Você, o seu Fígado e a Alfa-1

Transcrição

1 Você, o seu Fígado e a Alfa-1

2 O FÍGADO NA DEFICIÊNCIA DE ALFA-1 ANTITRIPSINA A Deficiência de Alfa-1 Antitripsina, ou Alfa-1, é uma condição genética que pode provocar doença nos pulmões, no fígado, na pele e nos vasos sanguíneos. Apesar de as primeiras descrições da Alfa-1 apontarem para o seu papel na promoção da doença pulmonar em adultos, na verdade, a Alfa-1 é primariamente uma condição causada por complicações no fígado. A doença hepática por Alfa-1 pode surgir em recém-nascidos, crianças e adultos. Este guia destina-se aos pais de uma criança com Alfa-1, a qualquer pessoa com Alfa-1 e aos prestadores de cuidados de saúde. É sempre importante confirmar o diagnóstico de Alfa-1 se isso ainda não tiver sido feito. O diagnóstico de Alfa-1 baseia-se na determinação da presença da proteína AAT anormal (geralmente a proteína Z) numa amostra do sangue do doente (exame do fenótipo ou Tipo PI). O diagnóstico também pode ser realizado analisando as anomalias no gene AAT, submetendo novamente a exame uma amostra de sangue. Normalmente estes exames são realizados juntamente com a medição do nível de AAT no sangue. INTRODUÇÃO À DOENÇA HEPÁTICA POR ALFA-1 Normalmente a proteína Alfa-1 antitripsina ou AAT é produzida em grandes quantidades no fígado e depois libertada no sangue. No entanto, as pessoas portadoras de dois genes anormais para Alfa-1 (geralmente, dois genes Z, com o gene M normal) produzem uma proteína AAT anormal que não pode ser libertada a partir das células hepáticas. Por conseguinte, a AAT acumula-se no fígado, o que origina uma deficiência ou níveis baixos de AAT no sangue. Enquanto os danos pulmonares por Alfa-1 parecem estar diretamente relacionados com o baixo nível sanguíneo de AAT, crê-se que os danos hepáticos resultam da invulgar acumulação interna de proteína Z anormal. Este folheto temático pertence a uma série retirada do guia Big Fat Reference Guide to Alpha-1 (BFRG) da AlphaNet. Copyright AlphaNet, Inc

3 Como a maior parte da investigação na doença hepática por Alfa-1 foi realizada sobre a proteína Z, esta será a base para o guia. Há muitas outras variantes do gene AAT que podem causar Alfa-1, possuindo algumas mecanismos ligeiramente diferentes. INFORMAÇÃO-CHAVE: Enquanto os danos pulmonares por Alfa-1 parecem estar diretamente relacionados com o baixo nível sanguíneo de AAT, crê-se que os danos hepáticos resultam da invulgar acumulação interna de proteína Z anormal. Para compreender da doença hepática por Alfa-1, será muito útil rever as funções básicas do fígado em condições normais e discutir as técnicas médicas utilizadas para avaliar a saúde hepática. FUNÇÕES DE UM FÍGADO NORMAL As funções do fígado são praticamente as mesmas durante toda a vida de uma pessoa, desde o nascimento até uma idade avançada. No entanto, o fígado de um recém-nascido precisa de algum tempo para se desenvolver completamente. FUNÇÃO SINTÉTICA. O fígado produz um grande número de proteínas e de outras substâncias essenciais para o normal funcionamento de muitas partes do organismo. Muitos componentes da porção líquida e não celular do sangue são produzidos no fígado. Algumas destas substâncias são essenciais para uma coagulação sanguínea normal, importantes para possibilitar uma distribuição normal de sais, fluidos e nutrientes pelo corpo através da corrente sanguínea e vitais para fornecer energia a todo o organismo durante a atividade e a abstinência alimentar. FACTO: O fígado é a central de filtragem e distribuição do organismo. Uma parte da sua função é eliminar resíduos enquanto produz proteínas e substâncias vitais para manter o corpo a trabalhar corretamente. FUNÇÃO DIGESTIVA. Todo o sangue que sai dos intestinos passa pelo fígado para que os nutrientes dos alimentos sejam processados, armazenados ou distribuídos corretamente pelas restantes partes do organismo. O fígado também produz uma substância chamada bílis. À medida que as células hepáticas produzem a bílis, esta vai sendo armazenada na vesícula biliar até à ingestão de alimentos. Nesta altura, é drenada para o intestino através de um tubo denominado canal biliar, misturando-se com os alimentos para auxiliar na digestão dos lípidos e na retirada de nutrientes do interior de determinados lípidos. A bílis é depois removida do intestino, transferida para a corrente sanguínea para ser devolvida ao fígado e reciclada pelas células hepáticas para reutilização. Uma parte da bílis fica no conteúdo intestinal, conferindo às fezes a sua característica cor castanha. O fígado possui a sua própria fonte de sangue, denominada circulação portal, que transporta o sangue dos intestinos e do estômago para o fígado e o baço. Esta circulação assumirá posteriormente uma importância maior, que será descrita quando falarmos das doenças hepáticas FUNÇÃO EXCRETORA. O fígado intervém na eliminação dos resíduos do organismo de diversas formas. Em primeiro lugar, as toxinas ingeridas com os alimentos são eliminadas pelo fígado durante a passagem do sangue intestinal. Alguns dos resíduos são depois transformados em substâncias úteis ao organismo nas células hepáticas e outros neutralizados, transferidos para a bílis, introduzidos no intestino e depois eliminados com as fezes. Os resíduos do resto do corpo são transferidos para o fígado através da corrente sanguínea para serem transformados e/ou eliminados pela bílis e fezes. O corpo utiliza um mecanismo similar para retirar da circulação determinados drogas e medicamentos. Estas substâncias são decompostas e neutralizadas no fígado e posteriormente expulsas do organismo através da bílis ou da urina. CONSULTAS COM O SEU MÉDICO Você pode procurar assistência médica porque não se está a sentir bem, porque detetou uma alteração no seu estado de saúde habitual, porque está a experimentar um sintoma ou problema particular ou porque está especialmente preocupado(a) por padecer de Alfa-1. Também pode procurar assistência médica porque tem Alfa-1 e está grávida e porque é natural querer saber quais são os riscos de o bebé nascer com Alfa-1 e de adquirir uma doença hepática na infância. Independentemente das suas razões para procurar assistência médica, a primeira consulta com o seu médico irá envolver um historial médico e exame físico rigoroso, entre outras avaliações clínicas, para determinar a existência de um problema e saber como tratá-lo. 2 3

