UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIÁS UNIDADE DE CIÊNCIAS EXATAS E TECNOLÓGICAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MOLECULARES

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1 UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIÁS UNIDADE DE CIÊNCIAS EXATAS E TECNOLÓGICAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MOLECULARES ESTUDO TEÓRICO DA RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE DE DERIVADOS ANÁLOGOS DA CHALCONA CONTRA Sthaphylococcus aureus ATCC 6538 e Cladosporium cladosporioides IMI Mirian Rita Carrilho de Castro Orientador: Prof. Dr. Ademir João Camargo ANÁPOLIS GO 2011 i

2 UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIÁS UNIDADE DE CIÊNCIAS EXATAS E TECNOLÓGICAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MOLECULARES Mirian Rita Carrilho de Castro ESTUDO TEÓRICO DA RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE DE DERIVADOS ANÁLOGOS DA CHALCONA CONTRA Sthaphylococcus aureus ATCC 6538 e Cladosporium cladosporioides IMI Dissertação apresentada à Banca Examinadora da Universidade Estadual de Goiás, Unidade de Anápolis, como parte dos requisitos para obtenção do Título de Mestre, no Mestrado Ciências Moleculares na Área de Físico-Química Molecular Orientador: Prof. Dr. Ademir João Camargo ANÁPOLIS GO 2011 ii

3 iii

4 DEDICATÓRIA A Deus, por ter me amparado no momento mais difícil da minha vida a perda da minha mãe. Obrigada mãe! iv

5 Agradecimentos A Deus por ter me dado forças para superar todas as dificuldades, pela sabedoria e graças concedidas. Ao prof. Dr Ademir João Camargo por toda paciência, compreensão, pelos ensinamentos e apoio. Aos professores da UEG pela contribuição da minha formação. Aos meus colegas de mestrado, Tarcísio pelo auxílio e paciência e pela disposição em ajudar, a Suelem por todo carinho e apoio nos momentos mais difíceis da minha vida, cito também a Lorena uma pessoa muito especial, e o Chicão amigão. Ao meu pai Ivo e minha mãe Darcy, pela minha formação e por todo apoio, sei que estão torcendo por mim onde estiverem amo vocês obrigado. Aos meus irmãos pelo apoio em especial o Fernando. Ao meu filho por estar comigo. Ao meu esposo Manoel por todo apoio, compreensão, carinho e amor. A todos que contribuíram de alguma forma para conclusão deste trabalho. Muito Obrigado! v

6 RESUMO Alguns derivados análogos de chalconas apresentam atividade contra a bactéria (Sthaphylococcus aureus ATCC 6538) e o fungo (Cladosporium cladosporioides IMI ). Neste trabalho, métodos de estatística multivariada foram usados na construção de um modelo capaz de discriminar os derivados análogos das chalconas em ativos e inativos baseando-se na correlação da atividade biológica, descritores geométricos e eletrônicos. Dos 118 descritores calculados usando a teoria do funcional da densidade (DFT), com o funcional de troca e correlação B3LYP e o conjunto de base G** implementados no programa Gaussian 03, foram pré-selecionados baseados no peso de Fischer, mas este não teve nenhuma contribuição na separação, então por tentativas e análise das estruturas, finalmente três descritores foram selecionados para separar o fungo (C.cladosporioides IMI ): ((AD1, 2,3,4), ( PsiH-13), e índice de refratividade (Ref)) e três para separar a bactéria (S. aureus ATCC 6538): (A12-2-3), PsiL-2, e ordem de ligação entre os átomos de 7 e 14 (b7, 14). para a construção do modelo de componentes principais. Esse modelo foi capaz de discriminar os análogos em ativos e inativos usando apenas uma componente principal, sendo que esta componente responde sozinha por 56,32% da variância total dos dados para o C. cladosporioides e para o S. aureus 46,62% responde a variância total dos dados. Os resultados deste trabalho sugerem que a atividade contra os microrganismos aqui estudados podem ser utilizados para auxiliar o planejamento de novos derivados análogos das chalconas com atividade mais pronunciada contra super bactérias e fungos. PALAVRAS CHAVE: Bactéria, fungo, chalconas, relação estrutura-atividade. vi

7 ABSTRACT Some analogues of chalcones show activity against bacteria (Staphylococcus aureus ATCC 6538) and fungus (Cladosporium cladosporioides IMI ). In this work, multivariate statistical methods were used with the aim to construct a model able to discriminate analogues of chalcones into active and inactive based on the correlation of biological activity, geometric and electronic descriptors. Out the 118 descriptors calculated using density functional theory (DFT) with the exchange and correlation functional B3LYP and basis set G ** implemented in Gaussian 03 program were pre-selected based on the weight of Fischer, but this had no contribution in the separation. Then by attempts and analysis of structures, finally three descriptors were selected to separate the fungi (IMI C.cladosporioides ): ((AD1, 2,3,4), (PsiH-13) and refractive index (Ref)) and some others three to separate the bacteria (S. aureus ATCC 6538): (A12-2-3), PsiL-2, and bond orders between the atoms 7 and 14 (b7, 14 ) to build the model of principal components. This model was able to discriminate the active and inactive analogues using only one main component, and this component alone responds for 56.32% of total variance for C.cladosporioides and S. aureus responds for 46.62% of total variance. These results suggest that the activity against the microorganisms studied here can be used to support the design of new novel analogues of chalcones with better activity against super bacteria and fungi. KEY WORDS: bacteria; fungi; chalcones; structure activity relationship. vii

8 ÍNDICE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA INTRODUÇÃO RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE (SAR) ATIVIDADES FARMACOLÓGICAS DAS CHALCONAS E ANÁLOGOS BACTÉRIA Staphylococcus aureus Fungos Cladosporium cladosporioides FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA INTRODUÇÃO TEORIA DO FUNCIONAL DA DENSIDADE A Aproximação do Gradiente Generalizado FUNÇÕES DE BASE MÉTODOS ESTATÍSTICOS MULTIVARIADOS DE ANÁLISE Métodos de Análise de Fatores Métodos de Partição Método Hierárquico ESCALAMENTO DOS DADOS Escalamento por Intervalo Autoescalamento PESOS DE FISHER E VARIÂNCIA ANÁLISE DE COMPONENTES PRINCIPAIS (PCA) METODOLOGIA ANÁLISE DAS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS Cargas atômicas parciais (C) Ordens de ligação (b) Volume molar (V) e área molar Hidrofobicidade ou Coeficiente de partição (Log p) Refratividade Molar (Ref(Ǻ 3 )) Polarizabilidade (Polariz(Ǻ)) Energias dos orbitais moleculares de fronteira GAP (HOMO-LUMO) Momento dipolo (Mi??) Dureza (D) Eletronegatividade (Elet) Ângulos (A) Ângulos diedrais (AD) EQUIPAMENTOS E SOFTWARES viii

