ABLAÇÃO POR CATETER DE RADIOFREQÜÊNCIA NO TRATAMENTO DA FIBRILAÇÃO ATRIAL PAROXÍSTICA:

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1 TESE ABLAÇÃO POR CATETER DE RADIOFREQÜÊNCIA NO TRATAMENTO DA FIBRILAÇÃO ATRIAL PAROXÍSTICA: Abordagem Circunferencial Versus Isolamento Elétrico Segmentar das Veias Pulmonares. EDUARDO BARTHOLOMAY

2 INSTITUTO DE CARDIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL / FUNDAÇÃO UNIVERSITÁRIA DE CARDIOLOGIA Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde: Cardiologia ABLAÇÃO POR CATETER DE RADIOFREQÜÊNCIA NO TRATAMENTO DA FIBRILAÇÃO ATRIAL PAROXÍSTICA: Abordagem Circunferencial Versus Isolamento Elétrico Segmentar das Veias Pulmonares. Autor: Eduardo Bartholomay Orientador: Renato A. K. Kalil Co-orientador: Josep Brugada Tese submetida como requisito para obtenção do grau de Doutor ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde: Cardiologia, da Fundação Universitária de Cardiologia / Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul. Porto Alegre 2005

3 Catalogação na fonte: B292 Bartholomay, Eduardo; Kalil, Renato. Ablação por cateter de radiofreqüência no tratamento da fibrilação atrial paroxística: abordagem circunferencial versus isolamento elétrico segmentar das veias pulmonares. Porto Alegre: Fundação Universitária de Cardiologia, fls. Tese de doutorado. Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde (Cardiologia). Áreas de concentração: Aterogênese e Cardiopatia Isquêmica Cardiologia Fetal e Pediátrica - Função cardíaca. Normal e Patológica. Ablação por cateter radiofreqüência Cirurgia cardíaca Fibrilação atrial Veia pulmonar CDU: Bibliotecária responsável Diana da Motta CRB 10/397

4 DEDICATÓRIA Para Manuela Cavalcanti que é a responsável por dar sentido a todo esforço dedicado neste projeto.

5 AGRADECIMENTOS A minha família que sempre me incentivou, servindo como apoio nos momentos difíceis e celebrando comigo cada conquista alcançada. Agradeço especialmente a minha avó Elisa Barnetch Oliveira, minha fã número um, mesmo quando não tinha nenhum motivo para isso. Ao meu orientador Prof. Dr. Renato Kalil pelo qual tenho grande admiração por seu brilhantismo profissional e por sua integridade desde minha graduação na FFFCMPA. O destino fez com que não convivêssemos por alguns anos durante minha formação, mas na primeira oportunidade que tive voltei a procurá-lo como orientador. Lembro-me que tinha dúvida se ele lembraria de mim naquela tarde de quarta-feira quando lhe mostrei este projeto, mas foi como se eu tivesse estado em sua companhia todo este tempo. Desde o princípio, o Dr. Renato Kalil me incentivou e apoiou como orientador e amigo. Certamente, foi fundamental em todas as partes deste projeto. Ao meu co-orientador Prof. Dr. Josep Brugada que foi fundamental na minha formação como eletrofisiologista e tornou possível a realização deste projeto. Com certeza, Dr. Brugada é meu ídolo na eletrofisiologia, mas, acima de tudo, me ensinou que a humildade e a simplicidade podem e devem estar juntas à personalidade de um grande profissional como ele. Ao meu amigo Dr. Carlos Kalil que foi um dos principais responsáveis pela minha escolha pela eletrofisiologia e foi fundamental desde o início da minha formação como é até hoje. À Dra. Lídia Rosi Medeiros que foi imprescindível na elaboração da revisão sistemática. Não tenho palavras para agradecer sua colaboração, sua paciência e

6 disponibilidade. O que posso dizer é que sem ela não vejo como seria possível realizar esta parte do projeto. Ao Prof. Dr. Lluís Mont no qual a paixão por vencer os obstáculos contaminava a todos no Servício de Arrítmias de Barcelona e nos estimulava a seguir em frente no tratamento desta arritmia que nos desafia até hoje: a fibrilação atrial. Ao Dr. Euler Manenti que foi muito importante na minha formação como cardiologista me ensinando a perseguir o conhecimento de uma maneira muito especial e que, muitas vezes, depositou em mim uma confiança que nem mesmo eu possuía. Ao Dr. Luis Carlos Bodanese pelo apoio e incentivo desde minha residência no Hospital São Lucas da PUCRS até hoje. Aos meus colegas de fellowship em eletrofisiologia que me ajudaram e estimularam na realização deste projeto. Em especial, a Dra. Andréa Scalize por ter realizado o seguimento dos últimos pacientes após meu regresso ao Brasil. Aos meus colegas de residência em cardiologia com os quais tive o privilégio de compartilhar dois anos de nossa vida e que serviram como exemplos de profissionais, colegas e amigos. Aos pacientes pela colaboração na participação deste estudo. Pacientes que sempre aceitaram responder com muita paciência e educação a todas as perguntas das diversas fases que consistiam este projeto. Sem dúvida, são os maiores colaboradores para realização do trabalho que eu espero, de alguma forma, beneficie os demais pacientes que virão.

