos processos, dos

3 3 insumos e das tecnologias a eles relacionados, e de portos, aeroportos e fronteiras. (ANVISA, 2006a) Dentre os mais variados produtos e serviços submetidos ao controle e fiscalização da ANVISA, destacam-se os produtos biológicos. A Resolução da Diretoria Colegiada RDC n o. 55, de 16 de dezembro de 2010, define esses produtos como: o medicamento biológico não novo ou conhecido que contém molécula com atividade biológica conhecida, já registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricação (...). São classes de produtos biológicos listados nessa RDC: as vacinas, os soros hiperimunes, os hemoderivados, os biomedicamentos, os anticorpos monoclonais, e os medicamentos contendo micro-organismos vivos, atenuados ou mortos (ANVISA, 2010). Atualmente os produtos biológicos correspondem a uma parcela significativa dos gastos do SUS com a compra de medicamentos. Esses medicamentos estão incluídos em vários programas do Ministério da Saúde (MS), são utilizados em procedimentos hospitalares e possuem elevado valor agregado. Estima-se que em 2008, o SUS gastou 2,3 bilhões de reais com a compra de medicamentos de alto custo, nos quais se destacam os produtos biológicos, que representaram 41% desse valor e apenas 2% das compras em unidades (CASTANHEIRA et al, 2011). A importância dos produtos biológicos é reforçada pelo perfil epidemiológico brasileiro com tendência de maior prevalência de doenças crônico-degenerativas, como câncer, diabetes, doenças do sistema circulatório e doenças reumatológicas. Segundo Schramm et al (2004) esse grupo representa 66,3% da carga da doença no país. Nesse contexto, torna-se evidente a necessidade da normatização e fiscalização sanitárias sobre os produtos biológicos para garantir os padrões adequados de qualidade, segurança e eficácia. Segundo Lucchese (2001), o desenvolvimento tecnológico, que se sobressai principalmente no desenvolvimento de produtos biológicos, trouxe benefícios inegáveis à sobrevivência humana, entretanto, todo esse arsenal disponível também trouxe consigo um considerável potencial iatrogênico. A mediação do conflito entre os benefícios advindos desses medicamentos e a sua potencialidade intrínseca em causar danos à saúde é papel essencial da Vigilância Sanitária, que tem como instrumento básico de trabalho a edição de normas de regulação sanitária. Essas normas têm por objetivo proteger a sociedade, que se

4 4 mostra de forma geral muito vulnerável aos apelos puramente comercias da indústria farmacêutica. Anteriormente à criação da ANVISA, os produtos biológicos eram regulamentados pela Secretaria de Vigilância Sanitária (SVS/MS), que delegava ao Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS) a elaboração do parecer final relativo ao processo de registro, conforme a Portaria nº 107, de 20 de setembro de 1994 (MS, 1994). O desafio de regular os produtos biológicos no Brasil, com a criação da ANVISA, teve seu início com a RDC n o. 80, de 18 de março de 2002, que estabeleceu os procedimentos de registro e pósregistro desses medicamentos (ANVISA, 2002). Essa RDC constituiu o primeiro marco normativo da regulamentação dos produtos biológicos pela ANVISA, e foi sucedida pela RDC n o. 315, de 26 de outubro de 2005, e finalmente pela RDC n o. 55, de 16 de dezembro de 2010, que se encontra em vigor atualmente e trouxe inovações à regulamentação desses produtos no Brasil (ANVISA, 2002, 2005, 2010). Este trabalho busca compreender a regulamentação sanitária específica dos produtos biológicos no Brasil, bem como identificar o histórico da regulamentação sanitária desses produtos no país, realizando análise crítica e comparativa à luz do arcabouço legal vigente. 2 METODOLOGIA É um estudo qualitativo, descritivo, documental e de caráter retrospectivo. Esse estudo realizou-se por meio de revisão bibliográfica, coleta de dados em bases de dados como Biblioteca Virtual em Saúde (Bireme), Pubmed, Scientific Electronic Library Online (Scielo). A busca de referências nos periódicos utilizou os seguintes termos: produtos biológicos, legislação brasileira, vigilância sanitária, e também suas traduções correspondentes, em combinações variadas. Além disso, verificaram-se as referências bibliográficas das publicações relevantes sobre o tema de maneira a serem identificados novos artigos na análise. Os sítios eletrônicos da ANVISA e do MS foram importante fonte de informações para o presente trabalho. 3 DISCUSSÃO