9 3.3 PROCEDIMENTO COMPUTACIONAL ANÁLISE ESTATÍSTICA DOS DADOS RESULTADOS E DISCUSSÃO ATIVIDADES DAS CHALCONAS E ANÁLOGOS CONTRA C. CLADOSPORIOIDES IMI ATIVIDADES DAS CHALCONAS E ANÁLOGOS CONTRA S. AUREUS ATCC CONCLUSÃO ix

10 A= ângulo LISTA DE ABREVIAÇÕES AD= ângulo diedro A(Angstron)²=área b1_2=ordem de ligação C1 à C21= cargas CM(Angstron)=comprimento da molécula d=distância Eletro=eletronegatividade=( -Homo-Lumo)/2 Gap=energia do lumo-energia do homo (H-L) H=homo(orbital de maior energia ocupado) HE (kcal/mol)= Energia de hidratação H_1=(um orbital molecular abaixo do mais alto orbital molecular ocupado) L=Lumo (orbital de menor energia desocupado) Log P=coeficiente de partição L1=(um orbital acima do mais baixo orbital molecular desocupado) Mi= momento dipolo PsiH_1= coeficiente atômico do orbital Homo PsiL_1= coeficiente atômico do orbital lumo Polariz(Angstron)³= polarizabilidade Ref(Angstron)³=refratividade V(Angstron)³=volume x

11 LISTA DE TABELAS TABELA 1: Atividades das chalconas contra bactérias e fungos. Fonte: SILVA, et al.,2009fatores de Virulência de Staphylococcus aureus TABELA 2: Valores teóricos para os descritores utilizados na análise de PCA para as atividades contra C. cladosporioides e S. aureus. As atividades também estão incluídas xi

12 FIGURAS Figura 1 - Anéis R e R 1 na estrutura geral das chalconas Figura 2 - Esquema de uma bactéria, célula procariótica. Fonte: Moselio, et al., Figura 3 - Estrutura base das chalconas onde R 1, R 2, R 3 e R 4 são radicais Figura 4 - Chalcona em que os radicais R 1, R 2, R 3 e R 4 são Hidrogênios Figura 5 - Chalcona em que o radical R 2 foi substituído por uma hidroxila (OH) Figura 6. - Chalcona em que o radical R 2 foi substituído por um O(alil) (-O- CH 2 CH=CH 2 ) Figura 7 - Chalcona em que o radical R 4 foi substituído por um -OCH Figura 8 - Chalcona em que o radical R 4 foi substituído por um NO Figura 9 - Chalcona em que R 1 foi substituído por um Bromo (Br) e R 2 por um OH Figura 10 - Chalcona em que R 4 foi substituído por um fenil Figura 11 - Estrutura base chalcona onde R 2 é o radical Figura 12 - Chalcona em que R 2 foi substituído por um grupo NO Figura 13 - Chalcona em que R 2 foi substituído por um H Figura 14 - Estrutura base da chalcona onde R 4 é o radical Figura 15- Chalcona em que R 4 foi substituído por um NO Figura 16 - Estrutura base do análogo de chalcona, onde R 4 é o radical Figura 17- Análogo de chalcona, onde R 4 foi substituído por um H Figura 18 - Análogo de chalcona, onde R 4 foi substituído por um grupo NO Figura 19 - Estrutura base da chalcona, onde R 2, R 3 e R 4 são os radicais Figura 20 - Chalcona em que os radicais R 2, R 3 e R 4 são Hidrogênios Figura 21 - Chalcona onde R 2 foi substituído por OH Figura 22 - Chalcona onde R 3 foi substituído por OH Figura 23 - Chalcona onde R 4 foi substituído por -OCH Figura 24 - Chalcona onde R 4 foi substituído por NO Figura 25 - Chalcona onde R 2 foi substituído por um O(alil) (-O-CH 2 CH=CH 2 ) Figura 26 - Estrutura base chalcona onde R 3 é o radical Figura 27 - Análogo de chalcona onde R 3 foi substituído por H Figura 28 - Análogo de chalcona onde R 3 foi substituído por OH Figura 29 - Análogo de chalcona onde R 3 foi substituído por um O(alil)(-O- CH 2 CH=CH 2 ) Figura 30 - Estrutura base das chalconas Figura 31 - Numeração atômica utilizada nos cálculos dos descritores moleculares xii

13 CAPÍTULO I Revisão bibliográfica 1 Introdução Chalconas são compostos de ocorrência natural ou são facilmente sintetizadas. Essas moléculas são alvo de estudos científicos devido à atividade biológica que apresentam frente a diversos agentes patogênicos. As principais bioatividades já verificadas (DHAR, 1981) são: citotoxidade, anticancerígena, antiviral, inseticida, mutagenicidade, antiinflamatória, entre outras. Inúmeros fármacos disponíveis no mercado farmacêutico foram obtidos sinteticamente baseados em estruturas de fontes naturais. É importante mencionar que a utilização de produtos naturais ativos como modelo ou molécula-protótipo para a síntese de análogos mais potentes e seletivos, têm contribuído significativamente para a obtenção de novos agentes terapêuticos, que podem, muitas vezes, ser adquiridos mais facilmente e a custos menores (CHIARADIA, 2006). Há tempos buscam-se substâncias com atividade biológica, e dentro dos diversos métodos já desenvolvidos, fazem parte o estudo sobre parâmetros energéticos e estruturais no auxílio da busca dessas substâncias (CAMARGO, 1998). Na química medicinal, a otimização das estratégias de síntese é importante na obtenção de bons resultados e na diminuição de custos. Por isto, uma boa estratégia permitirá conseguir um grupo de testes importantes para realizar um tratamento quantitativo da relação estrutura atividade. Estratégias são desenvolvidas para compreender os mais diversos parâmetros físicoquímicos envolvidos numa série de compostos (BOECK, 2005). 1