7 SUMÁRIO 1 BASE TEÓRICA HISTÓRIA DA FIBRILAÇÃO ATRIAL DEFINIÇÕES DE FIBRILAÇÃO ATRIAL DIAGNÓSTICO DA FIBRILAÇÃO ATRIAL CLASSIFICAÇÕES DA FIBRILAÇÃO ATRIAL FISIOPATOGENIA DA FIBRILAÇÃO ATRIAL EPIDEMIOLOGIA DA FIBRILAÇÃO ATRIAL COMPLICAÇÕES SECUNDÁRIAS A PERMANÊNCIA DO ÁTRIO FIBRILADO DROGAS ANTIARRITMICAS PARA MANUTENÇÃO DO RITMO SINUSAL TERAPÊUTICAS NÃO-FARMACOLÓGICAS PARA MANUTENÇÃO DO RITMO SINUSAL CIRURGIA CARDÍACA NA FIBRILAÇÃO ATRIAL ABLAÇÃO POR CATETER DE RADIOFREQÜÊNCIA PARA O TRATAMENTO CURATIVO DA FIBRILAÇÃO ATRIAL ESTADO DA ARTE NO TRATAMENTO DA FIBRILAÇÃO ATRIAL E LACUNAS REMANESCENTES NO DESENVOLVIMENTO TERAPÊUTICO APÊNDICE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS

8 3 ARTIGO 1 ABLAÇÃO POR CATETER DE RADIOFREQÜÊNCIA NO TRATAMENTO DA FIBRILAÇÃO ATRIAL PAROXÍSTICA: ABORDAGEM CIRCUNFERENCIAL VERSUS ISOLAMENTO ELÉTRICO SEGMENTAR DAS VEIAS PULMONARES RESUMO ABSTRACT RESUMEN INTRODUÇÃO MÉTODOS RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ARTIGO 2 ABORDAGEM CIRCUNFERENCIAL VERSUS ISOLAMENTO ELÉTRICO SEGMENTAR DAS VEIAS PULMONARES PARA TRATAMENTO DA FIBRILAÇÃO ATRIAL PAROXÍSTICA: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA RESUMO ABSTRACT RESUMEN INTRODUÇÃO MÉTODOS RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS DA BASE TEÓRICA

9 1 BASE TEÓRICA

10 1 1 BASE TEÓRICA 1.1 HISTÓRIA DA FIBRILAÇÃO ATRIAL A fibrilação atrial (FA) é a arritmia sustentada mais freqüente na prática clínica. Apesar de todos os avanços obtidos, 100 anos depois das primeiras descrições da FA os conhecimentos a respeito dessa arritmia ainda são fragmentados e incompletos. A FA segue sendo uma incógnita em muitos aspectos para a medicina que desperta, cada vez mais, interesse para a realização de investigações clínicas História da fibrilação atrial no período pré-eletrocardiograma Provavelmente, a primeira descrição da FA tenha sido no livro O Clássico de Medicina Interna do Imperador Amarelo (Huang Ti Nei Ching Su Wen) 1. O lendário médico-imperador regeu o império Chinês em 1600 antes de Cristo e descreve uma doença cardíaca da seguinte forma: Quando pulso é irregular e trêmulo e os batimentos ocorrem em intervalos, então a vida enfraquece; Quando o pulso é fino (mas ainda perceptível, mas mais fino que uma seda), então o impulso de vida é pequeno. Huang Ti Nei Ching Su Wen Cerca de 3200 anos depois, William Harvey foi o primeiro autor a observar a FA. Em seu livro Exercitário Anatômico de Motu Cordis, publicado em 1628, no capítulo 4 ele descreveu... a presença de movimentos circulatórios localizados no átrio

11 2 direito, causando uma arritmia dos batimentos ventriculares que são perceptíveis no braço [pulso] e no espírito [sintomas]. Lanec introduziu o estetoscópio na prática clínica e Robert Adams, em 1928, associando a presença de pulso irregular na ausculta à presença de sopros característicos da estenose mitral 2. Ettiene-Jules Marey desenvolveu um esfigmógrafo para o registro de pulso e o mesmo aparelho foi utilizado posteriormente, de forma investigacional, por Sir Mackenzie e Sir Weckenbach. Marey adaptou um eletrograma capilar de Lipmann para obter os registros fotográficos da atividade elétrica do coração a partir de eletrodos implantados diretamente na pele de rãs e tartarugas. Em 1863, Marey publicou a descrição do pulso de um paciente com estenose mitral e FA. Em 1864, Mackenzie e Engelmann publicaram estudos poligráficos em pacientes com FA 2. Em 1785, William Withering descobriu os efeitos terapêuticos da planta digitalis purpurea para o tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca e descreve... em pacientes com pulso irregular e rápido, esta planta torna-o mais lento e regular Contribuição de Einthoven na descoberta da fibrilação atrial O desenvolvimento do eletrocardiógrafo por Eithoven permitiu, de forma simples, diagnosticar e entender melhor a FA. Este autor nasceu na Indonésia e após a morte de seu pai, também médico, viajou à Holanda onde se graduou como médico na Universidade de Utretcht. Posteriormente, foi premiado por suas descobertas com o Prêmio Nobel de Medicina. Einthoven desenvolveu o primeiro eletrocardiograma e estabeleceu conceitos que são utilizados até os dias de hoje como registro a 25 mm/s, amplificação dos sinais a 1 cm/mv, nomenclatura das ondas P, QRS e T e as derivações básicas periféricas. Entre 1906 e 1908, Einthoven descreveu os sinais de hipertrofia