5 5 3.1 Considerações sobre os produtos biológicos Em 1982, a insulina humana biosintética Humulin foi o primeiro produto biológico com indicação terapêutica aprovado, nos Estados Unidos da América (EUA) pelo Food and Drug Administration (FDA), produzido via tecnologia de Ácido Desoxirribonucleico (ADN) recombinante (SEKHON, 2010). Os produtos biológicos causaram uma verdadeira revolução tecnológica no tratamento de doenças graves ou raras como câncer, diabetes, anemia, artrite reumatoide e esclerose múltipla. São exemplos desses medicamentos, os hormônios recombinantes, os fatores de crescimento, os hemoderivados, os anticorpos monoclonais e as vacinas recombinantes (SEKHON; SALUJA, 2011). Os produtos biológicos são proteínas ou ácidos nucleicos (ADN, Ácido Ribonucleico - ARN ou oligonucleotídeos antisense) empregados com fins terapêuticos ou utilizados em testes de diagnóstico in vivo (WALSH, 2003). Esses medicamentos são produzidos a partir de engenharia genética, as principais técnicas produtivas envolvem biotecnologia, hibridomas ou tecnologias biofarmacêuticas, como tecnologia de ADN recombinante humano, transferência gênica e produção de anticorpos (RADER, 2005, 2008). Conceitualmente, todos os produtos biológicos com emprego terapêutico são considerados medicamentos biotecnológicos. Uma classificação diferenciada desses medicamentos é aplicada aos que são produzidos a partir de micro-organismos ou organismos geneticamente modificados, ou substâncias produzidas por organismos vivos, ou por técnicas de bioprocessamento (RADER, 2008). Os sistemas de produção desses medicamentos incluem células de mamíferos, fungos, células de insetos e bactérias, e são escolhidos de acordo com a natureza do produto biológico que se deseja produzir (SEKHON, 2010). De modo geral, os produtos biológicos de primeira geração eram anticorpos monoclonais murinos ou proteínas com sequências de aminoácidos idênticas às sequências das proteínas humanas nativas. Atualmente, os produtos biológicos, classificados como de segunda geração, podem sofrer alterações na sequência de aminoácidos, como glicosilações ou ligações covalentes a grupos químicos, como o polietilenoglicol. Essas alterações também implicam em modificações no perfil imunológico ou farmacocinético desses produtos, ou ainda geram produtos novos, a partir da fusão das sequências de aminoácidos (WALSH, 2004).

6 6 Os produtos biológicos apresentam diferenças significativas em relação aos medicamentos convencionais, obtidos por meio de síntese química. Essa diferença de origem explica as consequentes diferenças na estrutura, composição, métodos e equipamentos de produção, propriedade intelectual, formulação, manejo, dosagem, regulação e mercado dos produtos biológicos (SEKHON; SALUJA, 2011). Os medicamentos de origem biológica são macromoléculas complexas, 100 a 1000 vezes maiores que os medicamentos de origem sintética, por exemplo, o interferon beta possui peso molecular de Da, enquanto a aspirina, 180 Da (HU; MA; ZHANG, 2006). Eles também apresentam estrutura mais complexa, que consistem em estruturas primárias (sequência de aminoácidos) e secundárias (alfa-hélice e folha beta-pregueada) que se dobram para formar complicadas estruturas terciárias, e algumas associações estáveis dessas estruturas formam estrutura quaternária (CROMMELIN et al, 2003). Após o término da síntese biológica, os produtos biológicos podem sofrer modificações pós-traducionais que afetam sua atividade biológica, como glicosilação ou sialização (REVERS; FURCZON, 2010). O potencial imunogênico dos produtos biológicos é maior em relação ao potencial imunogênico dos medicamentos sintéticos, o que é facilmente justificado pelo fato dos produtos biológicos serem derivados de organismos vivos. Deste modo, o perfil de segurança e eficácia também apresentam padrões diferenciados em relação aos medicamentos de origem sintética (SEKHON, 2010). Os produtos biológicos apresentam uma complexidade intrínseca a sua própria natureza biológica, assim as técnicas utilizadas para caracterizar suas estruturas e propriedades físico-químicas sempre são incompletas, mesmo quando usadas em conjunto. Portanto, é impossível definir de forma completa todas as características de um produto biológico, considerando que elas também podem variar de acordo com a técnica de produção empregada (GOLDSMITH et al, 2007). Ao contrário, os medicamentos sintéticos, compostos por pequenas moléculas com estruturas químicas estáveis e bem definidas, podem ser completamente caracterizados pelos atuais métodos analíticos (CROMMELIN et al, 2005). A produção, assim como caracterização, dos produtos biológicos também é complexa, pois envolve etapas críticas e subjetivas que alteram as propriedades clínicas e biológicas desses medicamentos. Os produtos biológicos apresentam condições de produção altamente sensíveis quando comparadas às condições de produção dos medicamentos sintéticos (SAHOO et al, 2009). Essa alta sensibilidade gera custos mais elevados na sua produção, o