14 Sendo o objetivo deste trabalho obter uma relação entre as propriedades geométricas e eletrônicas dos 21 derivados análogos de chalconas e as atividades biológicas contra S. aureus ATCC 6538 e C. cladosporioides IMI e possível elaboração de moléculas mais ativas e com a diminuição dos efeitos colaterais. 1.1 Relações estrutura-atividade (SAR) Um estudo das SAR de um composto-protótipo e de seus análogos pode ser usado para determinar as partes da estrutura do protótipo que são responsáveis por sua atividade farmacológica, isto é, seu farmacóforo, e também por seus efeitos colaterais adversos. Esta informação é usada para desenvolver um novo fármaco com sua SAR otimizada, com atividade diferente de um fármaco, poucos efeitos colaterais indesejáveis e maior facilidade de administração ao paciente. As SAR são determinadas fazendo-se pequenas alterações na estrutura do protótipo (composto líder), seguidas da avaliação do efeito que isto teve sobre a atividade biológica. Essas alterações podem ser classificadas convenientemente como: a dimensão e a conformação do esqueleto do carbono, a natureza e o grau de substituição e a estereoquímica do protótipo (SILVERMAN, 1992). Então, a busca por relações quantitativas entre as variáveis (ou descritores) físico-químicas associadas a uma dada estrutura química (representada por uma ou algumas configurações e/ou conformações moleculares) e a resposta biológica representa o objetivo do estudo da relação estrutura atividade (SAR). Estas relações ajudam a entender e explicar a direção das forças que agem por trás da ação do fármaco, contribuindo para o desenvolvimento de novos compostos com as propriedades biológicas desejadas. A resposta biológica é resultado do tipo de interação entre o fármaco e o receptor (biomacromolécula), a qual pode ser dividida, principalmente, em 2

15 estruturalmente inespecífica (dependem única e exclusivamente de suas propriedades físico-químicas para promover o efeito biológico) e específica. Para obter boas correlações entre uma propriedade ou estrutura e a sua atividade biológica é fundamental que se utilizem descritores apropriados, indiferentemente se eles vêm de origem teórica, empírica ou derivada de medidas experimentais (KARELSON et al., 1996). Muitos dos descritores refletem propriedades moleculares simples, e podem ajudar na compreensão da natureza físico-química da atividade/propriedade sob consideração e, assim, viabilizar a proposição da modificação estrutural que leve a mudança de atividade/propriedade desejada. Independente da técnica adotada para o desenvolvimento de novos fármacos sabe-se que modificações na estrutura de uma molécula podem modificar suas propriedades físico-químicas, podendo, assim, revelar efeitos que estavam latentes ou mascarados no composto matriz de partida (ou composto líder) (KOROLKOVAS, BUCKHALTER, 1982). Então, a busca por relações quantitativas entre as variáveis (ou descritores) físico-químicas associadas a uma dada estrutura química (representada por uma ou algumas configurações e/ou conformações moleculares) e a resposta biológica representam o objetivo do estudo da relação quantitativa estrutura atividade (QSAR- Quantitative Structure Activity Relationship). Com o progresso dos hardwares e o desenvolvimento de eficientes algoritmos computacionais, o método de Relação entre a Estrutura e a Atividade (SAR Structure Activity Relationships) que associe as análises de química quântica com as técnicas de quimiometria, tem sido utilizado vastamente para um estudo racional das propriedades físico-químicas e estruturais das moléculas, possibilitando a modelagem de novas drogas (MATI, 1996). O estudo SAR visa fazer uma análise computacional, em relação à estrutura química dos compostos e sua atividade biológica, diminuindo os gastos 3

16 e o tempo de pesquisa na produção de novas drogas. Neste trabalho, foi feito um estudo teórico utilizando a técnica SAR, juntamente a atividade de chalconas e derivados análogos contra Staphylococcus aureus ATCC6538 e Cladosporium cladosporioides IMI Atividades farmacológicas das chalconas e análogos As chalconas, ou 1,3-difenil-2-propen-1-ona, podem ser definidas como cetonas α-β-insaturadas, onde se tem tanto a carbonila quanto a porção olefínica conjugadas e ligadas a grupamentos aromáticos, comumente designados como anel R, provenientes da acetofenona e, anel R 1 do aldeído, conforme Figura 1 (DHAR, 1981). As chalconas são consideradas precursores imediatos da via de biossíntese de flavonóides, e são largamente encontradas em plantas que possuem pigmentação amarela, possuindo papel importante em sistemas ecológicos, auxiliando assim na polinização como atraentes de insetos e pássaros (ANDERSEN & MARKHAM, 2006). As chalconas fazem parte de vários estudos de isolamento, identificação e investigação de propriedades biológicas com um amplo espectro de utilização, tal como na inibição e proliferação de células cancerígenas (SIMÕES, et al., 2007). R R 1 O Figura 1 - Anéis R e R 1 na estrutura geral das chalconas. Diversos pesquisadores contribuíram no estudo das chalconas, bem como no controle da citotoxidade de células, em atividades antitumoral, antifúngica e antibacteriana, no combate à tuberculose, e também no desenvolvimento de antiinflamatórios tal como a inflamação ocular (DIMMOCK, et al., 1983; GORDON, et al., 1993). 4

17 De acordo com a substituição padrão nos dois anéis aromáticos, uma gama extensiva de atividades farmacológicas são identificadas para várias chalconas. Na literatura encontram-se trabalhos a respeito das diversas propriedades, tais como: atividade antiinflamatória, antimicrobiana, antifúngica, antioxidante, citotóxico, antitumoral e anticancerígena (NOWAKOWSKA, 2007). 1.3 Bactéria Bactérias são organismos unicelulares, procariontes (Figura 2), que podem ser encontrados na forma isolada ou em colônias e pertencem ao Reino Monera. São microorganismos constituídos por uma célula, desprovida de membrana nuclear ou carioteca e organelas membranares, possui um invólucro resistente de consistência sólida, a parede celular, que lhe assegura certa rígidez, separando o endoplasma, está a membrana citoplasmática (MOSELIO, et al, 2002). Figura 2 - Esquema de uma bactéria, célula procariótica. Fonte: Moselio, et al., 2002 Muitas bactérias apresentam externamente na parede celular uma camada viscosa denominada cápsula, geralmente de natureza polissacarídica. A cápsula constitui um dos antígenos de superfície da bactéria e esta relacionada com a 5