12 3 ventricular e atrial, respectivamente, na insuficiência aórtica e estenose mitral, extrasístoles atriais e ventriculares, o flutter atrial, o bloqueio átrio-ventricular (AV), a onda U e, finalmente, a FA. O primeiro traçado de FA humana foi obtido por Einthoven em 1906 e, juntamente com o alemão Hering, em 1908, descreveu a associação dos achados eletrocardiográficos, com a presença de um pulso irregular, denominado de pulsus irregularis perpetuos 3. Sir Thomas Lewis estudou em Cadiff e, mais tarde, transferiu-se para Londres, onde trabalhou no laboratório de Starling. Posteriormente, conheceu Sir Mackenzie de quem se converteu em discípulo e amigo. Lewis procurou Einthoven devido ao seu interesse por ECG e, em 1912, publicou seu primeiro livro sobre eletrocardiografia denominado de Clinical Electrocardiography. Em 1909, realizou uma importante publicação descrevendo a incidência de FA e as ondulações registradas na linha de base, denominando-as de ondas f 4. Lewis estudou a fisiopatogenia da FA descrevendo inicialmente a FA como conseqüência de focos irritáveis localizados no átrio. Após seus estudos relacionados ao flutter atrial, modifica sua idéia inicial e, baseando-se na teoria de Mines, descreveu a FA como conseqüência de uma onda excitatória que se desenvolvia em múltiplas frentes sinuosas que reexcitam fibras miocárdicas pelas quais já haviam previamente viajado Descrição da Teoria das Múltiplas Ondas Quase 60 anos depois das primeiras descrições de Lewis, Gordon Moe et al. retomaram o estudo da fisiopatogenia da FA e avançaram no entendimento de sua fisiopatogenia. A partir de conceitos experimentais adquiridos em pesquisas com células de animais e de cálculos matemáticos, Moe et al. criaram um modelo computadorizado,

13 4 idealizado na tentativa de entender melhor a fisiopatogenia da FA. Mesmo com as diversas lacunas em relação à origem da FA, do limitado desenvolvimento tecnológico inerente a sua época, o modelo criado por estes autores estabeleceu conceitos fundamentais no entendimento da FA e inspirou diversos autores na busca de alternativas terapêuticas, até então, muito escassas 6. Segundo a hipótese desenvolvida por Moe et al., denominada por esses autores de hipótese de múltiplas frentes de ondas, a indução e, principalmente perpetuação da FA, necessitava de 3 pontos fundamentais: 1) a necessidade de estimulação de um número mínimo de frentes de ondas para a indução da FA; 2) uma massa de miocárdio atrial mínimo para a reentrada e perpetuação da arritmia; 3) a presença de uma diferença mínima do tempo de duração do período refratário entre as células atriais. Somente com a presença destes 3 fatores, o modelo computadorizado desenvolvido por Moe et al. foi capaz de simular uma FA. A partir do modelo de FA, os mesmos autores modificaram as propriedades das células miocárdicas, hipoteticamente criadas com objetivo de tentar evitar a perpetuação da arritmia. Mediante as diversas modificações experimentadas, o aumento do período refratário das células miocárdicas e a diminuição da massa atrial despolarizável pelas frentes de ondas foram os achados mais efetivos. Estes conceitos inspiraram, respectivamente, o início da utilização de antiarritmicos para o tratamento da FA e Cox et al. no desenvolvimento da cirurgia de maze ( labirinto ) 7. A cirurgia de Cox et al. foi inicialmente descrita em 1991, sendo a primeira alternativa terapêutica curativa desenvolvida para FA. Posteriormente, Mauritis Alessie et al. realizam a primeira demonstração in vivo de que a FA é decorrente da existência de múltiplas frentes de ondas que se propagam simultaneamente, originando uma atividade atrial turbulenta. Estes mesmos autores descreveram a necessidade de, no mínimo, 4-6 frentes de ondas simultâneas para a

14 5 ativação e manutenção da FA e, desta forma, confirmaram a teoria das múltiplas frentes de ondas inicialmente descrita por Moe et al. 8. Após as descobertas de Moe et al. e Allessie et al., o tratamento da FA foi realizado basicamente a partir de drogas antiarritmicas - com um efeito limitado - e a cirurgia do labirinto foi a única alternativa terapêutica curativa da FA A importância das veias pulmonares na fibrilação atrial Somente em 1988, Michel Haïssaguerre et al. estabeleceram a importância das veias pulmonares (VP) na origem da FA 9. Estes autores realizaram um estudo com o objetivo de identificar a existência de gatilhos para o início de episódios de FA paroxística, através de estudo eletrofisiológico (EEF). Quarenta e dois pacientes com episódios freqüentes de FA paroxística e refratários à terapia medicamentosa submeteram-se a um EEF com objetivo de encontrar possíveis gatilhos para o início espontâneo da FA. Ambos os átrios foram mapeados através de eletrodos intracavitários com objetivo de detectar e buscar a localização da origem da FA. O resultado do estudo foi a detecção de batimentos ectópicos, que precediam o início da FA, originando-se do óstio e interior das VP em 94% dos casos. Com o objetivo de confirmar a importância destes focos de gatilho para o desencadeamento da FA, a equipe do Hôspital Cardiologique du Haut-Lévêque realizou a ablação por cateter de radiofreqüência (RF) das VP que originavam os batimentos ectópicos e obtiveram o desaparecimento dos episódios de FA em 62% dos casos em um seguimento médio de 8 meses 9. Assim, a partir da década de 90, tinha-se teorias que explicavam o início da FA - focos ectópicos das VP - e da perpetuação da arritmia - múltiplas frentes de onda - o que