7 7 que encarece o preço final, e dificulta o acesso e distribuição aos produtos biológicos (RAO, 2011). 3.2 Regulação dos produtos biológicos Criação da ANVISA Antes da criação ANVISA, o controle sanitário de medicamentos era realizado pelo MS, especificamente pela SVS. Os critérios de concessão de registro eram os mesmos para as diferentes classes de medicamentos. Entretanto, esta secretaria mostrava-se incapaz de exercer o devido controle regulatório e intervir no mercado, por deficiências em seu quadro técnico, e instabilidade política. Em meio aos escândalos sanitários, como várias mortes de pacientes causadas pelo consumo de medicamentos falsificados, a falta de estrutura suficiente da secretária e a própria reforma administrativa que estava ocorrendo na Administração Pública Federal, a solução apontada foi a criação de uma forte agência sanitária federal. A SVS foi reestruturada, e mantida no MS, e a ANVISA foi criada sob a forma de autarquia de regime especial, que gozaria de autonomias financeira e administrativa, não subordinada, mas apenas vinculada ao MS (LUCCHESE, 2001). O Regimento Interno da ANVISA, Portaria nº 354, de 11 de agosto de 2006, estabelece que a Agência é dirigida por uma Diretoria Colegiada (DICOL) composta por 4 diretores, e um Diretor-Presidente, com oito órgãos de assistência direta. A agência também é composta por núcleos, centros, gerências de gestão operacional, gerências gerais de processos organizacionais, gerências de vínculo direto, ouvidoria e conselho consultivo (ANVISA, 2006a). Atualmente, a área da ANVISA responsável pela regulação dos produtos biológicos é a Coordenação de Biológicos (CPBIH). De acordo com a Portaria nº 355, de 11 de agosto de 2006, a CPBIH pertence à Gerência de Segurança e Eficácia (GESEF), que está inserida na Gerência Geral de Medicamentos (GGMED) (ANVISA, 2006b) Marcos regulatórios Resolução da Diretoria Colegiada RDC nº 80, de 18 de março de 2002 A RDC 80, de 18 de março de 2002, foi a primeira resolução editada pela ANVISA acerca dos procedimentos de registro e pós-registro de produtos biológicos. Além de ter aprovado o Regulamento Técnico de Registro, Alterações e Inclusão Pós-Registro e

8 8 Revalidação dos produtos biológicos, essa resolução também revogou a Portaria nº 109 de 4 novembro e a Portaria nº 107 de 20 de setembro de 1994 (ANVISA, 2002). A atual CPBIH, na data de publicação da RDC 80/2002, era denominada como Gerência de Produtos Biológicos e Hemoterápicos (GPBIH). A resolução tratou como produtos biológicos as vacinas, os soros hiperimunes, os biomedicamentos, os medicamentos obtidos a partir de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal, os medicamentos obtidos por procedimentos biotecnológicos, os anticorpos monoclonais e os alergênicos. Esse regulamento definiu o conceito de produto biológico como aquele que contém molécula com atividade biológica conhecida, e produto biológico novo, como aquele que contém molécula com atividade biológica nova e tem proteção patentária. A RDC 80/2002 também estabeleceu que as condições para a comercialização, distribuição e utilização no país, fossem o registro na ANVISA, a autorização de fabricação e importação emitidas pelo governo federal, e a licença, responsabilidade do governo estadual (ANVISA, 2002). O registro dos produtos biológicos tem validade de cinco anos, e pode ser revalidado por períodos iguais e sucessivos. Entretanto, deve ser requerido seis meses antes da expiração da validade e deve ser comprovada a industrialização e a comercialização do produto no país durante o período de validade do registro. Segundo a Resolução, o deferimento do registro dos produtos biológicos depende do parecer da Câmara Técnica de Medicamento (CATEME) (ANVISA, 2002). Esse regulamento dividiu os produtos biológicos em três grupos: produtos biológicos com registro solicitado após a publicação da resolução, estes deveriam cumprir todas as exigências da RDC; produtos biológicos com registro em processo de análise na data de publicação da resolução, os quais receberiam o prazo de um ano para se adequar às novas exigências; e produtos biológicos registrados antes da publicação da resolução, que receberiam prazo de um a dois anos para se adequarem às novas exigências (ANVISA, 2002). A RDC 80/2002 trouxe exigências ao registro de produtos biológicos como: a comprovação por meio de documentos que a fabricação dos produtos estava de acordo com as Boas Práticas de Fabricação (BPF), a existência de um programa de validação dos procedimentos; a concessão de registro somente aos produtos que obtiveram registro e liberação para uso em seu país de origem ou fabricação; e a realização de inspeção na fábrica,