18 virulência da bactéria e confere resistência a fagocitose (MOSELIO, et al, 2002). A principal característica do endoplasma bacteriano é a sua riqueza em ácido ribonucléido, que lhe confere propriedades semelhantes as da cromatina, isto é, o conjunto de DNA associado à proteínas encontrado no núcleo celular. Pode-se dizer que a cromatina é o material genético em sua forma ativa, ou seja, na forma descondensada. (BIER, 1957). As bactérias apresentam um cromossomo circular constítuido por uma única molécula de DNA, mas no endoplasma de muitas bactérias existem moléculas menores de DNA, denominadas de plasmídios, cujos genes não codificam características essenciais, porém conferem vantagens seletivas à bactéria que as possui. Plasmídios contém genes para resistência a antibióticos (MADIGAN, et al, 2010). A distinção entre os dois maiores grupos de bactérias é feita com base em uma técnica de coloração desenvolvida pelo microbiologista dinamarquês Hans Christian Gram. Quando a parede tem uma camada espessa de peptidoglicanos, as células se tingem de cor púrpura ou azul quando fixadas com violeta-cristal (uma preparação conhecida como técnica de Gram), e denominam-se bactérias "Gram-positivas" (MADIGAN, et al, 2010). "Gram-negativas" tingem de vermelho com a técnica de Gram, por conterem uma camada de lipídios no exterior da parede celular, então sua parede celular é composta por uma camada de peptidioglicanos e lipididios que ficam mais externo, por isso na hora da coloração há uma diferenciação na coloração, pois durante o processo de coloração o lipídio dissolve e solta a cor do cristal violeta, dando-lhe apenas a coloração vermelha. (BOAKYE,2002; WILSON, 2002; KWEKU, 2002). 6

19 1.3.1 Staphylococcus aureus A - Os Staphylococcus aureus são super bactérias (resistentes a antibióticos), cocos, Gram-positivos dispostos em grupamentos característico, de forma esférica e cor amarelada que se desenvolve em locais salinos. Os Staphylococcus aureus crescem bem em condições de aerobiose e anaerobiose, porém geralmente não competem bem com outros micro-organismos presentes nos alimentos (PELCZAR, et al., 1997). Entretanto, se os micro-organismos contaminantes forem destruídos durante o cozimento, os estafilococos podem crescer. Assim, alimentos cozidos e posteriormente contaminados com estafilococos são os mais frequentes associados à intoxicação alimentar estafilococa. B - Estafilococos em contato com as células humanas têm função destrutiva e são adquiridos através de cortes na pele, folículos pilosos, contato com doentes e por ingestão de alimentos pré-salgados. Essa bactéria pode provocar impetigo, foliculite, pneumonia, endocardite, osteomielite, furúnculo, meningite, infecções urinárias, intoxicação alimentar, septicemia e síndrome do choque tóxico (doença feminina causada pela permanência de tampões durante a menstruação por longos períodos) matando cerca de 5% dos pacientes que adquirem a doença (NOVIKOFF, et al., 1977). Os Staphylococcus possuem proteína A que neutraliza os anticorpos, toxina alfa que destrói a membrana das células, toxina beta que hidrolisa os lipídios, toxina esfoliativa que provoca a esfoliação da pele, enterotoxina que ativa o sistema imunológico de forma inadequada e toxina da síndrome do choque que ativa os linfócitos de forma desvairada. Os antibióticos utilizados ainda hoje para tratar infecções provocadas pelos Staphylococcus são administrados de forma intravenosa principalmente para ação rápida. São antibióticos glicopeptídicos que são administrados a partir das variações do estágio das infecções. Essa 7

20 bactéria que já provocou milhares de mortes, provoca na maioria infecções sanguínea. Normalmente as infecções provocadas pelo Stafilococcus aureus não apresentam sintomas, podendo permanecer durante anos incubados, ou seja, sem se manifestar (BIER, 1976) Fungos Os fungos são um vasto grupo de organismos heterotróficos. Os fungos ocorrem em todos os ambientes do planeta e incluem importantes decompositores e parasitas. Fungos parasitas infectam animais, incluindo humanos, outros mamíferos, pássaros e insetos, outros fungos parasitas infectam plantas, causando doenças como o apodrecimento de troncos e aumentando o risco de queda das árvores (BRUNS et. al., 1991). Os fungos são eucariotas, com núcleo bem definido circundado por uma membrana celular que contém lipídios, glicoproteínas e esteróis; mitocôndrias; aparelho de Golgi; ribossomas ligados ao retículo endoplasmático; e um citoesqueleto constituído por microtúbulos, microfilamentos e filamentos intermediários. Naturalmente, essa descrição também se aplica às células animais, um aspecto que representa um sério problema no tratamento de infecções fúngicas. Os organismos infectantes são tão semelhantes às células hospedeiras que é difícil elaborar estratégias terapêuticas específicas dirigidas contra o parasita, porém atóxicas para o hospedeiro. (EISENSTEIN,1999; MEDOFF, 1999) Cladosporium cladosporioides O Cladosporium cladosporioides, um ascomiceto da ordem Eurotiales (ALEXOPOULOS, et al., 1979), é um fungo entomopatogênico de ocorrência natural, também usado amplamente no controle biológico de diversas espécies 8

21 de insetos. Vive no interior dos grãos sem causar danos aos mesmos e está largamente disseminado no ar e na matéria orgânica. Essa espécie ataca tecidos novos de folhas, galhos, flores e frutos, causando necrose no local infectado. Nas folhas, manifestam-se inicialmente como pequenas manchas translúcidas circulares, onde, depois, os tecidos da lesão sofrem necrose e caem. Em partes jovens dos ramos, pecíolos e gavinhas ocorrem lesões deprimidas (acanoadas), onde posteriormente o fungo esporula (SIMMONDS, 1932). Nos frutos, as lesões são superficiais, não causando deterioração da polpa, mas prejudicam a aparência e a aceitação do fruto no mercado in natura (GOES, 1998). Pelo crescimento do tecido da casca adjacente à margem da lesão, a área afetada é ligeiramente elevada acima da superfície, originando calombos denominados de verrugas, que podem coalescer e permanecer até a maturação do fruto (SIMMONDS, 1932). 9