15 6 possibilitava um melhor entendimento da arritmia e desenvolvimento de melhores terapêuticas curativas. 1.2 DEFINIÇÕES DE FIBRILAÇÃO ATRIAL O conceito da FA é um consenso entre os diversos autores que estudam essa arritmia desde as primeiras definições realizadas por Einthoven. No entanto, a definição precisa da FA ainda não é um consenso na literatura, parecendo ser esta arritmia de fácil descrição, mas de difícil definição. A FA foi inicialmente definida por William Harvey em 1828 como uma doença caracterizada por um movimento ondulatório do sangue no átrio direito, perceptível no braço e na alma do paciente. É provável que o movimento perceptível no braço trate-se do pulso irregular característico da FA e na alma das palpitações referidas pelos pacientes 3. Posteriormente, Einthoven e Hering descreveram a FA como uma arritmia caracterizada pela ausência de onda P, presença de pequenas ondas de formação irregular - então denominadas de ondas f - e a presença de um pulso irregular. A definição destes autores é válida até os dias de hoje, sendo referida por diferentes associações e autores dedicados ao estudo da FA 4. As diretrizes do Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology descrevem a FA como uma arritmia, onde existe uma completa ausência de coordenação da sístole atrial, caracterizada no ECG pela ausência de ondas P antes do início de cada complexo QRS e pela presença de ondas rápidas e oscilatórias, denominadas de ondas f, de diferentes formas e tamanhos e usualmente acompanhadas de um ritmo ventricular irregular 10. Os mesmos autores acrescentam que a presença de um intervalo RR fixo não descarta o diagnóstico de FA, devido a ritmos

16 7 idioventriculares associados à presença de distúrbio de condução do nódulo AV ou uso de drogas e ritmos de marcapasso (MP) ventricular 10. As Diretrizes da American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC)/European Society of Cardiology definem a FA como uma arritmia supraventricular caracterizada pela incoordenação da ativação atrial com conseqüente perda de função da contração atrial. Eletrocardiograficamente, a FA substitui as ondas P por um movimento rápido e oscilatório de ondas de fibrilação que variam em tamanho, forma e tempo, estando associadas, freqüentemente, com uma resposta ventricular rápida e irregular quando a condução pelo nódulo AV está intacta DIAGNÓSTICO DA FIBRILAÇÃO ATRIAL Na era pré-ecg, o diagnóstico presuntivo da FA foi realizado por alguns autores através da descrição de uma doença que se apresentava como uma irregularidade de intensidade e freqüência do pulso arterial. No entanto, foi a partir da invenção do ECG por Einthoven que a FA foi estabelecida claramente como uma doença e até os dias de hoje o ECG é a principal ferramenta utilizada para o seu diagnóstico Diagnóstico eletrocardiográfico da fibrilação atrial O diagnóstico de FA a partir do ECG é realizado com facilidade na imensa maioria dos casos. Observam-se basicamente três achados principais em um ECG com FA. Os primeiros dois achados são constantemente visualizados e são a ausência de ondas P e a presença de ondulações atriais rápidas, irregulares e de amplitude variável, denominadas de ondas f (Figura 1). As ondas f podem apresentar-se em diferentes amplitudes no ECG, desde amplitudes mínimas que dificilmente são visualizadas no ECG de superfície, até ondas

17 8 com amplitudes de 0,5 mv. A amplitude das ondas f está relacionada com o grau de doença do miocárdio atrial e a classificação da FA, sendo as ondas f de menor amplitude mais características dos átrios com maior grau de lesão miocárdica e típicos das FA crônicas ou permanentes, e as ondas f de maior amplitude, características dos pacientes com miocárdio atrial menos lesado, como ocorre na forma paroxística 10. Eletrocardiograma típico de fibrilação atrial. O ritmo é taquicárdico e irregular com complexos QRS estreitos. Ausência de ondas P e presença de ondas f de diferentes morfologias, amplitudes e freqüência em torno de 400bpm Figura 1 Eletrocardiograma com Ritmo de Fibrilação Atrial Devido à irregularidade e alta freqüência de despolarização dos átrios em geral > 350 batimentos por minuto (bpm) - a condução dos estímulos ao miocárdio ventricular é modulada pelo nódulo AV. A freqüência de despolarização ventricular durante a FA é muito variável e depende do grau de condução AV. Em pacientes sem doença do sistema de condução AV e sem uso de drogas, a freqüência cardíaca (FC) encontrada durante uma FA varia em média entre bpm 12. Chegando os estímulos ao nódulo AV de forma irregular, naturalmente a condução do estímulo ao sistema de His-Purkinge ocorre também de forma irregular e caracteriza o terceiro achado comumente encontrado no ECG da FA: intervalos R-R

18 9 irregulares. A irregularidade dos intervalos R-R, apesar de característica, não é um achado constante, pois os pacientes que apresentam uma dissociação AV podem apresentar um ritmo ventricular regular, mesmo estando em FA 10. A causa mais freqüente de FA com ritmo ventricular regular é a presença de um bloqueio AV completo, mas também pode ocorrer na presença de ritmos ventriculares acelerados como ocorre nas taquicardias ventriculares (Figura 2). A presença de FA com dissociação AV e com ritmos ventriculares acelerados que dificultem a visualização das ondas f, pode dificultar o diagnóstico da FA a partir do ECG. O diagnóstico pode ser facilitado com a diminuição da freqüência ventricular ou através da demonstração intracavitária do átrio em fibrilação. Eletrocardiograma de 12 derivações de uma fibrilação atrial associada a um bloqueio AV completo. Nota-se que o ritmo ventricular é bradicárdico, regular e comcomplexos QRS alargados. Ausência de ondas P e presença de irregularidades discretas na linha de base (especialmente em V1) correspondendo às ondas f. Figura 2 Eletrocardiograma de uma fibrilação atrial com bloqueio átrioventricular completo.

