Infecção em Imunossuprimido: Pacientes com Cancer

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1 Infecção em Imunossuprimido: Pacientes com Cancer Marcia Garnica Infectologista Unidade de Hematologia e TMO HUCFF Professora Substituta de Hematologia Dep Clinica Médica Universidade Federal do Rio de Janeiro

2 Infecção em Pacientes com Câncer Pacientes mais susceptíveis: Infecções mais frequentes Infecções são em geral; De difícil prevenção; De difícil diagnóstico; Difícil tratamento Terapias para o câncer cada vez mais agressivas e com aumento de sobrevida Mais imunossupressão cumulativa NeuburgerS. Ann Hematol (2006) 85:

3 História Natural das Doenças Infecciosas Ambiente Patógeno Doença Imunodepressão

4 História Natural das Doenças Infecciosas Ambiente Patógeno Doenças oportunistas: Zoster, citomegalovirus, Neutropenia febril. Meningococcemia Pneumonia por pneumococo Estafilicocemia. Imunodepressão

5 Definições mais difíceis Infecção Relacionada a Assistência em Saúde Doença Oportunista Reativação de Infecção Latente Translocação Bacterina e Fúngica microbiota endógena Aumento do risco infeccioso por causas relacionadas a doença de base e ao seu tratamento

6 AM1 Fatores que influenciam o risco infeccioso no paciente com câncer Fatores do hospedeiro Doença de base Tipo de terapia (quimioterapia, radioterapia, cirurgia) Tipo de TCPH (fonte de CD34) Regime de imunossupressão Fatores do Patógeno Exposição Fatores ambientais Medidas de controle de infecção Uso de antibióticos e profilaxias Virulência Capacidade de invasão tecidual Habilidade de evadir da fagocitose Competição com outros patógenos Prevalência de resistência bacteriana Fatores mensuráveis e passíveis de intervenção Adaptado de Wingard JR. Trans Infect Dis 1999; 1:3-20

7 Slide 6 AM1 Desse conhecimento sobre a fisiopatogenese do processo infeccioso no paciente transplantado, sabemos hoje que o risco infeccioso e o tipo de infecção está relacionado com características próprias deste tipo de paciente, como a dç de base, e as relacionadas ao procedimento, como o tipo de TCPH (auto, alo), fonte de célula progenitora (medula óssea, cordão, sangue periférico) e a histocompatibilidade do doador, e referente ao regime de imunossupressão a ser seguido (medicamentoso) ou secundário ao próprio TCPH, como desenvolvimento de doença enxerto contra hospedeiro. Referentes aos patógenos, temos 2 tipos de fatores: os associados a virulência deste organismo, como... e os associados a exposição a este organismo (fatores ambientais, medidas de controle de infecção, uso de antimicrobinos, prevalencia de resistencia... Os fatores mensurávies deta associação entre o paciente hopsedeiro e o patógeno, são principalmente os relacionados a intervenção e a exposição ao patógeno. Por tanto, medidas para interferir nesta relação podem ser pensadas e realizadas neses fatores. Angelo Maiolino; 14/12/2006

8 Oncohemato vs. Tu sólido Tumores sólidos 90% x Onco-hematológicos 10% Pacientes onco-hematológicos Terapias de suporte Infecção frequente e grave Tumores sólidos infecção menos comum Grande variação dependendo do tumor (riscos locais) Neuburger S. Ann Hematol 2006

9 Riscos específicos em determinadas sítios de doença Pulmão obstruções, atelectasias, DPOC Mama Linfedema - celulite estreptococica Colon Obstrução: aumento de translocação Infecção em sitio cirúrgico Geniturinário fatores obstrutivos, etc.. SNC: altas doses de corticoide, alquilante Neuburger S. Ann Hematol 2006

10 Quem é este hospedeiro?

11 Estratificação de risco de acordo com a alteração imune Pele e Mucosas Humoral Celular Fagocitose Para definir as possíveis infecções/patógenos e as medidas para previnir ou tratar cada infecção

12 Pele e Mucosas Agentes externos queimaduras, traumas Fatores iatrogênicos cateteres, feridas cirurgicas, radioterapia Mucosite pela radioterapia pela quimioterapia (citarabina) Pela infecção pelo herpes

13 Cateteres venosos Infecção por patógenos da pele (S. aureus, S epidermidis) Infecção intralumem (germes veiculados a água)

14 Infecção herpética

15 Pele e Mucosas Mucosite Oral Translocação da microbiota local Streptococcus viridans Anaeróbios Relação com Herpes vírus

16 Pele e Mucosas Mucosite Gastrointestinal Translocação da fmicrobiota local: GN, anaeróbio, Candida Infecção do cecum: Tiflite do neutropenico (Clostridium septicum)