9 9 caso o Certificado de Boas Práticas de Fabricação (CBPF), emitido pela autoridade sanitária reguladora do país de origem do produto, fosse reprovado pela ANVISA (ANVISA, 2002). Essa RDC também demandou do solicitante de registro a apresentação de documentação acerca da fabricação e do controle de qualidade realizado em três lotes consecutivos do produto, e conforme a análise da GPBIH, esta gerência poderia solicitar ao INCQS o controle de qualidade desses três lotes consecutivos (ANVISA, 2002). Em relação ao registro dos hemoderivados, havia algumas exigências específicas como a apresentação de Certificado com declaração da origem do plasma utilizado como matéria-prima, emitido pela autoridade sanitária do país de fabricação do produto, Certificado do fabricante com declaração esclarecendo se a matéria-prima é originada de unidades de sangue total ou de plasmaférese e conformidade com a legislação brasileira, e comprovação de teste de inativação viral (ANVISA, 2002). A RDC 80/2002 estabeleceu a necessidade de vários documentos para iniciar o processo de registro dos produtos biológicos, dentre eles, podem-se destacar: estudos préclínicos (exceto para os hemoderivados), compostos por estudos de toxicidade aguda, subaguda, crônica e reprodutiva, atividade mutagênica e potencial oncogênico; e estudos clínicos de fase I, II, III e IV. De forma excepcional, os estudos clínicos de fase II e III poderiam ser substituídos por documentos que comprovassem a segurança e eficácia clínica, quando estes eram aceitos pela GPBIH. Além desses estudos, outro documento relevante é relatório técnico que deve conter: Dados gerais: fórmula farmacêutica e apresentação; fórmula de composição; vias de administração; instruções de uso; indicações, finalidade ou uso; contraindicações; efeitos colaterais; reações adversas; restrições ou cuidados; precauções e advertências; interações medicamentosas ou alimentar; alterações nos testes laboratoriais; super-dose; prazo de validade e cuidados de conservação. Farmacodinâmica: mecanismo de ação, posologia e modo de usar, justificativas das doses indicadas, e índice terapêutico. Farmacodinâmica: absorção, distribuição e biotransformação; Produção e controle de qualidade: composição completa dos componentes da formulação (nome e quantidade); funções de cada componente na fórmula; descrição das operações de fabricação; relatório descritivo do controle de qualidade com a matéria-prima e produto

10 10 acabado; métodos analíticos e padrões de referência do fabricante; limites de tolerância para os ensaios; código ou convenção para identificação de lotes ou partidas do produto; cuidados de armazenagem, formas de acondicionamento e condições que garantem a qualidade do produto. Estudos de estabilidade: realizado com no mínimo três lotes do produto acabado de acordo com o prazo de validade requerido, com a apresentação de análises físico-químicas, biológicas e microbiológicas. Dados complementares: inscrição da substância ou componentes básicos da fórmula em farmacopeia ou outros compêndios oficiais; bibliografia e literatura e vantagens clínicas da fórmula proposta (ANVISA, 2002). A RDC 80/2002 representou um grande avanço na regulação dos produtos biológicos e organização do setor, entretanto, esse regulamento mostrou-se algumas vezes confuso e repetitivo, o que abriu espaço para sua revisão e publicação de uma nova resolução sobre o assunto (ANVISA, 2002) Resolução da Diretoria Colegiada RDC n 315, de 26 de outubro de 2005 A RDC 315, de 26 de outubro de 2005, revogou a RDC 80/2002, e trouxe poucas alterações nos procedimentos de registro da resolução anterior. Houve a inclusão de duas novas classes de medicamentos como produtos biológicos, os probióticos e os medicamentos contendo micro-organismos vivos, atenuados ou mortos. No período de edição dessa RDC, a GPBIH passou a ser denominada como Unidade de Produtos Biológicos e Hemoterápicos (UPBIH) (ANVISA, 2005). A resolução apresentou algumas inovações em sua redação, como a previsão de registro de medicamentos biológicos no Brasil, os quais não fossem registrados em seu país de fabricação, mas fossem registrados em outro país, em casos excepcionais, quando houvesse comprovada necessidade epidemiológica no Brasil. Em caráter excepcional, também foi previsto na RDC a concessão de registro para os medicamentos biológicos novos com indicação de uso para tratamento ou prevenção de doenças graves ou de alta mortalidade com estudos clínicos de fase II concluídos e estudos clínicos de fase III em andamento, os quais demonstrassem alta eficácia terapêutica ou preventiva, ou nos casos em que não existissem terapias ou medicamentos disponíveis (ANVISA, 2005).