22 CAPÍTULO II 2 Fundamentação Teórica 2.1 Introdução A existência de propriedades físico-químicas bem definidas da matéria e suas previsões através das leis da física conferem à química um amplo caráter científico. Este fato permite aos químicos criar modelos capazes, em certa extensão, de agrupar, prever e desenvolver novos materiais. Entretanto, devido à complexidade dos sistemas e processos de interesse em química, a utilização de modelos para a descrição de propriedades da matéria leva a possibilidade de cometerem-se erros devido às aproximações impostas para simplificar o mundo real. A aplicação de modelos teóricos para representar e manipular a estrutura de moléculas pode auxiliar na compreensão das reações químicas e estabelecer relações entre as estruturas e as propriedades da matéria que constituem o domínio de atuação da modelagem molecular. A química teórica vai além deste limite, tendo também como função o desenvolvimento de novos modelos. As ramificações dentro desta ampla área de atuação se dão em função da natureza física do modelo utilizado e, evidentemente, do problema em questão. Estes dois aspectos, modelo e sistema, definem a profundidade necessária de conhecimento da estrutura da matéria (FREITAS, 1998). 2.2 Teoria do Funcional da Densidade Prever propriedades moleculares quantitativamente ou tendências qualitativas dessas propriedades e explicar a natureza da ligação química estão entre os principais objetivos da Química Quântica. Considerando-se estes interesses a moderna Teoria do Funcional da Densidade (DFT- Density Functional Theory) emergiu como uma alternativa aos tradicionais métodos ab initio (teórico) e semi-empíricos no estudo de propriedades do estado 10

23 fundamental de sistemas moleculares. A grande vantagem da metodologia do funcional da densidade sobre os métodos ab initio padrões (métodos baseados nas equações de Hartree-Fock-Roothaan- HFR) está no ganho em velocidade computacional, espaço e memória (LEVINE, 1991). Esta teoria representa um avanço espetacular nos cálculos de química quântica ao juntar a sua relativa simplicidade com a excelente precisão nos resultados obtidos. O eixo central desta Teoria está no fato de que a Mecânica Quântica deixa de ser baseada em funções de onda, sendo utilizada a densidade eletrônica ρ(r) na descrição dos estados eletrônicos e na obtenção das propriedades dos sistemas. A densidade eletrônica (Equação 1), que pode ser obtida a partir do quadrado da função de onda integrada sobre as N coordenadas eletrônicas, traz consigo a vantagem de ser obtida na dependência de apenas três coordenadas de espaço, independente do número de elétrons em questão, ( 1) = Ψ( 1, 2,, N) N (Equação 1) A teoria é baseada na noção de que a energia total de um sistema, incluindo todas as interações (troca e correlação), é um funcional único da densidade eletrônica, e que o mínimo desse funcional é a energia do estado fundamental (HOHENBERG, et al., 1964). O interesse deste método reside no fato de que, em princípio, a função de onda para um sistema com N elétrons, que é uma função de 4N coordenadas (3N de espaço e N de spin) pode ser substituída pela densidade eletrônica, que é apenas função das três coordenadas de espaço. O problema de N elétrons resolve-se, então, recorrendo a um sistema de equações monoeletrônicas autoconsistentes as equações de Kohn-Sham (Equação 2)(KOHN, et al., 1965). Estas equações, idênticas às equações de 11

24 Hartree-Fock, podem ser resolvidas por métodos iterativos semelhantes. As Equações de Kohn-Sham são da forma: f KS χ a =E a χ a (Equação 2) em que o operador de Kohn-Sham, f KS, desempenha um papel idêntico ao do operador de Fock. Por analogia, definem-se os orbitais-spin de Kohn-Sham (ou simplesmente orbitais-spin KS), χ a e as respectivas energias monoeletrônicas.o operador de Kohn-Sham (Equação 3) tem a forma, f KS = T + V KS (r) (Equação 3) é a soma da energia cinética T=-½ 2 e de um potencial efetivo, designado por potencial de Kohn-Sham, V KS, que é um funcional da densidade eletrônica (Equação 4), ρ(r), e assume a forma, V KS [ρ(r)] = V ext (r) + V Hartree [ρ(r)] + V XC [ρ(r)] (Equação 4) V ext (r) é um potencial externo (Equação 5), normalmente, o potencial atrativo entre os elétrons e os núcleos, V ne. (Equação 5) V Hartree é o termo relativo à aproximação de Hartree (Equação 6), ou seja, o campo médio sentido pelo elétron, devido à interação de Coulomb, (Equação 6) é idêntico ao operador J, mas agora funcional de ρ, ou seja, V Hartree = J[ρ]. Finalmente, V XC é o termo de troca-correlação (Equação 7) (exchange- 12

25 correlation, ou XC) e contém as contribuições de troca, V X, e as correlações V C ; (V XC = V X + V C ). É formalmente definido como: V XC= (Equação 7) e é, naturalmente, o termo mais problemático, havendo na literatura mais de uma centena de funcionais aproximados, por onde escolher. O mais simples é o da densidade local (local density approximation, LDA), para o qual a energia de troca-correlação, E XC, é a energia por unidade de volume do gás de elétrons, homogêneo, de densidade constante ρ (Equação 8). A densidade eletrônica é definida em termos das orbitais-spin de Kohn-Sham: (Equação 8) Um sistema de equações não lineares acopladas que dependem da densidade eletrônica, a qual surge, assim, como uma variável fundamental. Para efeitos de cálculo computacional, podemos usar um procedimento, que se inicia por uma densidade ρ o (r) criteriosamente escolhida e com a qual se calcula um primeiro V KS. Esse potencial é introduzido nas equações de Kohn-Sham, que, resolvidas, dão os orbitais e as energias. Com os orbitais calcula-se nova densidade ρ(r), com a qual se calcula novo V KS, e assim por diante, até se obter convergência. O ciclo autocoerente é dado por terminado quando é alcançado o critério de convergência preestabelecido. Os dois critérios mais comuns baseiam-se nas diferenças das energias totais (Equação 9) ou das densidades para duas interações sucessivas, quando; (Equação 9) 13

26 em que E (i) e ρ (i) são os valores da energia total ou da densidade para a iteração i, δ E e δ ρ são as tolerâncias definidas. Quando se usa uma base para os orbitais de Kohn-Sham (que podem ser funções do tipo Gaussiana ou de Slater) torna-se necessário diagonalizar a matriz F KS. Como o operador de KS, depende da densidade eletrônica (Equação 10), s(r)= (Equação 10) No final, podemos calcular vários observáveis, o mais importante dos quais é a energia total. A partir da energia total, podem obter-se configurações de equilíbrio (minimizando E(R)), energias de ionização, etc. Na teoria de Konh-Sham, a energia total é dada por expressões idênticas às da teoria de Hartree-Fock, mas tendo em conta o operador de Kohn-Sham e o fato de que a variável fundamental é a densidade eletrônica. Recorda-se que, no método de HF, o operador de Fock (Equação 11) é da forma: (Equação 11) na base dos orbitais-spin, se verifica o operador monoeletrônico h (Equação 12): sendo a energia eletrônica total (Equação 13), (Equação 12) (Equação 13) 14