4 AVALIAÇÃO GERAL DO ESTADO DO FÍGADO Os médicos utilizam vários aspetos do historial clínico do doente e exames físicos, juntamente com outros exames, para formarem um parecer global sobre a atividade hepática. HISTORIAL CLÍNICO. Em primeiro lugar, o médico pode analisar o historial clínico do doente, procurando quaisquer características que possam indicar problemas hepáticos prévios e ignorados. Esta ação pode incluir a análise de qualquer antecedente de icterícia (pele e olhos amarelos) enquanto bebé, criança ou adulto, bem como qualquer antecedente de cirurgia, cálculos biliares, pedras nos rins, lesões graves, hospitalizações, transfusões sanguíneas ou outros eventos clínicos relevantes. Muitas vezes, o médico também irá analisar informação similar relativa aos familiares mais próximos do doente. Normalmente será efetuado um estudo dos fatores de risco e das exposições conhecidas a certas infeções que envolvem o fígado, nomeadamente a hepatite A, B ou C, a tuberculose, o VIH e/ou doenças sexualmente transmissíveis; o cancro e as doenças imunitárias constituem outros fatores de risco. Geralmente, também será necessária uma lista completa da medicação, ervas medicinais e suplementos dietéticos que o doente tenha utilizado, bem como do consumo de álcool e drogas e da exposição profissional a tóxicos. Todos estes fatores podem ter uma influência determinante na saúde hepática e devem ser debatidos exaustivamente com o médico. As perguntas do médico podem diferir entre adultos e crianças com Alfa-1 e incidirão sobre sintomas específicos que, se presentes, podem fazer suspeitar de problemas hepáticos, apesar de, por si sós, não serem conclusivos. Por exemplo: A diarreia pode ter muitas causas, mas é referida frequentemente em adultos e crianças com anomalias no fluxo biliar e digestão de lípidos inadequada. O prurido é uma queixa comum dos doentes com doença hepática relevante, pois é causada pela acumulação sob a pele de resíduos que não estão a ser devidamente eliminados do sangue pelo fígado. Sintomas como dor abdominal, indigestão ou vómito são bastante inespecíficos, embora se manifestam com frequência em pacientes com doença hepática. Com a Alfa-1 e várias outras complicações hepáticas, pode ocorrer uma acumulação excessiva de tecido cicatricial no interior do fígado. Esta cicatrização do fígado denomina-se cirrose. Esta afeção pode interromper o fluxo de sangue do intestino através do fígado, causando uma tensão excessivamente elevada e um fluxo de sangue anormal nos vasos de outras partes do organismo. O termo médico para este problema é hipertensão portal ( portal significa o vaso sanguíneo do intestino ao fígado e hipertensão significa normalmente elevada pressão e fluxo anormal no interior deste vaso). A hipertensão portal pode provocar o vómito de sangue e/ou a libertação de sangue nos movimentos intestinais, além de outros problemas como tumefação abdominal. Os médicos vão querer conhe- cer qualquer evento de sangramento incomum. Os problemas de sangramento podem estar relacionados com uma absorção deficiente de vitamina K ou com uma fraca função sintética do fígado. Da mesma forma, também quererão saber se existe uma sonolência invulgar ou alteração na atenção mental, pois também podem estar relacionadas com uma degradação silenciosa do fígado. FACTO: O fígado e a alimentação estão intimamente relacionados. A avaliação médica do papel do fígado no estado nutricional do doente pode incluir a análise de vários fatores de saúde. Medições simples como a altura, o peso, a estimativa da percentagem de gordura corporal, a estimativa da massa corporal magra (quantidade de tecido não-adiposo do corpo) ou uma avaliação similar denominada índice de massa corporal (IMC) são frequentemente muito úteis, em especial nas crianças em desenvolvimento. A avaliação da velocidade e da qualidade de cura de feridas, da qualidade da pele e do cabelo do doente e a medida de vários níveis proteicos no sangue também podem proporcionar informação sobre o estado nutricional de uma pessoa e o eventual papel da doença hepática. Qualquer historial de potenciais problemas hepáticos incluirá perguntas sobre o consumo de álcool. Apesar de o consumo excessivo de bebidas alcoólicas ser a principal causa de problemas hepáticos em todo o mundo, por vezes até o consumo ocasional de álcool pode aumentar o risco de lesões hepáticas em pessoas com outros fatores de risco, nomeadamente a Alfa-1. EXAME FÍSICO. Quando um médico realiza um exame físico, irá prestar atenção a características do corpo que podem estar relacionadas com doença hepática. Em primeiro lugar, o médico observará com atenção a pele do paciente, procurando várias erupções cutâneas associadas a doença hepática e indícios de fricção resultante do prurido ligado ao fígado. O prurido está muitas vezes relacionado com a icterícia. Esta afeção consiste numa descoloração amarela da pele causada pela acumulação de um resíduo chamado bilirrubina. O fígado elimina a bilirrubina do corpo, mas a doença hepática pode prejudicar esta eliminação. A descoloração amarela do branco dos olhos também pode ocorrer devido ao mesmo processo. 4 5 INVESTIGAR: É importante compreender que os recém-nascidos têm muitas vezes icterícia que não está relacionada com a doença hepática por Alfa-1.

