FISIOPATOLOGIA DA DIABETES MELLITUS. Maria Cristina Marques Lab. Fisiopatologia da FFUL

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1 FISIOPATOLOGIA DA DIABETES MELLITUS Maria Cristina Marques Lab. Fisiopatologia da FFUL

2 DIABETES MELLITUS Doença metabólica crónica, caracterizada por uma Hiperglicémia. Pode provocar a longo prazo lesões tecidulares graves, nos olhos, rins, nervos e vasos sanguíneos. 6ª Causa de morte por doença.

3 Dados estatísticos A diabetes tipo 2 é cerca de 8 a 10 vezes mais comum que a tipo 1 Actualmente, 80 a 90 % dos doentes diabéticos tipo 2 sofre, de obesidade Nos países ditos ricos, a incidência de diabetes tipo 2 tem vindo a aumentar ( ) 90% dos casos de diabetes podem ser prevenidos com uma dieta e estilo de vida saudável A diabetes é a sexta causa de morte a nível mundial

4 ILHÉU DE LANGERHANS FACTORES QUE INTERFEREM NA SECREÇÃO DO ILHÉU DE LANGERHANS Células α, glucagon Células β, insulina Células δ, somatostatina

5 ESTRUTURA MOLECULAR DA INSULINA PÉPTIDO C INSULINA

6 PÂNCREAS ENDÓCRINO

7 EFEITO DA INSULINA NO METABOLISMO ( período posprandial )

8 JEJUM ( INSULINA GLUCAGON)

9 Ligação da insulina ao receptor de membrana

10 RELAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS PLASMÁTICOS DE INSULINA E DE GLUCOSE

11 HORMONAS QUE INTERFEREM NO METABOLISMO DA GLUCOSE INSULINA GLUCAGON CATECOLAMINAS H. DO CRESCIMENTO CORTISOL

12 CLASSIFICAÇÃO DA DIABETES Diabetes tipo I doente jovem, magro, não arteriosclerótico com pressão arterial normal e manifestação súbita e aguda da doença Diabetes tipo II -Doente idoso, obeso, arteriosclerótico, hipertenso, manifestação insidiosa dos sintomas (Lister et al. Constitution and insulin sensitivity in diabetes mellitus. Br.Med.J ,1951)

13 CLASSIFICAÇÃO DA DIABETES (1979) A) PRIMÁRIA (sem outra patologia associada) 1) Diabetes tipo I dependente da insulina 2) Diabetes tipo II independente da insulina a) não obeso b) obeso B) SECUNDÁRIA (a outra patologia) 1) Doença pancreática crónica (ex: alcoolismo) 2) Patologias hormonais Feocromocitoma Acromegália Cushing Stress (ex:queimaduras extensas, pós-operatório etc) 3) Induzida por medicamentos (diuréticos, estrogénios,cortisona) 4) Anomalias no receptor para a insulina ou auto-anticorpos 5) Síndromes genéticos (ex:lipodistrofia) 6) Diabetes gestacional

14 CLASSIFICAÇÃO ACTUAL DA DIABETES (2002) Quatro tipos clínicos etiológicamente distintos Diabetes tipo 1 Autoimune Idiopática Diabetes tipo 2 (A) Não obeso (B) - Obeso Devida à existência de insulinopenia relativa, com maior ou menor grau de resistência à insulina Diabetes Gestacional - Qualquer grau de intolerância à glucose registada na gravidez Outros tipos específicos de Diabetes ex: : tipo MODY (Maturity-onset-diabetes in the young)

15 -AUTOIMUNE: ETIOLOGIA DIABETES TIPO I Insulinopénia absoluta por destruição das células Beta FORMA RÁPIDA: crianças e adolescentes FORMA LENTA: adultos (LADA- Diabetes latente autoimune do adulto) - IDIOPÁTICA Sem autoanticorpos detectáveis