27 Na base Φ, das combinações lineares, com X = ΦC (de componentes χ(x) = ψ (r)δ(ω) e considerando a matriz densidade D = CC, vem atendendo a E HF (Equação 14) que para qualquer Τ operador é Τ = tr(dt): E HF =tr + tr tr (Equação 14) Na teoria DFT (Equação 15) teremos, identicamente: E DFT =tr + tr +Eχ +Ec (Equação 15) os termos Eχ[D] e Ec[D] (Equação 16) são os termos de troca e correlação respectivamente, o último dos quais são omitido na teoria de HF. Assim, a teoria de HF é, na verdade, um caso particular da teoria DFT, em que, Eχ =- tr e Ec =0 (Equação 16) Os orbitais-spin de Kohn-Sham não têm significado físico, são usados apenas como uma ferramenta, para o cálculo da densidade eletrônica que é a variável fundamental da teoria. A sua única ligação à realidade é que a soma dos seus quadrados é igual à densidade eletrônica real. O termo de troca e correlação representa o principal problema das equações DFT. Existem na literatura diversos funcionais aproximados que podem ser utilizados para resolvê-lo, sendo este o ponto que diferencia as várias metodologias baseadas na teoria DFT. O termo Exc representa a energia por unidade de volume do modelo de um gás de elétrons, homogêneo, com densidade constante. Assim, a energia pode ser calculada para um determinado ponto espacial conhecendo-se apenas a densidade eletrônica, sem levar em consideração o gradiente. A razão da utilização deste modelo na DFT reside no fato de que este é o único sistema que conhecemos a forma dos potenciais de 15

28 troca e correlação exatamente, ou pelo menos com bastante precisão. Entretanto, temos que notar que este sistema modelo, o qual é conhecido como gás homogêneo de elétrons, está longe de qualquer situação realística em átomos ou moléculas, os quais são caracterizados por variações bruscas na densidade eletrônica. Neste modelo a energia de troca e correlação (Equação 17) pode ser escrita como: (Equação 17) em que, é a energia de troca-correlação por partícula de um gás uniforme de elétrons e densidade. Medida como a probabilidade de encontrar um elétron nesta posição de espaço. Escrevendo como definido na equação 17, definimos a aproximação da densidade local (Local Density Aproximation, LDA). Quando consideramos a LDA, estamos tratando apenas de sistemas de camada fechada, ou seja, um sistema onde todos os elétrons estão emparelhados. Desta forma, expressamos a densidade eletrônica sem nos preocuparmos com a parte de spin; ρ α e ρ β, com ρ α + ρ β = ρ. Se tivermos tratando de um sistema de camada aberta, no qual existe um número desigual de elétrons α e β, torna-se necessário levar em conta a densidade de spin, ou seja, o paramagnetismo. Se estendermos o LDA para casos não restritos, chegaremos á aproximação local da densidade de spin (Local Spin-Density Aproximation LSDA). Formalmente, as duas aproximações diferem apenas na equação 17 que pode ser reescrita (Equação 18) como: (Equação 18) 16

29 Apesar de o método LSDA considerar a densidade eletrônica uniforme em moléculas, nos fornece bons resultados das geometrias moleculares, freqüências vibracionais e momentos dipolares; mesmo para compostos contendo metais de transição (CAMARGO, 2005; LEVINE, 1991) A Aproximação do Gradiente Generalizado A LSDA é uma aproximação certamente insuficiente para a maioria das aplicações em química. Por muitos anos a LDA era a única aproximação disponível para Exc e, dessa forma a DFT era utilizada praticamente por físicos do estado-sólido, e tinha pouco impacto na química computacional. A situação sofreu uma modificação significativa no início da década de 80, quando as primeiras extensões á aproximação puramente local foram desenvolvidas com êxito. O primeiro passo era logicamente na direção de não usar somente a informação sobre a densidade eletrônica, em um ponto em particular. Logo, uma informação suplementar sobre a densidade eletrônica era dada com o tratamento de seu gradiente, de forma a levar em consideração a não homogeneidade da densidade eletrônica real. Em outras palavras, podemos interpretar a LDA como o primeiro termo de uma expansão de Taylor da densidade uniforme, e tentar obter melhores aproximações do funcional de troca-correlação (Equação 19) estendendo a série com o próximo termo. Assim obtemos (com σ e σ indicando spin α ou β): (Equação 19) Esta forma de funcional é denominada de aproximação de expansão do gradiente (Gradient Expansion Approximation GEA), e pode ser mostrado 17

30 que ela se aplica à sistemas modelos onde a densidade eletrônica não é uniforme, mas que varia muito lentamente. Infelizmente, quando aplicada a sistemas reais, a GEA não fornece resultados esperados pela melhoria na aproximação. E frequentemente fornece valores piores que os obtidos pela LDA. Estes problemas se devem a perda de significado físico existente nos funcionais GEA, e que existia nos funcionais LDA. Uma nova aproximação para os funcionais foi desenvolvida a partir das ideias do GEA denominada de aproximação do gradiente generalizado (Generalized Gradient Approximation GGA). Esses funcionais são atualmente os mais utilizados na DFT (Equação 20, 21 e 22) e podem ser escritos genericamente como: ⅓ (Equação 20) em que (Equação 21) e ⅓ (Equação 22) A forma de modelar o termo F(s) define os diferentes funcionais GGA. Os diversos métodos GGAs existentes se diferenciam na escolha da função Muitas contribuições foram acrescentadas ao LDA e ao GGA, de acordo com a crescente necessidade de precisão no cálculo de algumas grandezas. Os 18

