Discussão Caso Clínico de Aspergilose Comissão de Infecções Respiratórias e Micoses Subcomissão de Pneumonia no Imunossuprimido

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1 Discussão Caso Clínico de Aspergilose Comissão de Infecções Respiratórias e Micoses Subcomissão de Pneumonia no Imunossuprimido Jorge L. Pereira-Silva, Rodney Frare e Silva, Rosemeri Maurici da Silva. Apresentação do Caso Homem, 72 anos, brasileiro, funcionário público aposentado, natural e procedente de Salvador- BA. Em setembro de 2009, com queixas de astenia, anorexia e febre, foi submetido à investigação clínica, identificando-se linfonodomegalias cervicais, axilares e inguinais; e hepatoesplenomegalia. Foi submetido à exérese de linfonodos e biópsia de medula óssea, sendo diagnosticado linfoma não-hodgkin IV. Permaneceu em acompanhamento com equipes de radioterapia e onco-hematologia. Nesse período, apresentou infecções respiratórias de repetição e episódios de febre com neutropenia. Anteriormente fora acometido por um carcinoma da tireóide, submetido à cirurgia e iodoterapia. Admitido em 16/04/2005, com febre, sudorese noturna, tosse pouco produtiva com expectoração mucóide e opacidades pulmonares. Sua última aplicação de quimioterapia fora há 1 semana. Achava-se em regular estado geral, anictérico e levemente descorado. PA 120x70mmHg. FC 105bpm. FR 23cpm. T 38,9 C. SpO 2 (FIO 2 0,21) 89%. Pústulas na face e região cervical. Linfonodomegalias cervicais. Orofaringe levemente hiperemiada. Raros estertores crepitantes esparsos por ambos os pulmões. ACV normal. Abdome: hepatoesplenomegalia. Extremidades normais. Depois da realização de radiografia e TC do tórax, foi colhido material para exames laboratotriais (abaixo) e introduzido esquema com cefepima, filgastrina e oxigenoterapia, além de transfusões de concentrado de hemácias e aférese de plaquetas. Hematócrito: 26% Hemoglobina: 8,5g/dL Leucócitos: 900 Plaquetas:51 mil/mm 3 Hemossedimentação: 44mm

2 Proteína C Reativa: 28mg/L LDH: 1.675U/L TGO: 80U/L TGP: 60U/L Gama GT: 296U/L Bilirrubinas: 0,4mg/dL (D 0,3; I 0,1) Fosfatase alcalina: 119U/L Tempo de protrombina: 14,7 83% (RNI 1,14) Glicemia: 158mg/dL Ureia: 37mg/dL Creatinina: 1,3mg/dL Sódio: 145mEq/L Potássio: 4,3mEq/L Sumário de urina normal Urocultura: negativa Hemoculturas (3 amostras): negativas Gram: cocos Gram + e Gram - Cutura do escarro: Aspergillus fumigatus Houve piora dos sintomas, com surgimento de escarros sanguíneos, persistência da febre e progressão das opacidades pulmonares. Em 15/06/2005, foi realizada fibrobroncoscopia com lavado broncoalveolar (LBA) no lobo inferior do pulmão esquerdo, cujo exame direto mostrou fungos filamentosos, enquanto a cultura revelou o crescimento de Aspergillus fumigatus. Em 01/07/2005, o esquema anterior foi substituído por piperacilina/tazobactam, acyclovir e fluconazol. Em seguida, o fluconazol foi substuído por Anfotericina lipossômica. Devido à elevação de ureia e creatinina, a anfotericina foi substituída por voriconazol. A despeito das medidas de suporte e do amplo esquema de antimicrobianos, houve deterioração progressiva do quadro clínico - com a persistência de tosse, febre e hemoptises bem como evolução das lesões pulmonares, sobretudo as do lobo inferior esquerdo. Realizada lobectomia inferior esquerda em 19/07/2005. O estudo anatomopatológico confirmou a invasão do tecido

3 pulmonar e de vasos sanguíneos pelos fungos filamentosos. Evoluiu com quadro de pancitopenia, choque séptico e insuficiência renal aguda. Constatado o óbito em 08/08/2005. Questão 1 Assinale a alternativa correta em relação à aspergilose pulmonar invasiva: a) Os neutrófilos não exercem efeito protetor relevante b) Sinal do halo invertido na TC é altamente sugestivo para o diagnóstico c) O diagnóstico definitivo requer a demonstração de invasão tecidual pelo fungo d) Dosagem de galactomanana tem valor diagnóstico, porém não prognóstico. Comentários No presente caso, a fibrobroncoscopia com realização de lavado broncoalveolar evidenciou a presença de Aspergillus spp, que associada aos demais dados, permitiu o diagnóstico de aspergilose pulmonar invasiva. Introdução Nos indivíduos adultos, inúmeras são as causas de imunossupressão, destacando-se as leucemias, linfomas, Síndrome da Imunodeficiência Adquirida, uso de corticóides e imunossupressores, transplante de órgãos sólidos e de medula óssea. A imunidade mediada pelas células T encontra-se particularmente comprometida nos casos de Linfoma de Hodgkin, leucemia de células pilosas e leucemia linfocítica crônica. Neste grupo específico de pacientes, as infecções por fungos, e especialmente por aqueles do gênero Aspergillus são muito comuns. São descritas oito espécies de Aspergillus que causam doença em humanos (niger, nidulans, terreus, clavatus, flavus, fumigatus, niveus e ustus), das quais a fumigatus é a mais comum. Fatores de Risco e Patogenia A presença de doença pulmonar de base, corticoterapia em doses altas e por tempo prolongado, e especialmente o tempo de neutropenia, além do diabetes mellitus, configuram fatores de risco importantes para a colonização e doença por Aspergillus.