19 10 O intervalo QRS é estreito na maioria dos casos, porém, em alguns pacientes podemos identificar complexos QRS > 0,12 milissegundos (ms). As causas mais freqüentes de FA com complexos QRS alargados são a presença de um bloqueio intraventricular e a associação de FA e síndromes de pré-excitação. A FA está associada em 70% dos casos à doença cardíaca estrutural. Desta forma, a associação de FA e distúrbios de condução intraventricular como bloqueios de ramos não é infreqüente 11. O bloqueio de ramo pode ser fixo ou secundário ao aumento da freqüência cardíaca. Associação de FA e síndromes de pré-excitação também são freqüentes. Entre as síndromes de pré-excitação, a síndrome de Wolff Parkinson White (SWPW) é a mais prevalente, estando a incidência de FA em pacientes com SWPW entre 10 e 38% 11. Eletrocardiograficamente, estes pacientes podem apresentar, além de complexos QRS alargados e com intervalo R-R irregulares, diferentes graus de pré-excitação dos complexos QRS e com FC muito elevadas devido à condução AV ocorrer pela via acessória que, caracteristicamente, apresenta uma velocidade de condução maior que o nódulo AV. Em alguns casos, ainda pode-se identificar complexos QRS de diferentes morfologias, secundários a conduções anterógradas que realizam-se de forma intercalada pela via acessória e pelo nódulo AV (Figura 3).

20 11 Eletrocardiograma de 12 derivações de fibrilação atrial com condução anterógrada por via acessória. Ausência de ondas P e presença de complexos QRS alargados com intervalos R-R irregulares, diferentes graus de pré-excitação e intercalados com complexos QRS estreitos (flechas), provenientes da condução pelo nódulo AV. Figura 3 Eletrocardiograma de fibrilação atrial associada à síndrome de préexcitação Diagnóstico clínico da fibrilação atrial O ECG é a ferramenta básica para o diagnóstico de FA, no entanto, uma série de achados clínicos foi descrita em pacientes portadores de FA. A presença de um pulso arterial periférico irregular e de diferente amplitude, seguramente é o achado clínico mais encontrado no exame clínico de um paciente com FA 12. A FC encontrada depende da atividade do nódulo AV e da amplitude do pulso da função sistólica e diastólica ventricular. Muitas vezes, nem todas as despolarizações ventriculares registradas durante o mapeamento eletrocardiográfico de uma FA são manifestadas mecanicamente pela presença de pulso. Este fenômeno ocorre devido ao enchimento diastólico insuficiente durante algumas despolarizações ventriculares 12. A FA é a arritmia mais freqüente manifestada com pulso periférico irregular, no entanto,

21 12 várias outras arritmias podem manifestar-se com este sinal como flutter atrial e taquicardia atrial com condução AV variável 11. A variação da intensidade da primeira bulha é um outro achado característico da FA. Este fenômeno ocorre devido ao diferente grau de abertura da válvula mitral no momento da contração do ventrículo esquerdo (VE). O mesmo fenômeno também se manifesta através da alteração do padrão de pulso jugular, onde a onda a e a onda x desaparecem e a onda v e a descendente y, tornam-se mais proeminentes 12.

22 1.4 CLASSIFICAÇÕES DA FIBRILAÇÃO ATRIAL 13 A FA apresenta um amplo espectro de apresentação clínica e a história natural da doença está associada a sua forma de apresentação. Desta forma, parece fundamental dispor-se de uma classificação adequada da FA que traduza, de forma eficaz e simplificada, o tipo de FA. No entanto, a grande variedade de apresentação desta arritmia dificulta sua classificação e, atualmente, existem diversas formas de classificar a FA Classificação baseada na duração dos eventos A classificação relacionada à apresentação clínica é a forma mais freqüentemente utilizada para caracterizar a FA e vale-se do tempo de duração e do número de episódios como base de sua classificação. Os termos FA paroxística e FA crônica são amplamente utilizados para classificar a FA. Entretanto, a definição destes termos já foi utilizada de diferentes formas na literatura 10, 11. A definição mais freqüentemente empregada é a utilização do termo paroxística para FA que se apresenta com tempo de duração do último episódio < 7 dias e crônica para FA que se apresenta de forma ininterrupta por > 7 dias 11. A classificação da FA em duas formas (paroxística e crônica), apesar de ser de fácil utilização, não diferencia de maneira adequada todos pacientes com FA, em especial aqueles pacientes submetidos a algum tipo de intervenção. Por exemplo, um paciente A que apresenta FA com 6 dias de evolução e revertida com cardioversão elétrica (CVE), apresenta, em geral, história natural diferente quando comparada a um pacientes B que apresenta FA de início e término espontâneos em < 48 h; ambas seriam consideradas paroxísticas.