5 É importante compreender que os recém-nascidos têm muitas vezes icterícia que não está relacionada com a doença hepática por Alfa-1. Este tipo muito comum de icterícia está relacionado com a destruição de glóbulos vermelhos e com a incapacidade do fígado imaturo em lidar com a bilirrubina criada por esta destruição. É possível fazer exames sanguíneos para distinguir este tipo comum de icterícia nos recém-nascidos da icterícia causada por lesões hepáticas. Por vezes, são observadas aglomerações invulgares de veias na pele de doentes com doença hepática que apresentam muito poucos sintomas. Ocasionalmente, aparecem em redor do umbigo veias de grandes dimensões, repletas de sangue acumulado devido à hipertensão portal. Um exame atento das mãos e dos pés pode revelar tumefação, um indício de retenção anormal de sais e fluidos que pode ser causada por problemas hepáticos. Os médicos procuram uma ligeira alteração na forma dos dedos chamada hipocratismo digital que ocorre em pacientes com doença pulmonar e hepática de diversas causas; também examinarão o coração e os pulmões cuidadosamente, pois os problemas hepáticos podem provocar alterações significativas na função cardíaca e pulmonar. O exame do abdómen proporciona informação importante sobre a saúde do fígado. Este órgão localiza-se na secção superior direita do abdómen. Num bebé, o fígado pode ocupar uma enorme parte de todo o abdómen e é possível palpar um fígado dilatado. O fígado pode doer ao toque ou parecer rugoso através da pele, elem de ter uma consistência mais dura do que o normal ou uma forma irregular. Quaisquer destes achados pode indicar doença hepática. INFORMAÇÃO-CHAVE: A ascite é um indicador de doença hepática relativamente grave. O baço é um órgão de grandes dimensões situado no lado esquerdo do abdómen e que pode ficar dilatado com a doença hepática, especialmente em resultado do fluxo sanguíneo anormal resultante da hipertensão portal. O fluido acumula-se no próprio abdómen e este excesso denomina-se ascite, sendo normalmente detetado durante o exame físico. A ascite é um indicador de doença relativamente grave. Por último, o exame do ânus e do reto pode revelar hemorroidas, vasos sanguíneos inusitadamente dilatados e dolorosos, que também são um indício do fluxo sanguíneo anormal provocado pela hipertensão portal. AVALIAÇÕES LABORATORIAIS. Os exames laboratoriais são um elemento importante para a avaliação hepática geral, pois verificam funções específicas do fígado. EXAME GERAL DO FÍGADO. Existem vários exames diagnósticos para a saúde do fígado que proporcionam informação geral sobre a condição hepática ou que apontam especificamente para determinadas doenças. Os exames ao san- gue mais comuns são o AST e a ALT (anteriormente denominados SGOT e SGPT). Estas análises pertencem a um conjunto de exames sanguíneos denominados provas da função hepática ou PFH. O AST e a ALT são químicos ou enzimas que se encontram normalmente no interior das células hepáticas e que passam para o sangue a uma velocidade muito baixa. No entanto, se as células hepáticas estiverem irritadas ou danificadas, então estes químicos infiltram-se com maior velocidade e os níveis no sangue aumentam. Regra geral, quanto maior for o nível sanguíneo, maior será a lesão das células hepáticas. BOAS NOTÍCIAS: O AST e a ALT são normalmente elevados em bebés com Alfa-1, mas na maior parte dos casos estas elevações voltam ao normal durante os primeiros dois anos de vida. Os adultos com Alfa-1 raramente têm elevações destes exames ao fígado, exceto se houver uma lesão hepática significativa. Infelizmente, estas enzimas hepáticas podem não ser elevadas em pessoas cuja lesão hepática ocorre a um baixo nível ao longo de meses ou anos como, por exemplo, no caso de muitos adultos com lesão hepática crónica por Alfa-1. A fosfatase alcalina (Fos Alc) e a gama glutamil transferase (GGT ou ygt) são substâncias químicas que normalmente se encontram nas células dos canais biliares, as vias que drenam a bílis do fígado para o intestino, e que se forem elevadas no sangue, sugerem lesões nas células hepáticas. Os exames gerais de contagem sanguínea, nível de ferro no sangue e sais no sangue (eletrólitos como sódio, potássio, cloreto e bicarbonato) apresentam muitas vezes valores anormais na doença hepática, embora não apontem para uma condição específica. No entanto, para uma pessoa com risco de doença hepática, as baixas contagens sanguíneas são um indício de sangramento ignorado. A doença hepática consegue afetar muitos órgãos do corpo, pelo que podem ser realizados exames orientados para outros sistema. A creatinina sérica e o azoto ureico no sangue (BUN) são medidos para avaliar a função renal. Os níveis de amílase e lípase procuram detetar lesões no pâncreas, um órgão abdominal importante para a digestão. Como o canal biliar que drena a bílis do fígado para o intestino atravessa o pâncreas, a doença hepática e do próprio canal biliar pode eventualmente lesar o pâncreas. Os níveis no sangue de uma substância química denominada alfa-fetoproteína são frequentemente elevados em pacientes com diversos cancros, nomeadamente o cancro do fígado. Como a Alfa-1 é um fator de risco para o desenvolvimento do cancro do fígado, as medições periódicas da alfa-fetoproteína podem ter um efeito tranquilizador. Além dos exames anteriores utilizados para determinar o estado de saúde geral do fígado, podem ser realizados mais testes para examinar algumas das suas funções específicas. EXAME DA FUNÇÃO SINTÉTICA. A avaliação das funções hepáticas sintéticas ou produtoras implica frequentemente a determinação dos níveis sanguíneos de substâncias produzidas pelo fígado. A albumina é uma proteína determinada 6 7