16 CARACTERÍSTICAS DA DIABETES TIPO 1 -Afecta 5-10% dos diabéticos -Ausência de produção de insulina e aumento do glucagon -Manifesta-se nos jovens (12-14 anos nos rapazes, 10 a 12 nas raparigas) -Presença de anticorpos ou não -Associado ao HLA DR3 e DR4?? -Quadro clínico inicial- polidipsia, poliúria, polifagia, perda de peso -Complicação mais frequente coma cetoacidótico -Insulinoterapia imprescindivel

17 Autoanticorpos Diabetes tipo 1 Ac anti-células dos ilhéus (ICAS) + em 70% dos casos ínicio + em 2-3 % parentes em 1ºgrau + em <0.5% da população normal Ac. Anti-insulina + antes do aparecimento da DM + sobretudo em crianças Ac. Anti-GAD Subgrupo dos ICAS + em 3-5% dos parentes em 1ºgrau

18 Fisiopatologia da Diabetes tipo 1 agente ambiental Virus, toxinas Insulinite Lesão células β Genes de susceptibilidade ligados ao HLA DR Células β alteradas Activação de auto-anticorpos anti- Células β Lesão imunitária da células β Mediada por AC e linfócitos Síntese de insulina Diabetes mellitus Com destruição de mais de 80% da células β Sem alteração das células α

19 ALTERAÇÕES METABÓLICAS E SINTOMATOLOGIA

20 COMPLICAÇÕES AGUDAS DA DIABETES Proteólise gluconeogénese amoniémia N urinário Falta insulina glucose glicogenólise hiperglicémia Glicosúria e diurese Perda água e iões desidratação Lipólise cetogénese cetonémia Acidose metabólica MELLITUS tipo 1 hemoconcentração Hipotensão, hipoperfusão Saída K+ das células Ins. renal Coma Coração disritmias ou infarto Morte

21 CARACTERÍSTICAS DA DIABETES TIPO 2 -Afecta 90 a 95% dos diabéticos (EUA 2% dos ind. com mais de 45 anos) -Niveis séricos de insulina, normais, baixos ou elevados -Aumento dos níveis séricos de glucagon -Manifesta-se nos adultos (45 anos) -Doença de carácter familiar transmissão poligénica -Quadro clínico inicial-podem apresentar hiperglicémia sem sintomatologia -Complicação mais frequente coma hiperosmolar -Não necessitam inicialmente de insulinoterapia (podem transitar de um estado ao outro) - Associada à obesidade (factor ambiental)

22 Patogénese Duas deficiências metabólicas da DM Tipo II: Resistência à insulina diminuição dos tecidos em responder à insulina Disfunção das células β inadequada secreção de insulina (muitas vezes, consequência da resistência à insulina) Resistência à Insulina: Resistência aos efeitos da insulina na mobilização, metabolismo e armazenamento da glucose. Hiperglicémia

23 Patogénese Factores responsáveis pela da sensibilidade à insulina: Mutações nos genes do receptor e da sua via de sinalização: - Evidenciado pelo knockout dos genes que codificam para as proteínas de sinalização RARO Obesidade: - Um dos principais fenómenos causadores da doença; - O risco de contrair DM Tipo II para com IMC elevados (>30) - A obesidade abdominal tem maior efeito sobre a resistência á insulina

24 Patogénese PORQUÊ? Adipocinas - Hormonas proteicas que os adipócitos libertam para a circulação sistémica em resposta a alterações metabólicas. A sua desregulação pode levar à Resistência à Insulina Ex.: - Adiponectina - Resistina - Leptina Actua ao nível dos receptores do SNC com vista a induzir a saciedade induz sensibilidade à insulina Concentrações reduzidas podem originar resistência

25 Patogénese PORQUÊ? Ácidos gordos livres (FFAs free fatty acids) Nível de triglicéridos intracelular muito aumentado no músculo e no fígado Triglicéridos intracelulares e produtos do metabolismo dos Ácidos Gordos são potentes inibidores da sinalização pela insulina RESISTÊNCIA - A Resistência à Insulina na DM Tipo II é um fenómeno complexo e multifactorial -