23 14 Na tentativa de classificar melhor a FA, em 1995, um grupo de especialistas no estudo da FA reuniu-se para classificar, de forma mais completa, os episódios de FA paroxística 13, sendo aceito como base para a classificação da FA utilizada pelo Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology 10. A classificação proposta por Lévy et al. divide a FA paroxística em 3 diferentes grupos de acordo com a forma de apresentação e tratamento da FA. Cada grupo é ainda subdividido em até 3 diferentes subclassificações de acordo com a sintomatologia e freqüência dos episódios. Grupo I - primeiro episódio sintomático de FA: (a) reversão espontânea; (b) requer tratamento farmacológico ou CVE para reversão. Grupo II - episódios recorrentes de FA (sem tratamento): (a) assintomático; (b) sintomático 1 episódio/3 meses; (c) sintomático > 1 episódio/3 meses. Grupo III - episódios recorrentes de FA (pacientes com tratamento): (a) assintomático; (b) sintomático 1 episódio/3 meses; (c) sintomático > 1 episódio/3 meses. Consideram-se sintomáticos os pacientes que apresentem sintomas relacionados à arritmia como palpitações, episódios de síncope, dispnéia, dor torácica, eventos embólicos periféricos e que não são justificados por outra doença.

24 15 Utilizando esta nova classificação, o paciente hipotético A, seria considerado como um pacientes Ib, enquanto o paciente B seria classificado como Ia. Mais recentemente, Gallagher M. e Camm A. propuseram uma nova forma de classificação da FA de acordo com a duração dos episódios da arritmia 14. Segundo estes autores, a classificação inicial (crônica e paroxística) era muito simplista. Porém, a classificação de Lévy et al. 13 é muito complexa e de difícil aplicação na prática clínica. Aqueles autores classificaram a FA em 4 diferentes grupos: - primeiro episódio: inclui somente os pacientes com história clínica de um único episódio de FA, já revertido a ritmo sinusal; - paroxística: inclui os pacientes com FA recorrente com reversão da arritmia espontânea em até 48 h após seu início. Os pacientes submetidos a algum tipo de intervenção para reversão da arritmia em <48 h, em um dos episódios de FA, e que, na maior parte de seus episódios, apresenta reversão espontânea também devem ser classificados como paroxísticos; - persistente: inclui pacientes com episódios recorrentes de FA que persistem por mais de 48 h até sua reversão espontânea ou que necessitam, na maioria dos casos, algum tipo de intervenção terapêutica para a reversão ao ritmo sinusal, independente do tempo de curso da arritmia; - permanente: inclui os pacientes com FA refratários às medidas iniciais de reversão ao ritmo sinusal e na inexistência de um plano ou perspectiva de nova tentativa de reversão para ritmo sinusal. Posteriormente esta classificação foi utilizada e modificada pelas Diretrizes da AHA/ACC/European Society of Cardiology para abordagem da FA, publicadas em Os autores mantiveram a mesma classificação para o primeiro episódio e não estabeleceram um limite de tempo (48 h) para diferenciar a FA paroxística e persistente.

25 16 Nestas diretrizes, os autores mantiveram a definição original de FA persistente e permanente, porém, acrescentaram como permanentes os pacientes que apresentassem, de forma ininterrupta, FA por > 1 ano de duração, independente da tentativa terapêutica de reversão a ritmo sinusal Classificação da fibrilação atrial de acordo com o substrato anatômico A classificação da FA de acordo com o substrato anatômico baseia-se na presença e tipo de doenças associadas à FA: - lone atrial fibrillation ( FA solitária ): as diretrizes da AHA/ACC/European Society of Cardiology 11 enfatizaram, em sua classificação, o termo fibrilação isolada, devido às várias definições existentes na literatura e a história natural distinta deste tipo de FA que apresenta uma evolução mais benigna O termo fibrilação solitária deve ser reservado aos casos de FA em pacientes com < 60 anos, sem uma causa aparente para FA e que não possuam evidência clínica e ecocardiográfica de doenças cardiopulmonares. Este termo deve ser bem diferenciado de FA idiopática que deve ser utilizado para FA sem causa aparente, não considerando a idade ou presença de doença associada; - FA associada a doenças cárdio-pulmonares: todas as enfermidades que aumentem a pressão intracavitária atrial podem causar FA. As cardiopatias mais freqüentemente relacionadas são a valvopatia mitral, a cardiopatia hipertensiva e a insuficiência cardíaca (IC). As doenças não-cardíacas mais freqüentes são as doenças crônicas pulmonares, em especial aquelas relacionadas à hipertensão pulmonar. Dentro do termo FA associada a doenças cardiopulmonares, existem as FA não relacionadas a valvopatias.