6 habitualmente e que auxilia no transporte de sais e nutrientes por todo o organismo. Muitas vezes também são realizados exames de coagulação sanguínea como o Tempo de Protrombina (TP) e o Tempo de Tromboplastina Parcialmente Ativada (TTPa ou TTP). Estes exames apresentam resultados anormais se os níveis sanguíneos de proteínas produzidas normalmente no fígado e necessárias para a coagulação sanguínea forem demasiado baixos. No entanto, os resultados anormais dos exames TP/TTP também podem ter origem noutros problemas, nomeadamente a ação de determinados medicamentos. EXAME DA FUNÇÃO DIGESTIVA. Uma forma eficiente de avaliar a função digestiva hepática implica determinar os níveis de vitaminas lipossolúveis no sangue. A bílis produzida no fígado e drenada para os intestinos é essencial para uma digestão normal e para a adsorção das vitaminas lipossolúveis e os médicos utilizam os níveis no sangue das vitaminas lipossolúveis A, D e E neste tipo de avaliação nutricional, especialmente em crianças. FACTO: Os doentes com uma doença hepática significativa possuem muitas vezes níveis baixos de vitamina K. A vitamina K é outra vitamina lipossolúvel com um papel crucial na coagulação sanguínea e nos resultados dos exames TP/TTP descritos anteriormente. Ape-sar de a deficiência de vitamina K poder originar uma grave hemorragia, no ca-so de uma deficiência mais moderada desta vitamina, os resultados TP/TTP anormais podem constituir o único início. Como os médicos não conseguem muitas vezes determinar se a vitamina K é baixa devido a uma fraca absorção da mesma ou a insuficiente produção dos fatores de coagulação, é comum tratar simplesmente resultados TP/TTP anómalos com um suplemento de vitamina K. EXAME DA FUNÇÃO EXCRETORA/DESINTOXICANTE. O método mais comum para avaliar esta função hepática consiste em medir os níveis sanguíneos de bilirrubina, um produto residual do corpo eliminado através da bílis. Existem vários tipos de bilirrubina no sangue e os níveis de alguns tipos serão anormalmente elevados se a função excretora do fígado também for anormal. No entanto, outros tipos de bilirrubina sanguínea não estão relacionados com a função hepática, sendo assim importante que o médico distinga os vários tipos de bilirrubina. À medida que a função hepática se deteriora, o fígado perde a capacidade de processar os produtos da digestão de proteínas. Quando as proteínas são digeridas, o amoníaco químico é libertado no sangue e as células de um fígado normal decompõem esta substância em componentes menos tóxicos. Um fígado em insuficiência permite que o amoníaco saia da circulação portal e entre na circulação geral antes de ser decomposto, o que origina níveis de amoníaco elevados no organismo. Com níveis consideravelmente elevados, podem surgir sintomas como sonolência anormal, alterações de raciocínio e personalidade e tremores. As medições de amoníaco são realizadas normalmente através da colheita de uma amostra no sangue de uma artéria. Os níveis elevados de amoníaco podem constituir um indicador de doença hepática grave. OUTROS EXAMES DIAGNÓSTICOS. Os exames tomográficos (explorações CAT) ou ultrassónicos permitem obter imagens excelentes do fígado e revelar defeitos congénitos, lesões traumáticas, cálculos na vesícula biliar, tumores ou alterações no teor de tecido cicatricial, de água ou de lípidos no fígado. Estas alterações podem indicar a presença de doença hepática. Por vezes, realiza-se uma endoscopia, uma técnica que consiste na introdução pela boca ou reto de um tubo flexível iluminado com uma câmara de televisão diminuta na extremidade para examinar diretamente o estômago e/ou intestinos. Esta exploração consegue identificar vasos sanguíneos anormais associados a hipertensão portal ou procurar outros problemas intestinais normalmente associados a doença hepática. É possível utilizar um procedimento endoscópico especial, denominado ERCP, para avaliar os canais biliares e mesmo tratar cálculos biliares. O seu médico pode recomendar uma biopsia ao fígado para obter uma amostra de células hepáticas que podem ser examinadas diretamente no microscópio. Em primeiro lugar, para descontrair o doente são administrados sedativos e analgésicos e, depois de uma limpeza da região com uma solução antisséptica, injeta-se uma anestesia local sob a pele no lado direito do abdómen superior, junto às costelas inferiores. Seguidamente, introduz-se uma agulha entre as costelas diretamente no fígado para retirar uma amostra do tamanho de um palito. Apesar de potencialmente ser muito valioso para conhecer os problemas hepáticos de um doente, o procedimento é invasivo e envolve um risco real de complicações, embora reduzido. INFORMAÇÃO-CHAVE: As biopsias ao fígado não são necessárias para o diagnóstico de Alfa-1 ou da doença hepática por Alfa-1. As biopsias ao fígado não são necessárias para o diagnóstico de Alfa-1 ou da doença hepática por Alfa-1, mas são úteis para distinguir a doença hepática Alfa-1 de outras causas de lesões hepáticas como infeções, exposição a substâncias tóxicas ou ferimentos. CONSULTA EXTERNA INICIAL Enquanto um recém-nascido com problemas hepáticos graves é muitas vezes tratado em ambiente hospitalar, muitas crianças e adultos com uma doença hepática mais moderada podem ser seguidos em regime ambulatório. A consulta externa inicial depois do diagnóstico da doença hepática por Alfa-1 deve concentrar-se na avaliação e no tratamento dos problemas existentes e na prevenção de novas complicações. 8 9

7 Conforme descrito anteriormente, será levado a cabo um exame físico e histórico rigoroso que se foca na saúde hepática geral. Os achados como baixo peso, fraco crescimento infantil ou anormalidades detetadas no exame físico que possam indicar hipertensão portal ou anomalias do próprio fígado são levados muito a sério e podem exigir mais exames. Na maioria dos casos, nesta primeira consulta será solicitada uma primeira avaliação laboratorial básica do fígado que, normalmente, incluirá os seguintes exames: Medições sanguíneas de AST/ALT AUS Bilirrubina Creatinina Albumina, Amílase TP/TTP e vitamina Lípase lipossolúveis (A, D e/ou E Exame para hepatite vírica Eletrólitos Estas análises já foram descritas em pormenor nas páginas seis a nove. Dependendo da idade e dos antecedentes do doente, podem ser necessários mais exames. Os exames ultrassónicos ou tomográficos são frequentes e muito úteis para obter informação mais detalhada, pois mostram o estado atual dos órgãos no abdómen e podem ajudar a determinar o cancro do fígado ou a hipertensão portal. Pode ser recomendável realizar uma biopsia ao fígado para determinar outras causas de dano hepático e nesta altura inicia-se a