4 A colonização das vias aéreas ocorre por inalação, que pode propiciar a invasão tecidual, de forma espontânea nos hospedeiros imunocomprometidos, ou por meio de instrumentos cirúrgicos, ceteteres ou outros procedimentos invasivos. Manifestações Clínicas e Radiológicas O Aspergilus pode causar uma ampla variedade de condições clínicas na dependência de atopia, de alterações estruturais dos pulmões e do grau de imunossupressão: aspergiloma (colonização intracavitária por Aspergillus ou Bola Fúngica), aspergilose broncopulmonar alérgica, pneumonia eosinofílica crônica, granulomatose broncocêntrica, aspergilose pulmonar invasiva, aspergilose crônica necrosante e aspergilose disseminada. Em pacientes imunossuprimidos são encontradas as formas disseminadas e a pulmonar invasiva predominantemente. O órgão mais acometido é o pulmão, mas pode ocorrer comprometimento dos seios paranasais e do sistema nervoso central. Na aspergilose pulmonar invasiva, os sintomas mais comuns são tosse e dispnéia, podendo haver ainda dor pleurítica, febre e hemoptise. Nos exames de imagem, esta forma de apresentação manifesta-se como lesões isoladas ou múltiplas, em radiografias e na tomografia computadorizada do tórax. Podem ser visualizados nódulos ou massas, únicos ou múltiplos, cavidades, e consolidações segmentares e/ou subsegmentares. Nas fases iniciais, a imagem mais característica é o sinal do halo, que consiste em uma área central de consolidação grosseiramente esférica, circundada por um halo de atenuação em vidro-fosco, correspondente ao edema ou hemorragia no tecido em torno da lesão central. O sinal do halo costuma surgir precocemente e pode ser visto em mais de 90% dos casos. Na sequência, na fase de recuperação medular, o sinal do halo é substituído pelo sinal do crescente aéreo, que resulta de necrose do nódulo ou da massa. Indivíduos sob tratamento podem apresentar expansão focal das lesões sem que represente necessariamente fracasso terapêutico. A TC do tórax faz parte dos exames iniciais de investigação de indivíduos neutropênicos com febre, por sua capacidade de identificar as lesões incipientes da aspergilose invasiva, antes mesmo que se tornem visíveis em radiografias do tórax. A precocidade do diagnóstico tem valor prognóstico.

5 Diagnóstico Etiológico O padrão áureo para o diagnóstico da aspergilose invasiva, assim como se aplica para outras infecções fúngicas invasivas, é a demonstração da invasão tecidual do agente etiológico por colorações histopatológicas específicas, preferentemente associadas ao isolamento do fungo em meios de cultura apropriados. Na impossibilidade de se obter amostras de tecido por biópsia transcutânea com agulha, biópsia transbrônquica ou biópsias cirúrgicas - desde que em cenários clínicos bem-definidos, o diagnóstico pode ser firmado pela identificação do fungo em exame direto ou em cultura de escarro, aspirado endotraqueal, punção aspirativa transcutânea com agulha fina ou em amostras de lavado broncoalveolar. Tanto a aspiração transcutânea como os demais procedimentos invasivos são fontes potenciais de complicação nestes pacientes, que invariavelmente apresentam trombocitopenia e distúrbios da coagulação. No grupo de Seattle a positividade do método chega a 68%, e os riscos de sangramento quando se usa aspiração por agulha fina é de 13%, estando as plaquetas acima de 50 mil/mm 3. Nos casos de trombocitopenia, a realização de uma aférese de plaquetas antes do procedimento costuma ser suficiente para reduzir o risco de sangramento pelo trauma da intervenção. A cultura no sangue ou em material proveniente das vias aéreas raramente é positiva em estádios iniciais da doença. As hemoculturas são positivas em menos de 5% dos casos. A cultura é fundamental para diferenciação com doença causada por outros fungos filamentosos como a fusariose e a scedosporiose. São métodos promissores para o diagnóstico precoce da doença as sorologias, a detecção de metabólitos e a detecção do DNA. A galactomanana, que é um antígeno componente da parede celular do Aspergillus sp., pode apresentar resultados positivos em 5 a 8 dias antes do aparecimento dos sinais e sintomas, podendo ser útil no monitoramento de pacientes de risco. Pode ser detectada no sangue, lavado broncoalveolar e líquido pleural. O rendimento da técnica é descrito como tendo uma sensibilidade de 89% e uma especificidade de 98%. Níveis mais elevados na avaliação inicial, e menor redução (<35%) após uma semana de tratamento são indicativos de pior evolução e falta de resposta ao tratamento. Da mesma forma, a detecção de (1 3)-β-D-glucan, indica doença fúngica invasiva, porém, não é específica para aspergilose. Tendo em vista a gravidade da doença, a premência para início da medicação, bem como, muitas vezes, a dificuldade na identificação do Aspergillus, costuma ser prática diária a decisão