11 11 Outra distinção em relação à RDC 80/2002 é a diferenciação entre o controle de qualidade do princípio ativo dos medicamentos biológicos novos e os medicamentos biológicos. O solicitante de registro de medicamento biológico novo precisaria apresentar a documentação relacionada à fabricação e ao controle de qualidade de apenas um lote do princípio ativo, e o solicitante de registro de medicamento biológico deveria apresentar a documentação relacionada à fabricação e ao controle de qualidade de no mínimo três lotes consecutivos do princípio ativo do medicamento a ser registrado. Essa RDC também passou a exigir nos casos em que o princípio ativo, o produto biológico a granel ou produto terminado fossem fabricados por empresas que tivessem mais de um local de fabricação, a apresentação de documentos da fabricação e a comprovação do controle de qualidade de três lotes consecutivos do produto biológico a granel, do produto biológico em sua embalagem primária, e do produto biológico terminado, e no mínimo de um lote do princípio ativo originário de cada local de fabricação (ANVISA, 2005). Nesta resolução houve a inclusão da exigência de apresentar documentação relacionada à validação do procedimento de transporte do produto biológico. Ocorreu também a previsão da empresa solicitante poder comprovar atividade terapêutica e segurança com estudos clínicos de não-inferioridade. Além dessas alterações descritas, alguns assuntos de petição mais específicos foram incluídos nessa RDC (ANVISA, 2005). Apesar do reconhecido progresso na regulação sanitária dos produtos biológicos, algumas críticas são apontadas nesse regulamento. É evidente a necessidade de procedimentos específicos para cada categoria de produto biológico, como a exigência de requisitos especiais para a fabricação, controle de qualidade e ensaios clínicos de vacinas, hemoderivados, soros hiperimunes e produtos biológicos obtidos por meio de biotecnologia (MS; FIOCRUZ, 2009) Resolução da Diretoria Colegiada RDC nº 55, de 16 de dezembro de 2010 A ANVISA, diante da necessidade de revisar e propor um novo marco regulatório para o registro de produtos biológicos no país, editou a Consulta Pública nº 49/2010 que foi publicada em maio de 2010 (ANVISA, 2010). A elaboração da resolução levou em consideração o Guia para Avaliação de Produtos Bioterapêuticos Similares (PBS) elaborado pela Organização Mundial da Saúde (OMS), além da posição das principais autoridades sanitárias do mundo em relação ao tema, como a agência europeia - European Medicines Agency (EMA), a agência do Canadá - Health Canada, a autoridade sanitária de Cuba -

12 12 Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED), e a autoridade sanitária da Coreia - Korea Food & Drug Administration (KFDA) (ANVISA, 2011a). Após discussões com o setor regulado e com os demais interessados, em dezembro de 2010, foi publicada a RDC 55/2010 que dispõe sobre o registro de produtos biológicos novos e produtos biológicos e dá outras providências. O objetivo dessa resolução é estabelecer os requisitos mínimos para o registro de produtos biológicos novos e produtos biológicos no país, visando garantir a qualidade, segurança e eficácia destes medicamentos. Essa RDC também revogou o item 2 do Capítulo III do Anexo da RDC 315/2005, que tratava do registro dos produtos biológicos. Os alérgenos e os probióticos, que constavam como produtos biológicos regulados pela RDC 315/2005, não estão inclusos na lista de produtos biológicos regulados pela RDC 55/2010. A antiga UPBIH atualmente é denominada como CPBIH, a coordenação responsável pela análise do registro e alterações pós-registro dos produtos biológicos na ANVISA (ANVISA, 2010). A RDC 55/2010 inovou ao prever duas vias para o registro de produtos biológicos e produtos biológicos novos: a via de desenvolvimento individual e a via de desenvolvimento por comparabilidade. A RDC preconiza que os medicamentos biológicos novos só poderão ser registrados pela via de desenvolvimento individual, ou seja, apresentando um dossiê completo, e os produtos biológicos poderão ser registrados tanto pela via de desenvolvimento individual quanto pela via de desenvolvimento da comparabilidade (ANVISA, 2010). Via de desenvolvimento individual É a via utilizada para o registro de produto biológico que requer a apresentação de dossiê completo de registro, ou seja, a apresentação de dados totais acerca do desenvolvimento, produção, controle de qualidade, dados clínicos e não-clínicos que comprovem qualidade, segurança e eficácia. Está prevista no regulamento a redução dos estudos não-clínicos, conforme a complexidade da molécula, o nível de caracterização estrutural, o grau de impureza do produto, o mecanismo de ação, a toxicidade e o índice terapêutico. A RDC define que os estudos de fases I e II quando exigidos nem sempre serão comparativos, e que os estudos de fase III são imprescindíveis e sempre serão comparativos referentes aos produtos biológicos novos. Os estudos de fase III podem ser de nãoinferioridade, equivalência clínica ou superioridade. Somente os hemoderivados, as vacinas e