17 Medidas passíveis de intervenção Manejo e cuidado do acesso venoso Opção por cateteres mais seguros (semiimplantáveis, totalmente implantáveis) Equipe treinada Redução do risco de mucosite Profilaxia para reativação de HSV Cuidados com dentição/higiene oral? Laser terapia? Fator estimulador de queratócitos? Mermel et al. CID 2009:49 Kim et al. Am J Hematol Feb;88(2):107-12

18 Imunidade Pele e Mucosas Humoral Celular Fagocitose

19 Humoral Mediada pela resposta dos Linfócitos B Produção de opsoninas e complemento Necessária para a fagocitose de germes encapsulados Responsável pela memória imunológica

20 Humoral Alteração na opsonização: infecção por Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Meningococo Baixa resposta vacinal

21 Humoral Exemplos de Doenças com comprometimento Humoral: Mieloma Múltiplo Leucemia Linfóide Crônica Anemia falciforme (asplenia funcional) Transplante autólogo de medula óssea Transplante alogênico Infecções respiratórias de repetição

22 Medidas passíveis de intervenção Vacinação Pneumococo e Hemófilo Baixa resposta Influenza Paciente e Familiares Profilaxias Penicilinas (Hipogamaglobulina severa) Reposição de Imunoglubulina Nucci, Anaissie CID 2009 Morrison VA. Clin Lymphoma Myeloma. 2009

24 Celular Mediada pelos Linfócitos T CD4 Na hematologia: coricosteróides fludarabina Aumenta o risco de infecção por germes intracelulares: Micobactérias, salmonela Criptococo, Inf Fungica mucocutãnea Pneumocystis jiroveci, toxoplasma Vírus: Varicela-zoster, Herpes vírus, CMV Prótotipo de doença: SIDA

25 Celular Exemplos de Doenças: SIDA Doença de Hodgkin Leucemia de células cabeludas (Harry Cell) Uso de corticoesteróides em dose alta Uso de fludarabina (LLC, Linfomas) Transplante alogênico Infecções herpéticas recidivantes, candidiase oral, etc..

26 Medidas passíveis de intervenção Profilaxia anti P. jiroveci uso de altas doses de corticóide, fludarabina, anticorpos monoclonais História Previa de Tuberculose Risco de reativação em alguns casos Riscos de reativação viral Profilaxia para HSV Profilaxia ou Preemptivo para CMV Adenovirus, JK, EBV se muita imunossupressão Nucci, Anaissie CID 2009 Morrison VA. Clin Lymphoma Myeloma Guideline EBMT - Bone Marrow Transplant. 2009

28 Fagocitose Realizada pelos granulócitos: Série mielóide Barreira contra bactérias: GN GP Infecçoes Fúngicas Invasivas Candidiase Aspergilose, Granulócitos < 500 cels/ml : neutropenia (soma dos neutrofilos + bastões)

29 Curva de granulócitos e taxa de infecção N o episódios de infecção grave/ 1000 dias sem infecção grave Neutropenia Duração e intensidade! < > 2000 N o neutrófilos Bodey et al. Ann Intern Med 1966;64:328-40

30 Agentes Infecciosos e tempo de neutropenia Bactérias Gram-negativas Bactérias Gram-positivas parasitas Substâncias pirogênicas *medicações *citocinas *hemoderivados *toxinas *reações (auto) imunes *produtos da necrose do tumor vírus Fungos: Leveduras Filamentosos tempo Tempo de neutropenia

31 Fagocitose Leucemia Agudas (preenchimento medular por blastos) Leucemias Crônicas em progressão Quimioterapia Radioterapia Transplante autólogo Transplante alogênico Toxicidade por droga (agranulocitose) Doenças imunes,

32 Pacientes neutropênicos População heterogênia Riscos relacionados a: Doença de base Quimioterapia História pregressa de infecção Fatores mensuráveis de gravidade na neutropenia : Intensidade Duração (relação com a etiologia infecciosa) Bodey et al. Ann Intern Med 1966;64: Klastersky et al. J Clin Oncol 2000;18: Talcott et al. Arch Intern Med 1988;148:2561-8

33 Neutropenia Febril Classificação de risco Alto risco: neutropenia > 7 dias e < 100cels/mm³ sinal de gravidade/comorbidade Baixo risco: < 7 dias, sem sinal de gravidade/comorbidade Freifeld et al. CID 2011:55

34 MASCC Escore de Risco Pontuação > 21 baixo risco Escore validado para decidir hospitalização Klastersky et al. JCO 2000; 18:

35 Estratificação de Risco para Neutropenia Combina a mensuração da intensidade com a duração da neutropenia

36 Etiologia da Infecção Inicial: Infecção Bacteriana Infecção bacteriana é a mais prevalente no neutropênico 20 30% dos episódios de NF são bacteremias Principal etiologia na febre inicial Infecções graves e associadas a mortalidade Bodey GP. Ann Intern Med 1966; 64:328-40

37 Patogenia da NF Neutropenia Alteração de fagocitose e mucosas Alimentos e do Ar! Translocação da microbiota endógena ou de colonizantes Origem endógena TGI Corrente sanguinea

38 Diferentes taxas de bacteremia e óbito Estudo População NF Bacteremia Óbito Bucaneve Leucemia/TMO 85% 34% 5% HUCFF* Leucemia/TMO 93% 33% 11%# Cullen Mama, pulmão, 8% 2% 0,5% Linfoma * Coorte de 2066 episódios de NF, colhidos em 25 anos Bucaneve J. NEJM 2005; 353 (10): Cullen et al. NEJM 2005; 353 (10):

39 Frequencia e Mortalidade segundo a Classificação da NF Frequencia N=2066 (%) Mortalidade N=2066 (%) FOO 942 (45) 65 (7) Bacteremia 559 (27) 117 (21) Microbiol. documentada 112 (15) 49 (44 ) Clinicamente documentada 448 (22) 73 (16) Coorte NF 25 anos

40 Patogenia da Candidíase Invasiva Origem endógena Colonização da pele (exógena) Cateter Feridas Paciente Hematológico/TMO Paciente em CTI Contaminação de soluções IV (exógena) Colonização do TGI (endógena) Colonização do trato urinário (endógena/exógena?) Nucci et al. Clin Infect Dis 2001;33:

41 Medidas passíveis de intervenção Melhoria das técnicas de colocação de CVC; Diminuir o tempo de neutropenia: fatores estimuladores de crescimento de granulócitos (G-CSF); Diminuir a translocação- se neutropenia esperada > 7 dias: profilaxia com quinolonas (?) Profilaxia antifungica Ramphal. CID 2004;39:S25-31 Gafter-Gvilli A. Annals of Internal Medicine.2005;142: Bucaneve J. NEJM 2005; 353 (10): Gafter-Gvilli. JAC 2007;59:5-22

42 Atenção Neutropenia febril urgência médica Medidas terapêuticas imediatas: Treinamento da equipe para reconhecimento da síndrome Inicio imediato de antimicrobiano de amplo espectro Importância das culturas diagnóstico definitivo

43 Apresentação clinica na Neutropenia febril % de pacientes com numero de granulócitos de Sinais e Sintomas Infecção < 100 cels/mm³ > 1000 cels/mm³ Febre Global Bacteremia Global Exsudato Pele 5 92 Escarro purulento Pneumonia 8 84 Piúria Urinária Bodey GP. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:i3-i13

44 Status Imune em pacientes onco-hematológicos Pele/Mucosas Opsonização Celular Fagocitose Leucemia Linfoma MM LLC Tu.sólido

45 O paciente oncológico é dinâmico e sua avaliação deverá ser feita a cada fase de tratamento - considerar o tratamento em uso e a resposta ao tratamento Alguns protocolos já indicam as profilaxias necessárias e o tempo de risco esperado

46 Ambiente A importância do ambiente: Ambiente estéril? Importância do Ar O alimento

47 Ambiente Ambiente estéril? Caro e não efetivo Precaução Padrão Lavagem de mãos Precauções especificas apenas em situações distintas Atenção a reformas e construções Guidelines for preventing infections in HCT. D Yokoe et al. BMT 2009 Garnica et al. RBHH 2010

48 Se tempo de neutropenia > 10 dias Bactérias Gram-negativas Bactérias Gram-positivas parasitas Substâncias pirogênicas *medicações *citocinas *hemoderivados *toxinas *reações (auto) imunes *produtos da necrose do tumor vírus Fungos: Leveduras Filamentosos tempo Tempo de neutropenia

49 Patogenia da Aspergilose Invasiva Origem exógena Inalação Colonização Infecção Disseminação Pulmões Pulmões Seios da face Seios da face Exposição Predisposição local Doença pulmonar Sinusite crônica imunidade Neutropenia Esteróide imunidade Neutropenia Esteróide Ciclosporina Ciclosporina

50 Fontes de Contaminação Ar: Fonte mais conhecida Pode ser prevenida pela utilização de filtros HEPA Água: Estudos com relação genotipica entre isolados de pacientes e isolados do sistema de água Anaissie et al. CID 2002; 34: 780-9