31 funcionais da energia de troca e correlação são modelados usando considerações teóricas do comportamento da densidade em várias situações extremas, e frequentemente algum parâmetro empírico é introduzido. A energia de troca e correlação (Equação 23) pode ser dividida separando a parte que corresponde à troca e à correlação: (Equação 23) O modelo BP, também chamado de BP86, utiliza a aproximação de gradiente generalizada, proposta por Becke, em 1988 para o funcional de troca e por Perdew, em 1986 para o funcional de correlação (P86). Esses funcionais incorporam correções não locais, do gradiente da densidade eletrônica, nos termos locais de troca e correlação. Este funcional é resultado de aproximações de cálculos utilizando dados experimentais. A aproximação para o funcional de correlação conhecida com o termo LYP foi desenvolvida por Lee, Yang e Parr, que fizeram ajustes da energia de correlação com termos local e não-local. A combinação entre o funcional de troca definido por Becke (B) e o de correlação de Lee, Yang e Parr, o termo LYP é denominado BLYP. Outra aproximação utiliza-se do termo troca exato do método de HF misturado com a aproximação GGA. A forma como esta mistura das duas aproximações é realizada dá origem ao conjunto de funcionais chamados de funcionais híbridos. O funcional híbrido B3LYP inclui três parâmetros empíricos no funcional BLYP: o termo de troca mistura a correção do gradiente não-local de Becke 1988 (72%) com o termo de troca exato de Hartree Fock (20%) e o funcional local de Slater (8%). E o termo de energia de correlação contém os funcionais: local e não-local de Lee-Yang-Parr, LYP (82%) e o 19

32 funcional local de Vosko-Wilk-Nusair (VWN) (18%), equação 24, onde C 0 =0,20, C x =0,72 e C c =0,83. (Equação 24) 2.3 Funções de Base A maioria dos métodos quanto-mecânicos que usa a expansão dos orbitais em um conjunto de base, seja ele o método de Hartree-Fock (HF), interação de configuração (CI), Coupled Cluster ou teoria de perturbação, têm como um dos passos iniciais, a escolha das funções de base (χ r ) a serem utilizadas no cálculo, as quais são utilizadas para expressar os orbitais moleculares. O uso de um conjunto de funções de base adequado é um requisito essencial para o sucesso de um cálculo. Existem vários tipos de orbitais atômicos utilizados na expansão dos orbitais moleculares e os mais empregados são: os orbitais do tipo Slater (STO Slater-type orbitals) e os orbitais do tipo Gaussiano (GTO - Gaussian-type orbitals). Os orbitais do tipo Slater são compostos de funções de base centradas nos núcleos, o orbital molecular é obtido através de uma combinação linear de orbitais atômicos. Os STO possuem uma dependência radial exponenciais da forma exp(-ζr), e uma parte angular representada pelos harmônicos esféricos (Y(θ, φ)), mas, a forma matemática dessas funções dificulta realizar as integrais de forma analítica. Embora descrevam melhor a forma dos orbitais, o cálculo numérico das integrais exige um esforço computacional maior que utilizando as funções GTO para a resolução das integrais. Nas funções tipo gaussianas, a dependência radial é com o quadrado da distância ao núcleo, exp(-ζr 2 ). Porém, é necessário combinar várias Gaussianas para aproximar o comportamento de um STO. Apesar do número maior de 20

33 integrais, o fato delas serem resolvidas analiticamente e com o desenvolvimento de processadores vetoriais, a manipulação matricial desta abordagem acaba por ser mais rápida e tem sido a escolha na implementação da maior parte dos códigos computacionais. A implementação da DFT utilizada nesta dissertação é baseada em conjunto de funções do tipo gaussianas utilizando o conjunto de base G **. No conjunto G ** uma única função de base, resultante da combinação de seis Gaussianas Primitivas (GP), é usada para representar os orbitais atômicos (AO) das camadas internas. Para descrever os AO da camada de valência são utilizadas duas funções de base, uma obtida como combinação linear de três GP e duas gaussianas difusa. As funções difusas são gaussianas representadas com sinal de (+) no meio da base, possibilitando assim uma descrição das distorções dos orbitais atômicos no sistema molecular. Um aspecto interessante dessas representações é a possibilidade de introduzirem-se sistematicamente funções adicionais à base original com o objetivo de descrever, as distorções da distribuição eletrônica. Um conjunto de funções adicionais que usualmente é incluído para descrever tais distorções é o conjunto das funções de polarização. São funções com momento angular diferente daquele apresentado pelas funções de base originais. Por exemplo, para átomos da segunda linha da Tabela Periódica o conjunto 6-31G* é obtido a partir do 6-31G pela adição de um conjunto de funções tipo d. As funções difusas são um outro tipo de funções que também são incorporadas. Em geral essas funções são fundamentais para uma descrição adequada das distorções da nuvem eletrônica em sistemas aniônicos. O conjunto base 6-31+G, por sua vez, acrescenta um conjunto de funções difusas tipo s e p e o G(d) contém funções difusas também para os átomos de hidrogênio. 21

34 2.4 Métodos Estatísticos Multivariados de Análise Os métodos de análise multivariada de dados constituem uma poderosa ferramenta para análise de grandes e complexos conjuntos de dados. A análise de dados pode ser entendida pela consideração de três conceitos: fatos, dados e informação. A Análise Multivariada é um conjunto de técnicas usadas para resolver problemas relacionados a: 1) Estrutura de covariância do vetor aleatório X (resumida na matriz de covariância ou de correlação) através da análise de componentes principais; análise fatorial e análise de correlação canônica; 2) Agrupamento de itens (cluster analysis); 3) Reconhecimento e Classificação de Padrões (JOHNSON; WICHERN, 1998). Nesta seção são descritas, de forma sucinta, as técnicas estatísticas multivariadas utilizadas. Os métodos multivariados podem ser classificados com base em duas considerações: natureza da informação e propósito da análise para estruturação dos dados. Podem-se definir seis tipos de variáveis (FEINBERG, 1986). Variáveis binárias: Só podem assumir dois valores (sim/não, 1/0) Classes ordenadas: Podem assumir i valores alfa numéricos (grande e pequeno, grupo 1, grupo 2 e grupo 3). Classes desordenadas: Variável que não leva em consideração a hierarquia entre as classes (colunas cromatográficas, catalisadores diferentes). Variáveis discretas: Como por exemplo: 1,2,3,etc. Variáveis contínuas: Variáveis que assumem um determinado valor em um intervalo definido (v= 10m/s). Variáveis de categoria: é uma variável não utilizada em métodos não paramétricos em poucos exemplos de utilização por métodos multivariados. 22