vacinação contra os vírus da hepatite A e B nas pessoas que ainda não estão imunizadas. Nos casos de baixo peso, fraco crescimento ou baixos níveis de vitaminas no sangue, dá-se início a uma suplementação nutricional com vitaminas específicas ou com estratégias gerais para aumentar a ingestão de calorias. No caso de doença hepática muito avançada, também existem vários tratamentos para a hemorragia ascítica, a hipertensão, a tumefação, a dor e o prurido. ATENÇÃO: Como todos os adultos com Alfa-1 estão em risco devido a doença pulmonar, o seu médico deve monitorizar os seus sinais. Fos Alc, GGT, LDH, TP/TTP, albumina) para adultos e crianças e o exame especializado em intervalos de alguns anos para a remota possibilidade de cancro do fígado em adultos podem constituir toda a manutenção de saúde de que se necessita. Muitos adultos e crianças terão níveis ligeiramente elevados de AST/ALT sem adquirirem doença hepática e podem ser acompanhados por um clínico geral bem informado. Se houver indicações de doença mais grave, é recomendado um controlo mais intensivo realizado por especialista hepático bem informado na doença Alfa-1. Este controlo inclui normalmente a avaliação regular do crescimento e nutricional, exames de rotina ao sangue e ao fígado, estudos imagiológicos repetidos como explorações TC ou ultrassónicas e uma supervisão cuidada em caso de complicações da doença hepática como ascite, hipertensão portal ou hemorragia ou uma diminuição significativa da função hepática. CAUSAS E TRATAMENTO DA DOENÇA HEPÁTICA ASSOCIADA A AAT Os mecanismos que levam à acumulação da proteína AAT anormal nas células do fígado foram descobertos nas duas últimas décadas. A proteína AAT anormal, especialmente a AAT tipo Z, dobra-se anormalmente e permite que outras moléculas AAT anormais próximas fiquem presas entre si e se agrupem em Fígado afetado por Alfa-1 Antitripsina Hepatócito com grânulos que representam Alfa-1 Antitripsina agregada CONSULTAS EXTERNAS DE SEGUIMENTO Depois de a avaliação inicial do grau de lesão hepática, se existir, estar completa, deve ser elaborado um plano de monitorização contínua. Se não houver provas de doença hepática, as crianças podem prosseguir as consultas de rotina com um médico de clínica geral com controlos anuais ou, inclusive, menos frequentes realizados por um especialista gastrointestinal pediátrico. Os adultos sem sinais de doença hepática são frequentemente acompanhados por um médico de clínica geral familiarizado com o controlo específico do fígado, só se recomendando um especialista hepático se forem detetados problemas. Uma monitorização anual dos exames sanguíneos do fígado (AST/ALT, bilirrubina, Moléculas Alfa-1 Antitripsina polimerizadas num único grânulo 10 11

8 enormes conjuntos de moléculas. Este processo denomina-se polimerização e os agregados AAT podem inclusive ser observados no microscópio como grânulos no interior das células hepáticas. Os mecanismos exatos através dos quais esta acumulação da proteína AAT anormal no interior das células do fígado provoca doença e lesão hepática em Alfa-1 ainda são desconhecidos. O que se sabe é que as pessoas com uma forma incomum de Alfa-1, aquelas com a deficiência Nulo, não contraem a doença hepática por Alfa-1. Como os indivíduos com a deficiência Nulo não produzem AAT no fígado e, portanto, não sofrem de acumulação de proteína AAT anormal, é razoável assumir que a presença desta proteína acumulada causa a doença hepática em indivíduos com outros tipos de Alfa-1, como o tipo Z. As pessoas com a deficiência Nulo têm um elevado risco de doença pulmonar, tal como os outros doentes com Alfa-1. Atualmente não existe um tratamento específico para a doença hepática por Alfa-1, além dos tratamentos gerais para várias afeções hepáticas diferentes. Como as lesões no fígado parecem não estar relacionadas com falta de AAT no sangue, a terapia de reposição não é utilizada para tratar a doença hepática. Em vez disso, a manutenção concentra-se na prevenção das complicações gerais da doença hepática crónica e no tratamento rápido e eficaz dos problemas inevitáveis. ATENÇÃO: A cessação tabágica em adultos com Alfa-1 e nos pais de crianças com Alfa-1 é obrigatória. Todos os doentes são imediatamente alertados dos perigos do tabagismo por causa do elevadíssimo risco de lesões pulmonares potencialmente fatais em Alfa-1, embora não exista uma relação conhecida entre fumar e a doença hepática por AAT. A prevenção do consumo de tabaco em crianças deve ser prioritária. Pensa-se que o fumo passivo constitui um risco tão grande para pessoas com Alfa-1 como o tabagismo e as crianças devem ser protegidas da exposição ao fumo passivo. O álcool em excesso pode causar danos hepáticos mesmo em pessoas saudáveis, sendo provável que as pessoas com uma doença hepática prévia sejam mais suscetíveis aos efeitos tóxicos do álcool para o fígado. Há muito poucos estudos sobre os efeitos do álcool no fígado com Alfa-1. INFORMAÇÃO-CHAVE: A maior parte dos especialistas hepáticos recomendaria a abstinência ou pelo menos uma ingestão de álcool muito reduzida para qualquer indivíduo com Alfa-1, houvesse ou não quaisquer indícios de lesões hepáticas. TRATAMENTO DE PROBLEMAS HEPÁTICOS ESPECÍFICOS FUNÇÃO DIGESTIVA INSUFICIENTE. Em bebés e crianças, a manutenção de um crescimento e estado nutricional normais é um dos objetivos mais importantes. Alguns problemas podem ser tratados com suplementos alimentares através de tubos de alimentação se a ingestão oral e o crescimento não forem adequados. O fraco crescimento e os problemas na alimentação oral em bebés com Alfa-1 foram observados por motivos desconhecidos, mesmo em bebés sem problemas hepáticos graves. Icterícia, exames sanguíneos com fluxo biliar pobre (colostase), baixos níveis sanguíneos de vitaminas lipossolúveis ou diarreia crónica sem infeção podem significar que os lípidos não estão a ser bem digeridos. Se for este o caso, a vigilância e a adição de vitaminas lipossolúveis conseguem prevenir complicações graves, que podem incluir a hemorragia potencialmente fatal causado por deficiência de vitamina K, raquitismo (danos ósseos em crianças) por deficiência de vitamina D, problemas neurológicos (cegueira, confusão mental) por deficiência de vitamina A ou neuropatia periférica (danos nos nervos das extremidades) por deficiência de vitamina E. FUNÇÃO EXCRETORA/DESINTOXICANTE INSUFICIENTE. As crianças ou adultos com colostase significativa (fluxo biliar anormalmente baixo) podem desenvolver um prurido severo devido aos elevados níveis sanguíneos de substâncias biliares residuais. Esta situação pode ter forte impacto no sono, desempenho escolar e profissional e na qualidade de vida em geral. O tratamento com anti-histamínicos para bloquear o prurido, medicamentos orais para tentar eliminar o excesso de resíduos biliares dos intestinos (resinas aglutinantes como colestiramina), o tratamento com luzes especiais ultravioletas (fototerapia) e fármacos que ajudem a aumentar o fluxo biliar (ácido ursodesoxicólico) podem proporcionar algumas melhoras, mas não uma cura. Nos casos de danos hepáticos graves, a acumulação de amoníaco e de outros resíduos que o fígado não consegue eliminar do organismo pode causar sonolência excessiva e confusão mental. Como o amoníaco é produzido quando o organismo decompõe as proteínas, os adultos com doença hepática suficientemente grave para causar elevações dos níveis de amoníaco no sangue são sujeitos a dietas restritas em proteínas. Por vezes, utilizam-se medicamentos orais (como a lactulose) para ajudar a eliminar dos intestinos os produtos residuais, melhorando assim a atividade mental. FUNÇÃO SINTÉTICA DEFICIENTE. Se o fígado não produzir quantidades adequadas de proteínas para o sangue como a albumina e os fatores de coagulação do sangue, podem surgir vários problemas para o organismo. No caso de os níveis de albumina no sangue serem baixos, a distribuição de água e de sal 12 13

9 por todo o organismo pode ser interrompida, com a ocorrência de tumefação e a acumulação de fluido no abdómen (ascite). Nos adultos, um dos primeiros tratamentos para este problema consiste em limitar a ingestão de sal alimentar. BOM CONSELHO: Limitar a ingestão de sal pode ajudar a controlar a tumefação do organismo. Por vezes limita-se o sal na alimentação das crianças, embora isto seja difícil de supervisionar e possa ter um impacto negativo na qualidade vida da criança. Também podem ser utilizados vários diuréticos (medicamentos que eliminam o excesso de fluido do organismo) para que os rins aumentem a eliminação de urina e para que, consequentemente, diminua a quantidade de sal acumulada no organismo. Por último, o fluido pode ser drenado do abdómen com uma agulha através de um procedimento simples e normalmente seguro denominado paracentese, apesar de habitualmente serem necessários vários tratamentos. Ocasionalmente, são administrados tratamentos intravenosos com albumina para aumentar temporariamente os níveis albuminosos no sangue. No caso de exames de coagulação sanguínea anormais numa pessoa com doença hepática, muitas vezes administra-se uma dose de vitamina K, pois a causa pode ser uma digestão da vitamina K insuficiência. No entanto, frequentemente o nível de vitamina K é normal, mas a coagulação sanguínea continua anormal por causa de uma produção deficiente de vitamina K no fígado. Esta situação é muito mais difícil de tratar. Se uma pessoa estiver a sangrar ativamente ou estiver programada uma cirurgia ou algum outro procedimento invasivo, pode ser administrado plasma fresco congelado intravenoso (PFC, a parte líquida do sangue) para tentar parar ou evitar a hemorragia. No entanto, o restabelecimento da coagulação sanguínea com tratamentos PFC dura apenas algumas horas e normalmente não previne hemorragias futuras. Portanto, o PFC não é administrado em pacientes estáveis e em franca recuperação, mesmo se os exames de coagulação sanguínea forem anormais. CIRROSE E HIPERTENSÃO PORTAL. O desenvolvimento de cirrose e hipertensão portal é comum se a doença hepática associada a Alfa-1 se agravar. A cirrose e a circulação portal estão descritas na página quatro. As crianças e os adultos nestas condições não apresentam sintomas e vivem normalmente durante décadas sem quaisquer outros problemas de saúde. Assim, os tratamentos invasivos e arriscados nestas condições são recomendados unicamente para pessoas com problemas de saúde consideráveis como um fraco crescimento em crianças, tumefação ou dor excessiva ou hemorragia grave. A cirrose e a hipertensão portal podem contribuir para a tumefação e a ascite. Quando isto acontece, os planos de tratamento inicial envolvem normalmente dieta, diuréticos e paracentese. A maior parte dos doentes com hipertensão portal é alertada para evitar o paracetamol ou outros denominados medicamen- tos anti-inflamatórios não-esteroides (AINE), porque aumentam a probabilidade de hemorragia grave em doentes hepáticos. No entanto, a maior parte das pessoas com doença hepática crónica ligeira a moderada podem tomar ocasionalmente doses normais de paracetamol segundo as instruções do seu médico. Para a hemorragia excessiva do esófago (o tubo que liga a garganta ao estômago), do estômago, dos intestinos ou do reto em consequência de hipertensão portal, estão disponíveis diversas opções de tratamento. INVESTIGAR: A sobredosagem de paracetamol pode causar danos no fígado. Os tratamentos com endoscópio, um tubo flexível que possui uma câmara, introduzido no esófago através da boca, conseguem muitas vezes reduzir ou prevenir a hemorragia esofágica da mesma forma como vários medicamentos orais e intravenosos. Se a doença hepática estiver num estádio avançado, a hemorragia pode ser tão grave que requer transfusões sanguíneas. Em alguns casos, pode ser realizada uma cirurgia abdominal (cirurgia de derivação) para desviar parte do fluxo sanguíneo dos vasos hemorrágicos. No entanto, este tipo de cirurgia envolve um risco de redução da eliminação de resíduos do sangue pelo fígado e pode mesmo agravar os sintomas de sonolência e confusão mental. Noutros casos, especialmente enquanto se espera por um transplante de fígado, pode ser levado a cabo um procedimento de derivação menos invasivo denominado TIPS (derivação portossistémica transjugular intra-hepática). O procedimento é realizado com instrumentos especiais inseridos nos vasos sanguíneos do doente, sendo