51 Fontes de Contaminação Anaissie et al. CID 2002; 34: 780-9

52 CT na Aspergilose Invasiva Sinal do halo Consolidação o alveolar Crescente de ar 100% Halo em ~ 25% Halo em < 10% Muito útil Inespecífico Tardio Neutropenia neutr >> 500 dia 0-5 dia 5-10 dia Caillot et al. J Clin Oncol 2001;19:253 Taccone et al.pediatr Radiol.1993;23(3):177-80

53 Profilaxia com HEPA para IFI Inalação Colonização Pulmões Seios da face Infecção Pulmões Seios da face Disseminação Exposição Predisposição local Doença pulmonar Sinusite crônica imunidade Neutropenia Esteróide Ciclosporina imunidade Neutropenia Esteróide Ciclosporina

54 Incidência acumulada de aspergilose aguda em centros com e sem filtro HEPA 1,00,80 Incidencia Acumulada,60,40 P<0,001,20 0,00 Sem HEPA Com HEPA 14% 6% Tempo (dias) desde a entrada Nucci et al. Clin Microbiol Infect. 2012

55

56 Incidência Cumulativa de IFI Incidência geral na coorte : 13,3% Provada + provável + possíve* Provada + provável* p<0.001 * Criterios da EORTC/MSG

57 Incidência Cumulativa de Aspergilose Incidência de AI na coorte : 7,4% (TRANSNET- USA 3,4%) Provada + provável + possível Provada + provável p<0,001 p<0,001 23,8% 7,4% 0,3% 13,4% 2,3% 0%

58 Lesões cutâneas de fusariose Lesões em alvo Nucci & Anaissie. Clin Infect Dis 2002;35:909-20

59 Fusariose: lesão interdigital

60 Disseminação de Fusarium a partir de lesão interdigital

61 Distribuição das 107 infecções reportadas * Nucci et al, 2012

62 Incidência Cumulativa de Fusariose Incidência de Fusariose TRANSNET < 0,3% Estudo brasileiro dados de : 0,6% dos TCTH p=0,01 5,1% 3,8% 0,6%

63 Medidas passiveis de intervenção no Ambiente Quarto privativo: para Alo-TMO Filtro HEPA Alo-TMO e Leucemias agudas em indução de remissão Auto-TMO opcional Coleta de amostras de ar: Sem rotina estabelecida Caso de surto/ investigação clinica Água: Sem rotina estabelecida Novos filtros? Guidelines for preventing infections in HCT. D Yokoe et al. BMT 2009 Garnica et al. RBHH 2010

64 Dieta do neutropenico Baixa concentração bacteriana Dados isolados Não confirmados em ensaio clinico recente Meta-análise inconclusiva Comida segura x dieta sem crus Gardner A et al. J Clin Oncol Fox N, Freifeld AG.Oncology (Williston Park) van Dalen EC et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012

65 Medidas de Controle de Infecção Vigilância de resistência/ patógenos problema Cultura de vigilância em assintomáticos?? Rotinas para MRSA, VRE, ERC, C.difficile ~ ao restante do hospital Cuidados com Vírus respiratórios causa de mortalidade nesta população Guidelines for preventing infections in HCT. D Yokoe et al. BMT 2009 EBMT Paediatric Diseases Working Party.Bone Marrow Transplantation (2008) Garnica et al. RBHH 2010

66 Novas estratégias Identificar precocemente a infecção Pesquisa de antígeno PCR para CMV, antigenemia PCR para outros vírus Galactomanana e B1,3 glucana (pesquisa fúngica) Para diminuir mortalidade relacionada intervenção precoce

67 Estratégia Preemptiva ou guiada por diagnóstico para IFI Inalação Colonização Pulmões Seios da face Infecção Pulmões Seios da face Disseminação

68 Diagnóstico Galactomanana Detecta antigeno da parede fúngica Precoce Título antígeno Cut-off dias Herbrecht et al.jco.2002;20(7):

69 Espectro do teste Galactomanana Beta 1,3 D- glucana Aspergilose + + Fusariose - + Zigomicose - - Pneumocistose - + Candidiase - + Pasqualoto AC. Aspergillus: From Diagnosis to Prevention

70 Sumarizando Reconhecer/individualizar o risco infeccioso em cada paciente, a cada fase de tratamento Seguir as medidas gerais de profilaxia de IRAS e as estratégias locais de controle Lavagem de mãos sempre que necessários (5 momentos OMS) O risco maior muitas vezes está no próprio paciente Se não for possível evitar a infecção identifique e trate rápido o problema

71 Conclusão Definir o risco infeccioso baseado nos 4 tipos de imunidade Guiar as profilaxias e esquemas terapeuticos nesse risco Neutropenia febril é uma urgência médica! Definições difíceis de IRAS rever caso a caso, e avaliar se o episódio era evitável

72 Obrigada!