35 O tipo de variável disponível determina o método a ser utilizado que melhor satisfaça os critérios estabelecidos. Os métodos estatísticos num problema multivariado ainda podem ser abordados de quatro formas sendo que objetivo a ser alcançado é quem vai determinar o modelo a ser escolhido. As principais metas a serem alcançadas: Predição: neste caso faz-se uma relação entre variáveis independente e outra variável ou conjunto de variáveis dependentes, para obter resultados satisfatórios. Tomada de decisão: neste caso prevalecem os aspectos qualitativos entre as variáveis, leva em consideração a relação existente entre elas. Agrupamento (não supervisionado): formam-se grupos que possuam similaridades, definindo, desta forma, grupos homogêneos. A priori não se conhece o número de grupos que podem ser formados a partir de uma tabela de dados. Discriminação (supervisionado): São feitas observações, as quais são classificadas como pertencente a uma classe pré-definida, isto após cálculos probabilísticos. Geralmente, é impossível atingir diferentes propósitos com a utilização de um único método estatístico. A problematização constitui um aspecto importante a ser considerado. A capacidade de selecionar e medir as variáveis relevantes para uma boa descrição do sistema está diretamente relacionado à qualidade das respostas obtidas e das tomadas de decisões. Ao excluir uma variável de determinada seleção pode ou não influir nos padrões de dados obtidos em determinada análise, depende do quanto essa variável se correlaciona com as demais. Os diversos métodos de análise multivariada podem ser subdivididos em dois grandes grupos, descritos a seguir. 23

36 a) Métodos de análise de fatores; b) Método de classificação Métodos de Análise de Fatores A partir das variáveis originais, calculam novas variáveis chamadas de fatores, que são combinações lineares das variáveis iniciais (MASSART, 1990). Essas combinações lineares (ou fatores) são usadas porque a matriz de dados original contém várias correlações entre colunas e linhas, o que resulta em redundância. Os fatores são calculados de maneira tal que essas correlações são levadas em conta e são formadas de maneira a não se correlacionarem, isto é, os fatores são ortogonais entre si. Assim, torna-se mais fácil interpretar os dados do que no espaço original. Os padrões de dados gerados são mais resolvidos e relacionados ao fenômeno sob estudo do que quando descritos pelas variáveis medidas. Para calcular os fatores, deve-se transformar a matriz de dados em uma matriz de fatores. Esta matriz de fatores leva consigo informações suficiente de maneira que os fatores obtidos auxiliem a interpretação dos padrões existentes nos dados. Como exemplos deste grupo podem ser citados: análise de componentes principais (PCA), análise de correspondência (CFA), análise da discriminante, análise de correlações canônicas, análise de múltiplas correlações canônicas. Os métodos de classificação podem ser divididos em dois subtipos, descritos a seguir Métodos de Partição A partição pode ser definida como sendo uma coleção de subconjuntos não vazios e não coincidentes cuja união é igual ao conjunto inicial. Particionar 24

37 significa localizar as colunas ou linhas de uma matriz de dados num número prédefinido de classes até que todos tenham sido classificados. O algoritmo assim se inicia com a especificação, pelo usuário, de quantas classes e definições iniciais de propriedades de cada classe (centro da gravidade ou núcleos), sendo que essas propriedades podem ser mudadas no andamento do algoritmo. Estes algoritmos são convergentes (sempre que chegam a uma solução), porém podem não serem ótimos porque seus resultados dependem das escolhas iniciais (FEINBERG, 1986) Método Hierárquico Este método provoca uma agregação da matriz de dados. Inicia-se pelos dois elementos mais similares (menos distantes) e procedendo de acordo com os critérios de similaridade e agregação selecionados até que apenas uma classe é obtida contendo todo o conjunto original, o qual produz uma série de classes vizinhas formando uma árvore ou dendograma. No caso de vetores de médias e matriz de covariância e correlação, variáveis simples e randômicas representativas de populações e amostras são frequentemente sumarizadas pelos seus valores médios e suas variâncias. A média (Equação 25) de uma variável é dada por, (Equação 25) onde representa o valor médio, é o valor da variável para cada amostra e é número total de amostra. A estimativa da variância dada por, (Equação 26) é (Equação 26) 25

38 onde corresponde ao número total de medidas realizadas sobre a variável. De um modo similar, populações e amostras multivariadas podem ser sumarizadas por vetores de médias e matrizes de covariâncias. Suponhamos que haja variáveis,..., e os valores destas para o -ésimo indivíduo na amostra são,..., respectivamente. Então a média da variável (Equação 27) na amostra é, A covariância entre as variáveis (Equação 28) é definida como, (Equação 27) (Equação 28) sendo que a covariância significa uma medida de extensão da conectividade entre duas variáveis, isto é, a tendência que as duas variáveis têm de se desviarem de forma mais ou menos conjunta em relação às respectivas médias (NETO, et al., 1995). O valor de covariância depende da escala usada para medir o que torna difícil comparar o grau de associação estatística existente em diferentes pares de variáveis aleatórias. Para eliminar esse problema aplica-se um fator de escala, dividindo-se cada desvio individual pelo desvio padrão da variável correspondente. Deste modo, diferentes pares de variáveis ficam em uma mesma escala adimensional e, portanto, podem ser comparadas. A Equação 29 mostra como calcular o coeficiente de correlação de duas variáveis, (Equação 29) 26

39 em que é a covariância definida pela Equação 28 e são os desvios padrões das respectivas variáveis. Variáveis estatisticamente independentes têm coeficiente de correlação igual a zero, mas a recíproca não é verdadeira. Diferentemente, se > 0, então quando uma das variáveis do par é maior que sua média, a outra também é maior que sua média. Quando é menor que sua média a outra também é menor que sua respectiva média. Se < 0, então quando uma variável é maior que sua média a outra é menor que sua respectiva média. Portanto, o coeficiente de correlação mede a associação linear existente entre duas variáveis, sendo seu valor situado entre -1 e 1. As equações 28 e 29 deixam claro que. Nota-se que tanto a matriz de covariância como a matriz de correlação são simétricas em relação à diagonal principal. 2.5 Escalamento dos Dados O objetivo do escalamento dos dados é dar a todas as variáveis a mesma importância, ou seja, o mesmo valor na análise dos dados. Suponha-se, por hipótese, que no estudo de um sistema estejam envolvidas variáveis como calor de formação dado em calorias e comprimento de ligação dado em Angstroms. Nota-se que a variância ocorrida no comprimento de ligação torna-se insignificante em relação à variância devido ao calor de formação, por estarmos trabalhando com unidades diferentes. Isto poderia levar a interpretação errônea do fenômeno em estudo. Na ausência de informações a priori, todos os dados devem ser escalados. Os dois tipos de escalamento mais usado em análise multivariada são os escalamentos por intervalo e os autoescalamento: 27

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