26 Patogénese Disfunção das células β: Em estados de Resistência: - secreção de insulina devido à elevada necessidade das células periféricas em glucose Hiperinsulinémia (compensação) pode manter-se durante anos Inadequação: DM Tipo II

27 Patogénese Disfunção das células β: Disfunção qualitativa: Perda do padrão normal de secreção da insulina. Com o passar do tempo, ela deixa de ser adequada DM Tipo II Disfunção quantitativa: Degenerescência dos Ilhéus de Langerhans e formação de ilhéus amilóides - AMILOIDOSE

28 FISIOPATOLOGIA DA DIABETES TIPO 2 (multifactorial) Resistência à insulina (niveis plasm. de Ins. ) Lesão das células beta Intolerância à glucose Diabetes tipo 2 Redução do nº de células β Toxicidade da glucose Deposição de amiloide nos ilhéus Síndrome de diabetes tipo 1 like (diabetes insulino-dependente)

29 FISIOPATOLOGIA DO COMA HIPEROSMOLAR Diabetes DESIDRATAÇÃO Perda de água intracelular Ausêcia de cetoacidose Desidratação intracelular HIPERGLICÉMIA Aumento da osmolaridade Diminuição ác. Gordos livres Diminuição Da insulina plasmática Diurese osmótica Perda de água e sódio Aumento da ADH Desidratação extracelular Diminuição ác. Gordos Aumento do gradiente Gp/G LCR Desidratação celular Cerebral Desidratação LCR >Na do LCR Manifestações neurológicas

30 Manifestações multisistémicas da Diabetes D. Vascular cerebral 49% Retinopatia Cataratas glaucoma Isquémia do miocárdio Manifestações mais graves: aterosclerose Neuropatia Periférica parestesias Claudicação intermitente Neuropatia Periférica com ulceração 40% nefropatia 35% Infecções cutâneas Necrobiose lipoidica Isquémia dos memb. inferiores(gangrena) Doença Cardiovascular (43%) Doença renal Doença ocular

31 Patologias Associadas A DM Tipo II é a causa de diversas patologias associadas. Estas advêm do excesso de glicose que vai entrar em alguns processos metabólicos, dos quais se destacam: Glicosilação não enzimática - A glicose liga-se ao grupo amino de proteínas intra ou extracelulares. Esta reacção vai formar produtos terminais de glicosilação avançada (AGE). - Os AGE provocam o cross-linking do colagénio tipo I (diminui a elasticidade dos vasos) e do tipo IV (diminui a adesão celular). - Proteínas plasmáticas como a albumina ligam-se às membranas basais glicosiladas provocando enrigecimento.

32 Patologias Associadas Activação da proteína cinase C (PKC) Iões cálcio DAG (diacilglicerol) (estimula síntese) (activação) PKC Hiperglicemia Produção de VEGF (vascular endothelial growth factor) - Actividade de Endotelina-1 (vasoconstritor) e actividade de enos sintetase de monóxido de azoto endotelial (vasodilatador) - Produção de moléculas pró-fibrinogénicas como TGF-β - Produção da molécula pró-coagulante PAI-1 Microangiopatia e Retinopatia Diabética - Produção de citocinas pró-inflamatórias

33 Patologias Associadas Hiperglicémia com distúrbios na via do poliol Nos tecidos que não necessitam de insulina para transportar a glucose (células nervosas, rins, vasos sanguíneos) HIPERGLICÉMIA Glucose intracelular GSH Susceptibilidade da célula ao stress oxidativo

34 Patologias Associadas Doença macrovascular: Característica de vasos sanguíneos como a aorta e outras artérias de grande e médio calibre. A hiperglicémia tende a aumentar as concentrações de lípidos no sangue que provocam uma aterosclerose acelerada, causando: -hipertensão arterial; -insuficiência cardíaca; -infarto do miocárdio; -gangrena; -claudicação intermitente.