13 13 os produtos biológicos com indicação oncológica não necessitam de estudos de fase III comparativos para o seu registro (ANVISA, 2010). Via de desenvolvimento por comparabilidade É a via regulatória utilizada para o registro do produto biológico, na qual é necessário utilizar o exercício da comparabilidade para os parâmetros de qualidade, segurança e eficácia entre o produto biológico objeto do registro e o produto biológico comparador. Essa via de registro é utilizada para o registro dos biossimilares, medicamentos biológicos produzidos após a expiração da patente dos medicamentos biológicos inovadores e que buscam ser similares em qualidade, segurança e eficácia (OMS, 2009). Os produtos biológicos que são registrados pela via da comparabilidade podem extrapolar dados de segurança e eficácia para indicações terapêuticas de acordo com guias específicos elaborados pela ANVISA. Alguns guias específicos já foram elaborados, como o Guia para Realização de Estudos não Clínicos e Clínicos para Registro de Heparinas, o Guia para Realização de Estudos não Clínicos e Clínicos para registro de alfainterferona (interferon alfa), o Guia para Elaboração de Relatórios de Estudos Clínicos para fins de Registro e/ou Alterações Pós-registro de Produtos Biológicos, o Guia para Realização do Exercício de Comparabilidade para Registro de Produtos Biológicos (ANVISA, 2012). O exercício da comparabilidade requer um produto biológico comparador, a RDC 55/2010 exige que este produto seja registrado, por meio da via de desenvolvimento individual. Nos casos de indisponibilidade do produto biológico comparador registrado pela ANVISA, poderá ser aceito o uso de um produto biológico registrado em outro país, cuja autoridade sanitária adote critérios técnico-científicos harmônicos aos critérios da autoridade sanitária brasileira, e com acesso irrestrito de dados à análise da agência (ANVISA, 2010). O registro de produtos biológicos por meio dessa resolução traz algumas exigências que buscam comprovar, por meio da comparabilidade, a similaridade entre o produto biológico a ser registrado e o produto biológico comprador. São alguns desses requisitos: Relatório com dados do produto biológico: descrição das técnicas de análise usadas para apontar diferenças significativas entre o produto biológico e o produto biológico

14 14 comparador, dados de caracterização biológica e físico-química dos atributos de qualidade do produto biológico; Informações do sistema de expressão empregado para fabricar o produto biológico e o produto biológico comparador; Comparação das moléculas do produto biológico e produto biológico comparador; Relatórios dos resultados das análises comparativas entre os princípios ativos; Relatório com descrição detalhada das etapas do exercício de comparabilidade; Relatórios dos estudos de estabilidade comparativos, em condições aceleradas e de estresse; Relatório com a descrição das diferenças no perfil de pureza e impureza entre o produto biológico e o produto biológico comparador; Avaliação dos contaminantes e impurezas no produto biológico, com discussão do impacto potencial na qualidade, segurança e eficácia; Caracterização analítica do produto biológico e do produto biológico comparador; Resultados dos ensaios biológicos comparativos para a determinação do grau de comparabilidade; Relatório conclusivo com demonstração da comparabilidade, com informações suficientes para prever se as diferenças nos atributos de qualidade geram impactos prejudiciais à segurança e eficácia do produto biológico; Relatórios completos dos estudos não-clínicos, estes devem ser comparativos e desenhados com o objetivo de detectar diferenças significativas entre o produto biológico e o produto biológico comparador; Relatórios dos estudos não-clínicos in-vivo: estudos de farmacodinâmica importantes para as indicações terapêuticas pretendidas e estudos de toxicidade cumulativa (dose-repetida), com a caracterização dos parâmetros da cinética de toxicidade; Protocolos e relatórios dos estudos clínicos de farmacocinética, de farmacodinâmica, e estudos pivotais de segurança e eficácia clínica (ANVISA, 2010). A RDC 55/2010 também ressalta que a agência poderá realizar novas exigências, mesmo depois de concessão de registro do medicamento biológico, como a apresentação de provas adicionais de identidade e qualidade dos componentes do produto, novos estudos para comprovar eficácia e segurança clínica. O registro dos produtos biológicos está condicionado