similar a um cateterismo cardíaco, e consegue reduzir o risco de hemorragia esofágica sem as complicações da confusão mental pósoperatória. No entanto, a alteração do fluxo sanguíneo resultante de uma TIPS dura apenas algumas semanas ou meses e, portanto, tem de ser repetida se o doente não receber um transplante entretanto. TRATAMENTO DE INFEÇÕES. A doença hepática crónica pode diminuir a eficácia do sistema imunitário e, portanto, os doentes e os seus médicos devem estar atentos aos sinais de infeção grave que levem a procurar assistência médica. Em primeiro lugar, qualquer febre numa pessoa com doença hepática grave deve desencadear, pelo menos, um telefonema a um médico. Isto é particularmente importante se houver também dor abdominal, vómito, diarreia, hemorragia ou icterícia, em conjunto ou sozinhos se constituírem uma alteração significativa ou se forem persistentes. As infeções normais e sem relação com o fígado, como a gripe, conseguem ser mais severas e requerer tratamentos mais agressivos se o doente padecer de doença hepática grave

10 BOM CONSELHO: Qualquer doente hepático grave deve contactar o seu médico se tiver febre. Além disso, os doentes hepáticos podem desenvolver graves infeções bacterianas do sangue, infeções dos canais biliares no próprio fígado e infeções bacterianas dos fluidos abdominais. Por vezes são necessários exames ao sangue, paracenteses ou biopsias ao fígado como parte da avaliação e, outras vezes, os tratamentos podem ser iniciados sem uma grande quantidade de exames. Os antibióticos, frequentemente administrados por via intravenosa, constituem o tratamento mais comum. Ocasionalmente os exames endoscópicos e/ou raios x são utilizados na avaliação ou no tratamento. TRANSPLANTE DO FÍGADO Se a doença hepática constituir um risco de vida, devido à hipertensão portal com hemorragia ou devido à capacidade diminuída do fígado para realizar a sua função sintética e/ou desintoxicante, o último tratamento atualmente disponível é o transplante de fígado. Neste procedimento, o fígado doente é retirado cirurgicamente do organismo do doente e um novo e normal é colocado no seu lugar, unindo todos os vasos sanguíneos e canais biliares. Em algumas condições hepáticas, um familiar pode voluntariar-se para doar parte do seu fígado para transplante naquilo que se denomina um transplante de doador familiar vivo, possuindo a vantagem de o órgão estar disponível quando necessário e de haver maior probabilidade de compatibilidade entre o fígado do doador e o sistema imunitário do receptor. A correspondência perfeita só existe entre gémeos idênticos. Regra geral, os doentes Alfa-1 que precisam de transplante do fígado não são bons candidatos a um transplante de doador familiar vivo porque, como a Alfa-1 é uma doença genética, a probabilidade de qualquer familiar próximo ter pelo menos um ou eventualmente dois genes anormais é bastante elevada (100 % em gémeos idênticos). A maior parte dos centros não realizará o transplante de um fígado de um doador familiar Alfa-1 devido ao receio de o fígado novo estar sujeito a um risco acrescido de lesão no futuro. Portanto, a origem dos fígados para pessoas com Alfa-1 (e muitas outras com doença hepático em fase terminal) é geralmente um doador não familiar que tenha sido declarado em morte cerebral e que tenha expressado a sua vontade de doar os seus órgãos para transplante. Como o sistema imunitário do organismo vai considerar este órgão transplantado um invasor estranho e tentará atacá-lo, é necessário realizar vários procedimentos para possibilitar a sobrevivência e o desenvolvimento do novo fígado no abdómen do receptor. Primeiro têm de ser feitos exames para determinar o tipo de células e de sangue do dador e do receptor para se conseguir uma boa compatibilidade. Em segundo lugar, o receptor de um transplante de fígado toma medicação muito forte para suprimir o sistema imunitário e prevenir que o organismo rejeite o novo órgão. No entanto, esta imunossupressão é uma faca de dois gumes. Embora estes medicamentos sejam muito eficazes para reduzir a rejeição do fígado novo, também podem deixar o organismo sem defesas se surgirem invasores estranhos como vírus, bactérias e fungos. As infeções graves são comuns durante os primeiros dias e meses após o transplante de um órgão importante como o fígado. BOAS NOTÍCIAS: O transplante de fígado tornou-se uma solução de longo prazo com ótimos resultados para a doença hepática em fase terminal e potencialmente fatal. Um transplante do fígado bem-sucedido pode proporcionar décadas de vida saudável. Para uma pessoa com Alfa-1 que receba um transplante de fígado, existe o benefício acrescido de o fígado novo e normal produzir agora quantidades normais de AAT normal. Essencialmente, o transplante de fígado cura a Alfa-1! É importante compreender que apesar de o fígado transplantado ter dois genes humanos AAT e produzir quantidades normais de proteína AAT, todas as restantes células do organismo ainda possuem o gene AAT anormal. Assim, uma criança que receba um transplante de fígado devido a doença hepática por Alfa-1 e que se torne um adulto saudável, tem de compreender que pode transmitir o gene AAT anormal a qualquer futura geração através do seu esperma ou óvulos que continuam a ter os mesmos genes maus que sempre tiveram. Mas se o transplante de fígado é tão bom, porque não transplantar todas as pessoas com Alfa-1? As razões são várias. Primeiro e mais importante, não há fígados de dadores suficientes para tratar as pessoas que atualmente se encontram em lista de espera para salvar as suas vidas. Em segundo lugar, embora o transplante consiga bons resultados, não deixa de ser um procedimento cirúrgico importante, com complicações associadas e com uma taxa de mortalidade significativa. NA LISTA DE ESPERA PARA UM TRANSPLANTE DO FÍGADO. Conforme explicado anteriormente, precisar de um transplante de fígado e fazer um são duas coisas completamente diferentes. Se uma pessoa tiver doença hepática por Alfa-1 suficientemente grave para receber um transplante de fígado, então o primeiro passo é a avaliação num centro de transplante hepático