26 17 Este termo se refere a FA com algum tipo de doença cardiopulmonar diferente das valvopatias mitrais que foi utilizado freqüentemente até a década de 70, época em que se acreditava que o risco de acidente vascular encefálico (AVE) era reservado somente a esse tipo de FA 18 ; - FA associada a fatores desencadeantes: caracteriza as FA não relacionadas à doença estrutural e relacionadas a fatores desencadeantes como hipertireoidismo, consumo de álcool em excesso, excesso de drogas como a efedrina, entre outras; - FA associada à doença exclusiva do sistema de condução: caracteriza a FA relacionada à doença exclusivamente elétrica como síndrome de WPW e síndrome de Brugada Classificação da fibrilação atrial de acordo com os achados eletrocardiográficos Classificação proposta por Wells et al., em 1978, está baseada no detalhamento eletrocardiográfico das ondas f a partir de registros epicárdicos do átrio direito e durante cirurgia cardíaca Tipo I: caracterizada por uma atividade elétrica mais organizada e separada por linha isoelétrica. - Tipo II: caracterizada por atividade elétrica organizada, mas sem linha isoelétrica clara separando a atividade elétrica atrial. - Tipo III: presença de atividade desorganizada quase contínua. - Tipo IV: caracterizada pela presença dos diferentes tipos listados acima no mesmo paciente. Estudos eletrofisiológicos (EEF) posteriores de pacientes em FA demonstraram que se pode obter diferentes traçados de ondas f a partir de diferentes locais de registro

27 18 nos átrios e, inclusive, no mesmo local de registro em diferentes momentos. Desta forma, atualmente, a classificação, a partir das ondas f, não apresenta maior importância clínica FISIOPATOGENIA DA FIBRILAÇÃO ATRIAL Início de tudo: hipóteses teóricas na direção correta O mecanismo exato da FA ainda permanece desconhecido apesar dos vários avanços realizados nos últimos anos. A primeira tentativa de descrição da fisiopatogenia da FA foi realizada por Wintenberg que descreveu a FA como uma arritmia secundária ao automatismo de múltiplos focos espalhados pelos átrios 20. Em 1914, Mines foi o primeiro autor que acreditou que a FA era secundária a um movimento circular originado por um circuito de reentrada nas cavidades atriais 21. Ambas as teorias foram completamente conjecturadas e formuladas há cerca de 100 anos atrás, no entanto, no decorrer destes anos, os avanços mais significativos realizados giraram em tornos destas duas hipóteses e ambas parecem estar implicadas no mecanismo da FA. Sir Thomas Lewis foi um dos mais importantes pesquisadores da FA, descrevendo seus aspectos eletrocardiográficos, clínicos e fisiopatológicos 4. Inicialmente atribuiu que a FA deveria ser secundária à presença de focos irritáveis atriais. Posteriormente, este mesmo autor, após suas descobertas em relação à macroreentrada do flutter atrial, adere às teorias de Mines e descreve: a FA é resultado da presença de um rotor que, ao girar em alta freqüência, gera uma onda mãe irregular 5. A hipótese de Lewis, baseada na idéia de Mines, no momento mais especulativa - porém, não menos correta descrevia o que posteriormente foi chamado de reentrada não-anatômica. Descrevia uma onda de excitação que girava por caminhos

28 19 sinuosos em torno da musculatura atrial e que, posteriormente, se reexcitavam quando a frente de onda voltava a percorrer as mesmas células Hipótese das múltiplas frentes de ondas: do clássico experimento de Gordon Moe à comprovação por Mauritis Allessie Quarenta anos mais tarde, Moe et al. realizam uma série de publicações focalizadas na fisiopatogenia da FA 22,23 que culminaram no clássico artigo, onde descrevem a hipótese das múltiplas frentes de ondas que serviu como inspiração a diversas publicações posteriores 6. Com objetivo de tentar entender melhor a origem e a manutenção da FA em alguns átrios, Moe et al. criaram um modelo matemático computadorizado para simular essa arritmia. O motivo pelo qual este autor idealizou um modelo computadorizado foi porque acreditava não possuir tecnologia suficiente, naquele momento, para mapear eletrofisiologicamente uma FA in vivo. O modelo computadorizado criado por Moe et al. se baseou nos resultados obtidos em seus estudos experimentais. Desta forma, construiu um modelo de tecido atrial que apresentava propriedades eletrofisiológicas matematicamente semelhantes às células miocárdicas estudadas em seus experimentos in vivo. Este tecido atrial contraído possuía velocidades de condução e períodos refratários semelhantes ao tecido atrial cardíaco. Após a criação deste modelo, os autores tentaram induzir ondas de ativação semelhantes às encontradas na FA (Figura 4).

29 20 Foto esquemática do modelo matemático idealizado por Moe et al. 6. Figura 4 Modelo matemático do mecanismo de múltiplas ondas Três foram as condições básicas e necessárias para a indução de FA a partir do modelo matemático de Moe et al.: 1) necessidade de células com diferentes períodos refratários: a presença de células atriais com diferentes períodos refratários foi considerada condição fundamental para a sustentabilidade da arritmia. Experimentalmente, estes autores já haviam demonstrado que as células atriais não apresentam o mesmo período refratário, propriedade que denominaram de não homogeneidade do período refratário celular; 2) necessidade de um número mínimo de frentes de ondas para a manutenção da arritmia: o mecanismo responsável pela manutenção da arritmia foi a reentrada não-anatômica e foi denominado por estes autores, posteriormente, de hipótese de múltiplas frentes de ondas. A origem de múltiplas frentes de ondas a partir de estímulos elétricos como as extra-sístoles, se transmitiria