15 15 à apresentação de plano de farmacovigilância e plano de minimização de risco (ANVISA, 2010) Resolução da Diretoria Colegiada RDC nº 49, de 20 de setembro de 2011 A RDC 49, de 20 de setembro de 2011, dispõe sobre a realização de alterações e inclusões pós-registro, suspensão e reativação de fabricação e cancelamentos de registro de produtos biológicos e dá outras providências. Essa resolução propôs novos requisitos para a realização de alterações e inclusões pós-registro, suspensão e reativação de fabricação e cancelamento de registro de produtos biológicos, e revogou a RDC 55/2005 (ANVISA, 2011b). A RDC 49/2011definiu três categorias de alterações pós-registro: alteração menor ou de nível 1, alteração moderada ou de nível 2 e alteração maior ou de nível 3. As alterações moderadas são de média complexidade e as alterações maiores são de alta complexidade, ambas necessitam de autorização prévia da ANVISA para serem implementadas. As alterações menores são as alterações de baixa complexidade que dispensam prévia autorização da agência para sua implementação, entretanto, devem ser registradas no histórico de mudanças do produto, um formulário no qual são registradas as mudanças, alterações ou inclusões pós-registro de produtos biológicos ou produtos biológicos novos. Um exemplo de alteração a ser inscrita no histórico de mudanças é o relatório de estabilidade de longa duração concluído, mesmo nos casos em que os relatórios de estabilidade acelerado ou de longa duração parcial já tenham sido solicitados. Esse histórico de mudanças do produto pode ser auditado pela ANVISA, e deve ser protocolizado anualmente no mês correspondente ao vencimento do registro. Portanto, as alterações de nível 1 podem ser avaliadas pela ANVISA até a data de renovação do produto, e nos casos de detecção de alguma alteração em desacordo com a legislação, poderá até deferir ou indeferir a renovação de registro. Nos casos de indeferimento, a agência se manifestará oficialmente, e a empresa detentora do registro deverá reestabelecer as condições anteriores às modificações indeferidas (ANVISA, 2011b). Além da classificação de acordo com o nível de complexidade, as alterações pósregistro foram denominadas pela RDC 49/2011 como mudanças múltiplas concomitantes ou mudanças múltiplas paralelas. As mudanças múltiplas concomitantes são definidas como as alterações pós-registro resultantes de uma solicitação principal, e que quando autorizadas podem ser efetivadas simultaneamente à alteração principal sem protocolos adicionais. As

16 16 mudanças múltiplas paralelas são estabelecidas como as alterações pós-registro relacionadas de forma direta e que ocorrem concomitantemente, as quais devem ser protocolizadas de forma individual com documentação única que considere a totalidade das provas relativas aos assuntos de petição. Essas classificações facilitaram a análise das alterações pós-registro, dando prioridade àquelas que exigem maior atenção, devido ao maior risco sanitário que apresentam (ANVISA, 2011b). A RDC 49/2011 também ressalta que o deferimento das alterações pós-registro, solicitadas pelas empresas fabricantes de produtos biológicos novos e produtos biológicos, está vinculado ao cumprimento das BPF, que deve ser comprovado pela apresentação do CBPF emitido pela ANVISA (ANVISA, 2011b). 4. CONCLUSÃO A vigilância sanitária tem papel fundamental na promoção e proteção da saúde, suas ações garantem o acesso a produtos e serviços de saúde com padrões adequados de qualidade, segurança e eficácia. Um dos principais instrumentos da vigilância sanitária para exercer o seu papel de controle e fiscalização sobre os produtos e serviços relacionados à saúde é a edição de normas sanitárias. Neste contexto, os produtos biológicos ressaltam-se como um dos segmentos da indústria farmacêutica que mais se desenvolvem, e que necessitam de regulação sanitária específica. É evidente a necessidade de a regulação sanitária acompanhar a evolução tecnológica das técnicas empregadas na fabricação dos produtos biológicos, deste modo, as RDCs são submetidas à constante revisão e incorporação de novos requisitos. Apesar do inquestionável avanço das autoridades sanitárias no aperfeiçoamento das normas para o registro e alterações pós-registro dos produtos biológicos, alguns ajustes devem ser feitos, como no caso dos biossimilares que despontam no mercado, numa tentativa de abreviar o longo processo de registro aos quais são submetidos os produtos biológicos e melhorar o acesso da população a esses produtos, que são de alto custo, na maioria das vezes. A normatização brasileira já prevê um mecanismo de registro para os biossimilares, aqui denominados como produtos biológicos registrados pelo via da comparabilidade. Entretanto, na prática nenhum medicamento biológico foi registrado no país por essa via.

17 17 A regulação sanitária dos produtos biológicos evoluiu de forma considerável desde a publicação da RDC 80/2002. O marco regulatório dos produtos biológicos está bem desenvolvido, e o próximo passo para completar a regulação sanitária desses produtos é a elaboração de guias específicos para cada uma das categorias de produto. Alguns guias já foram publicados e outros ainda estão em fase de preparação. De modo geral, apesar dos avanços ainda em fase de instauração, a normatização brasileira possui uma base sólida e em consonância com as recomendações internacionais emitidas pela OMS. 5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANVISA - Resolução - RDC nº 80, de 18 de março de Publicado no Diário Oficial da União, Brasília, DF, 19 de mar ANVISA Resolução - RDC nº 315, de 26 de outubro de Dispõe sobre o Regulamento Técnico de Registro, Alterações Pós-Registro e Revalidação de Registro dos Produtos Biológicos Terminados. Publicado no Diário Oficial da União, Brasília, DF, 31, out p. 11. ANVISA. Portaria nº 354, de 11 de agosto de 2006a. Aprova e promulga o Regimento Interno da Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA e dá outras providências. Disponível em: < Acesso em 11 jun ANVISA. Portaria nº 355, de 11 de agosto de 2006b. Aprova e promulga a estrutura organizacional interna complementar ao funcionamento da Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA e dá outras providências. Disponível em:< Acesso em 11 jun ANVISA - Resolução - RDC nº 55, de 16 de dezembro de Dispõe sobre o registro de produtos biológicos novos e produtos biológicos e dá outras providências. Publicado no Diário Oficial da União nº 241, Brasília, DF, 17, dez p ANVISA. Nota técnica sobre produtos biológicos. 19 de set. 2011a. Disponível em:< >. Acesso em 11 jun ANVISA Resolução nº 49, de 20 de setembro de 2011b. Dispõe sobre a realização de alterações e inclusões pós-registro, suspensão e reativação de fabricação e cancelamentos de registro de produtos biológicos e dá outras providências. Publicado no Diário Oficial da União Nº 183, Brasília, DF, 22, set p ANVISA. Guias regulatórios de produtos biológicos Disponível em: Acesso em 07 jun