11 CONHECIMENTO-CHAVE: Com base nos exames de bilirrubina, TP e creatinina, será atribuído um número a um adulto que representa a gravidade da sua doença hepática. Esta classificação denomina-se pontuação MELD para adultos ou pontuação PELD para crianças com menos de 12 anos de idade. (MELD: sigla inglesa de Modelo para Doença Hepática Terminal; PELD: sigla inglesa de Doença Hepática Terminal Pediátrica.) Os exames que constituem a pontuação MELD são a bilirrubina, o TP e a creatinina (consultar os detalhes nas páginas sete e oito). Com base nestes exames, a um potencial receptor de transplante será atribuída uma pontuação entre 6 e 40, sendo 6 menos doente e 40 gravemente doente. A estimativa PELD é um pouco mais complexa, mas considera várias questões relacionadas com a doença hepática na infância. Quando um dador de fígado fica disponível num determinado centro ou área de transplante, o paciente com a pontuação MELD ou PELD mais elevada e boa compatibilidade de tecido receberá o fígado. Há exceções de prioridade que permitem a uma pessoa passar para o topo da lista. Basicamente, esta exceção pode ser atribuída a um doente com aparecimento súbito e rápido de insuficiência hepática e que não se espera que viva mais que algumas horas. Mesmo que a sua pontuação seja elevada, há vários fatores que podem impedi-lo(a) de receber um transplante hepático. Você não pode receber um transplante em caso de: Cancro noutra parte do seu organismo Alcoolismo ou toxicodependência Infeção grave ativa Doença grave cardíaca, pulmonar ou nervosa Incapacidade para seguir as instruções do seu médico Como as pessoas com doença hepática Alfa-1 também podem padecer de uma doença pulmonar por Alfa-1, por vezes esta condição constitui um impedimento para um transplante hepático. CANCRO DO FÍGADO É necessário acrescentar algumas palavras breves sobre o cancro hepático, pois existe um risco acrescido claro de cancro do fígado primário (carcinoma hepatocelular). É uma forma de cancro do fígado rara, sendo inclusivamente rara em pessoas com Alfa-1, mas não tão rara em Alfa-1 como na população geral. A razão pela qual devem ser realizados exames para este cancro com alfa-feto- proteína e ultrassom abdominal é que, em caso de detecção numa fase inicial, o tratamento cirúrgico para este tumor (cortar a secção de fígado cancerosa) pode curá-lo. PERGUNTAS SEM RESPOSTA E O FUTURO DA DOENÇA HEPÁTICA ALFA-1 PERGUNTAS SEM RESPOSTA. Embora se saiba que o fígado é o órgão principal envolvido na produção de proteína AAT e que são os problemas nesta produção que causam a deficiência de AAT no sangue e doença hepática em algumas pessoas, ainda não há resposta para o facto de algumas crianças e adultos adquirirem doença hepática por Alfa-1, enquanto noutras pessoas isto não sucede. Cerca de 2 % das crianças nascidas com Alfa-1 tipo Z desenvolvem insuficiência hepática que requer transplante durante os dois primeiros anos de vida. A maior parte dos bebés nascidos com dois genes Z apresentam exames da função hepática anormais durante este mesmo período. No entanto, naqueles que não desenvolvem doença hepática significativa, estes valores dos exames regressam habitualmente ao normal durante a infância. Alguns investigadores têm sugerido a existência de um problema do mecanismo hepático que manuseia as proteínas acumuladas nos 2 % que adquirem insuficiência hepática grave e talvez este trabalho conduza a tratamentos que previnam esta situação. Nos adultos, a maior parte das pessoas com Alfa-1 não irá desenvolver uma doença hepática clinicamente relevante. Se esta se manifestar, será normalmente muito ligeira e crónica, mantendo-se estável durante anos. No entanto, alguns adultos desenvolvem a doença hepática subitamente com uma rápida evolução negativa que resulta em transplante do fígado. Tanto quanto se sabe atualmente, não há nada que distinga as pessoas com lesão hepática ligeira crónica daquelas com uma doença súbita de progressão rápida. Os estudos têm mostrado que as pessoas mais velhas com Alfa-1 (com mais de 65 anos) possuem uma cicatrização hepática observável ao microscópio, mesmo se os seus exames da função hepática estiverem completamente normais. Isto sugere que todas ou a maior parte das pessoas com Alfa-1 possuem níveis baixos e persistentes de lesão hepática ao longo das suas vidas. Felizmente, o fígado consegue tolerar este tipo de lesão e continuar a desempenhar as suas funções normais da forma descrita no início deste guia. A razão por que a lesão se agrava para além desta tolerância em algumas pessoas e noutras não é uma pergunta importante, mas ainda sem resposta. Pensa-se 18 19

12 que os fatores ambientais e eventualmente os genéticos adicionais desempenham algum papel no desenvolvimento da lesão. O FUTURO. Embora seja óbvio que ainda há muito para aprender, o trabalho prossegue para aplicar o que já se sabe no desenvolvimento de novas terapias para a Alfa-1. Como sabemos que a deficiência no sangue causadora de doença pulmonar e que os próprios problemas hepáticos são provocados pela acumulação de proteína anormal no interior das células hepáticas, os cientistas estão a tentar desenvolver medicamentos que façam com que a proteína AAT aprisionada em células hepáticas saia destas para o sangue. Isto teria a dupla vantagem de diminuir as lesões nas células hepáticas e de empurrar a proteína para o sangue onde conseguiria limpar os tecidos do organismo e, em particular, os pulmões. Um medicamento assim representa uma cura potencial para esta condição especial. Além das terapias para tratar ou prevenir a doença por Alfa-1, os trabalhos também têm avançado na área dos exames diagnósticos capazes de detetar lesões hepáticas ligeiras e moderadas de forma mais precisa que os métodos atuais. A AlphaNet gostaria de agradecer ao Doutor Jeff Teckman pela sua ajuda na preparação do presente documento. Este folheto foi elaborado pela AlphaNet como parte do seu programa de Prevenção e Controlo da Doença Alfa-1 (PCDA). A AlphaNet é uma organização norte-americana sem fins lucrativos que presta serviços de controlo da doença e de apoio a pessoas afetadas pela doença Alfa-1 através de uma equipa de profissionais médicos e de Coordenadores dos Serviços do Doente AlphaNet com formação específica. 20