6 baseada nos critérios chamados de aspergilose possível ou provável, que leva em consideração fatores do hospedeiro, do agente causal e dos exames complementares. Resposta correta:c Referências 1. Kradin RL, Mark EJ. The Pathology of Pulmonary Disorders Due to Aspergillus spp. Arch Pathol Lab Med. 2008;132: Maertens J, Verhaegen J, Lagrau K, Van Eldere J, Boogaerts M. Screening for circulating galactomannan as a noninvasive diagnostic tool for invasive aspergillosis in prolonged neutropenic patients and stem cell transplantation recipients: a prospective validation. Blood. 2001;97(6): Silva RF. Infecções fúngicas em imunocomprometidos. J Bras Pneumol. 2010;36(1): Bergeron A, Porcher R, Menotti J, Poirot JL, Chagnon K, Vekhoff A, et al. Prospective evaluation of clinical and biological markers to predict the outcome of invasive pulmonary aspergillosis in hematological patients. J Clin Microbiol. 2012;50(3): Chai LY, Kullberg BJ, Johnson EM, Teerenstra S, Khin LW, Vonk AG, Maertens J, et al. Early Serum Galactomannan Trend as a Predictor of Outcome in Invasive Aspergillosis. J Clin Microbiol May 2. [Epub ahead of print] Questão 2 O tratamento considerado menos tóxico e mais eficaz é: a) Voriconazol. b) Anfotericina B. c) Caspofungina. d) Anfotericina B Lipossomal. Comentários O tratamento pode ser realizado com Anfotericina B, Anfotericina B Lipossomal, Caspofungina e Voriconazol.

7 De acordo com as evidências disponíveis, o Voriconazol é considerado mais eficaz e menos tóxico do que a Anfotericina, e deve ser a primeira escolha no tratamento. Naqueles casos refratários ao Voriconazol, pode ser utilizada Anfotericina B, Caspofungina, ou a combinação de ambos. O restabelecimento da imunidade é condição fundamental para o sucesso do tratamento. A mortalidade oscila entre 70 e 90%. A ressecção ou o desbridamento cirúrgico estão indicados em lesões pulmonares contíguas ao coração ou grandes vasos, invasão da caixa torácica, osteomielite, infecção pericárdica, endocardite, hemoptise grave ou recorrente, sinusopatia, e em lesões de pele e tecidos moles. Resposta correta:a Referências Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, Herbrecht R, Kontoyannis DP, Marr KA, et al. Treatment of Aspergilosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008;46: Conclusão O surgimento de um único episódio de febre em indivíduo neutropênico constitui urgência médica. Ao lado das bactérias, os fungos filamentos costumam causar infecções invasivas nesta população, acarretando acentuadas taxas de morbidade e mortalidade. O diagnóstico precoce requer alto índice de suspeição e tem valor prognóstico. Os achados da TC do tórax são de extrema relevância no diagnóstico precoce, no monitoramento da evolução e da resposta terapêutica, na identificação de complicações, na indicação e no planejamento cirúrgico. A certeza diagnóstica está fundamentada na identificação da invasão do patógeno no tecido pulmonar (histopatologia) e em cultura (microbiologia). A galactomanana, uma polissacáride componente da parede celular do Aspergillus sp., raramente identificada ou escassa na parede celular de outros fungos, tem moderada sensibilidade e alta especificidade nesses casos. Sua melhor aplicação consiste no monitoramento

8 no sangue, por meio de duas coletas semanais, em pacientes neutropênicos de alto risco para aspergilose invasiva. A despeito do arsenal terapêutico, sua mortalidade ainda é elevada e muitos pacientes requerem tratamento cirúrgico de alto risco. Os autores apresentam o caso de um paciente com linfoma, que desenvolveu febre e sintomas respiratórios no curso da neutropenia, cuja TC do tórax revelou um padrão broncopneumônico associado a áreas multifocais de atenuação em vidro-fosco, enquanto o lavado broncoalveolar demonstrou fungos filamentosos com as características morfotintoriais de Aspergillus spp. A falta de resposta ao tratamento clínico e a persistência de hemoptises motivaram a ressecção cirúrgica (lobectomia inferior esquerda), cuja documentação macroscópica da peça cirúrgica guarda boa correlação com os achados tomográficos, enquanto os cortes histológicos demostram a extensa invasão do fungo no tecido pulmonar. Esse caso ilustra a grande dificuldade no manejo da aspergilose invasiva. Agradecimentos Fotografias da macroscopia e microscopia gentilmente cedidas pelo Serviço de Anatomia Patológica do Hospital Aliança Salvador Bahia. 27/04/2005

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