18 18 BRASIL. Constituição da República Federativa do Brasil, de 5 de outubro de Diário Oficial [da] República Federativa do Brasil, Brasília, DF, BRASIL. Lei n , de 19 de setembro de Dispõe sobre as condições para a promoção, proteção e recuperação da saúde, a organização e o funcionamento dos serviços correspondentes e dá outras providências. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 20 de set p BRASIL. Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 27 de jan CASTANHEIRA, L.; BARBANO, D.; RECH, N. Current development in regulation of similar biotherapeutic products in Brazil, Biologicals., 39, , CROMMELIN, D. J. A.; STORM, G.; VERRIJK, R.; LEEDE; L.; JISKOOT, W.; HENNINK, W. E. Shifting paradigms: biopharmaceuticals versus low molecular weight drugs. Intern J Pharmaceut. 266, 3-16, CROMMELIN, D. J.; BERMEJO, T.; BISSIG, M. et al. Pharmaceutical evaluation of biosimilars: important differences from generic low-molecular-weight pharmaceuticals. Eur J Hosp Pharm Sci., 11, 11 17, GOLDSMITH, D.; KUHLMANN, M., COVIC, A. Through the looking glass: the protein science of biosimilars. Clin Exp Nephrol., 1, HU, X.; MA, Q.; ZHANG, S. Biopharmaceuticals in China, Biotechnol. J., 1, , LUCCHESE, G. Globalização e regulação sanitária: os rumos da vigilância sanitária no Brasil. [Doutorado] Fundação Oswaldo Cruz, Escola Nacional de Saúde Pública, 329, MINISTÉRIO DA SAÚDE. SECRETARIA DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. Portaria nº 107, de 20 de setembro de Aprova as Normas para Análise de processo de Registro de Imunobiológicos, conforme Manual da Qualidade. Disponível em: < Acesso em 11 jun MINISTÉRIO DA SAÚDE. SUS: A saúde do Brasil. Disponível em: < Acesso em 11 jun MINISTÉRIO DA SAÚDE E FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ. Temas atuais de direito sanitário. Organizadora: Maria Célia Delduque. Brasília : CEAD/FUB, 1, p. 128, ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE OMS. Guidelines on evaluation of similar Biotherapeutic Products (SBPs), ECBS, out Disponível em: < idelines_final_hk_ik_29july_09.pdf>. Acesso em 11 jun RADER, R. A. (Re) defining biopharmaceutical, Nat. Biotechnol. 7, 26, , 2008.

19 19 RADER, R. A. What is a biopharmaceutical? Part 1: (Bio) Technology-based definitions, BioExecutive International, Disponível em: < Acesso em 08 jun RAO, S. K. Pricing biologics: issues, strategic priorities and a conceptual model. J Commer Biotechnol., 17, 7-23, REVERS, L.; FURCZON, E. An introduction to biologics and biosimilars. Part I: biologics: what are they and where do they come from? Can Pharmacists J CPJ/RPC., 143, , SAHOO, N.; CHOUDHURY, K.; MANCHIKANTI, P., Manufacturing of biodrugs: need for harmonization in regulatory standards. Biodrugs., 23, , SCHRAMM, Joyce Mendes de Andrade et al. Transição epidemiológica e o estudo de carga de doença no Brasil. Ciênc. saúde coletiva [online]., 9, 4, , SEKHON, B. S. Biopharmaceuticals: an overview. Thai J. Pharm.Sci., 34, 1-19, SEKHON, B. S.; SALUJA, V. Biosimilars: an overview. Biosimilars, 1, 1-11, WALSH, G. Biopharmaceuticals: Biochemistry and Biotechnology (2nd ed.), John Wiley & Sons, WALSH, G. Second-generation biopharmaceuticals, Eur. J. Pharm. Biopharm. 58, , 2004.