35 Patologias Associadas Microangiopatia: Ocorre um espessamento difuso da membrana basal, principalmente nos capilares, por deposição de colagénio, sobretudo do tipo IV. As paredes dos vasos ficam danificadas, podendo romperse e criar hemorragias. Os capilares ficam mais permeáveis às proteínas plasmáticas. É especialmente evidente nos capilares da pele, músculo esquelético, retina, glomérulos renais e medula renal.

36 Patologias Associadas Complicações oculares: Os vasos sanguíneos da retina ficam lesados. Surge a retinopatia - Na retinopatia pré-proliferativa existem muitas vezes microaneurismas. Caracteriza-se também por haver maior permeabilidade dos capilares, originando edemas. - Já a retinopatia proliferativa é caracterizada por existir proliferação de vasos sanguíneos à superfície do nervo óptico e da retina. - Outras consequências podem ser o glaucoma e as cataratas.

37 Patologias Associadas Nefropatia diabética: Podem ocorrer lesões glomerulares, vasculares renais ou pielonefrite. Espessamento da membrana basal dos capilares glomerulares, ao aumento difuso da matriz mesangial e a depósitos de matriz laminar na periferia dos glomérulos. Aterosclerose renal e a pielonefrite (inflamação aguda ou crónica dos rins) também surgem com maior frequência nos diabéticos. A função renal é afectada, perdendo-se proteínas pela urina - proteinúria.

38 Patologias Associadas Neuropatia diabética: Quer os nervos motores quer os receptores sensoriais distais e os nervos do sistema nervoso autónomo são afectados pela reduzida quantidade de açúcar disponível para as suas células. Os doentes diabéticos sofrem assim de: -perda de sensibilidade nas extremidades; -alteração da função motora; -oscilações na pressão arterial; -alterações no funcionamento gastrointestinal

39 Quem deve fazer o teste da glicémia? -Todas as pessoas com mais de 45 anos (se o teste for normal repetir de 3 em 3 anos) - Deve ser feito a pessoas mais jovens quando: Obesas Tenham um parente em 1º grau com diabetes Tenham tido diabetes gestacional ou um bébé com mais de 4 Kg Sejam hipertensas (>140/90) Tenham um valor de triglicéridos a 250 mg/dl Num teste anterior tenham demonstrado I.G.

40 DIAGNÓSTICO DE DIABETES (plasma venoso) I- Glicémia em jejum 126 mg/dl (7.0 mmol/l) ou II- Sintomas clássicos mais glicémia ocasional 200 mg/dl ou III- Glicémia 200 (11.1 mmol/l), na PTOG Anomalia da Glicémia em jejum (AGJ) e 126 mg/dl Tolerância oral à glucose diminuída (TDG) quando os valores do jejum são < 126 mg/dl e às 2h estão entre 140 e 200 mg/dl

41 TESTE ORAL DE TOLERÂNCIA À GLUCOSE Administração oral de 75g de glucose Colheitas de sangue aos 60 e 120 min. O diabético apresenta valores no jejum > a 126 mg/dl e às 2 h valores > a 200 mg/dl

42 MONITORIZAÇÃO LABORATORIAL DO DOENTE DIABÉTICO Quantificação da hemoglobina A1c (V.N. < 6%) Traduz a glicémia nos 120 dias anteriores Quantificação da microalbuminúria (valores de albumina na urina inferiores a 30 mg/24h) Pesquisa de acetona urinária (Diabetes tipo 1) Triglicéridos, colesterol, LDL e HDL

43 FISIOPATOLOGIA DA DIABETES GESTACIONAL (semelhante à da diabetes tipo 2) Prevalência -4% - Aumento da resistência à Insulina no final do 2º trimestre e durante todo o 3ºdevido à presença de hormonas anti-insulínicas (cortisol, prolactina, Progesterona) que diminuem o nº de receptores e Afectam os mecanismos intracelulares. -Aumento da secreção de insulina -Esgotamento das células β