30 21 para as células vizinhas do miocárdio atrial em velocidades diferentes, devido às diferentes velocidades de condução e períodos refratários celulares presentes nos átrios. As mesmas ondas seriam responsáveis por uma reentrada não-anatômica capaz de manter a sustentabilidade da FA. Para a manutenção desta reentrada, um número mínimo de frentes deveria ser gerado durante a indução, possibilitando que a arritmia se perpetuasse em caso da extinção de uma ou mais ondas; 3) necessidade de uma massa crítica atrial: o modelo experimental criado por Moe et al. necessitava de um número mínimo de células presentes que possibilitassem a transmissão e reentrada das múltiplas frentes de ondas. Quando o número de células hipotéticas era reduzido, a manutenção da arritmia se tornava impossível, por não haver substrato suficiente para as múltiplas reentradas necessárias para a sustentabilidade da arritmia. Após estabelecer matematicamente um possível modelo explicativo do mecanismo da FA, estes autores tentaram modificar os parâmetros matemáticos e fisiológicos estipulados para o programa com o objetivo de formular hipóteses de alternativas terapêuticas para a FA. Entre as formas encontradas por Moe et al. para impossibilitar a sustentação da FA estão: 1) diminuição da massa atrial: a partir da realização das incisões hipotéticas no interior do tecido atrial e, desta forma, diminuindo o tecido em continuidade capaz de transmitir as ondas de ativação, a FA se tornava autolimitada. Desta forma, haveria a diminuição da massa atrial e a arritmia passaria a ser nãosustentável. Esta hipótese serviu de modelo para a técnica cirúrgica do labirinto, posteriormente proposta por Cox et al. 24, que se mostrou efetiva

31 22 na manutenção do ritmo sinusal em cerca de 70-80% dos pacientes. Esta também foi a primeira alternativa terapêutica proposta para a cura da FA e, atualmente, permanece sendo a técnica cirúrgica de eleição para o tratamento da FA; 2) aumento do período refratário celular: o aumento e a diminuição dos períodos refratários celulares também foram testados no modelo matemático. A diminuição dos períodos refratários mostrou-se ineficaz na tentativa de impedir a sustentação da FA e, ao contrário, aumentou a suscetibilidade à manutenção da FA. No entanto, um aumento difuso dos períodos refratários celulares não impediu totalmente, mas dificultou de maneira importante, o início e sustentação da FA. Esta foi a base teórica para o tratamento antiarritmico da FA com drogas que aumentam o período refratário na tentativa de interromper e evitar o desenvolvimento da FA. Atualmente, a terapêutica farmacológica permanece sendo a mais utilizada no tratamento da FA com uma eficácia limitada na manutenção do ritmo sinusal (40-60%), mas com uma baixa morbidade associada ao tratamento; 3) obtenção de períodos refratários homogêneos: como descrito anteriormente, a homogeneidade dos períodos refratários celulares impede que se perpetuem as reentradas sem barreira anatômica, no entanto, até o momento, se desconhece uma forma de homogeneizar os períodos refratários das células miocárdicas. Vinte anos foram necessários para se obter a tecnologia não disponível à época de Moe et al. Em 1985, Allessie et al. desenvolveram um modelo experimental utilizando um mapeamento por eletrodos de alta resolução que possibilitavam o registro

32 23 simultâneo da atividade elétrica em >100 diferentes pontos atriais 25. Após induzir FA por estimulação elétrica associada à infusão de acetilcolina em ovelhas, estes autores demonstraram, pela primeira vez in vivo, a propagação de múltiplas frentes de ondas durante a FA. Allessie et al. foram ainda capazes de comprovar que existe a necessidade da propagação de um número mínimo de frentes de ondas para sustentar a FA que, no coração de ovelhas, foi entre 4 e 6 frentes de ondas. Posteriormente, outros estudos experimentais vieram validar a hipótese de múltiplas frentes de ondas descrita por Moe et al. 26 e finalmente em humanos durante a cirurgia do labirinto para o tratamento da FA 27. Os estudos experimentais e as descobertas importantes realizadas posteriormente alteraram algumas idéias previamente estabelecidas no modelo de Moe et al. O número de frentes de ondas de ativação necessário em seu modelo para a manutenção da FA era entre 15 e 30, e os estudos in vivo demonstraram que um número de 6 frentes de ondas já era suficiente para sustentar uma FA 25, 26. Outra propriedade importante descrita por Moe et al. foi a necessidade de uma não-homogeneidade dos potenciais de ação das células que compõe o miocárdio atrial. Estudos experimentais recentes em relação à eletrofisiologia celular demonstraram que a não-homogeneidade dos potenciais de ação está presente, mas o principal mecanismo responsável pela diferença na velocidade de condução das frentes de ondas, e que possibilita a reentrada não-anatômica, são as diferentes conexões elétricas existentes entre as células atriais 28, 29. Até o momento, a teoria de múltiplas frentes de ondas continua sendo a hipótese mais aceita em relação à fisiopatogenia da sustentabilidade da FA, embora descobertas recentes voltem a apontar na direção da presença de uma onda de rotor-mãe, como inicialmente descrita por Mines e Lewis 4, 21.

33 Questões ainda não esclarecidas pela teoria das múltiplas frentes de ondas Sendo a FA a arritmia sustentada mais prevalente na população adulta e a sua associação como maior causa de acidente vascular encefálico (AVE) de etiologia embólica, naturalmente diversos estudos clínicos foram realizados na tentativa de entender melhor a história natural da FA 30, 31, 32. Desta forma, surgiram algumas questões relacionadas à fisiopatogenia da FA que não estavam totalmente respondidas pela teoria das múltiplas frentes de ondas, como: a) a história natural da FA tem seu início com episódios autolimitados e que, progressivamente, se tornam cada vez mais longos até evoluir para FA incessante. Qual o mecanismo relacionado com a cronificação da FA?; b) doenças que levam a um aumento da pressão intra-atrial como a hipertensão arterial sistêmica (HAS), IC e a valvopatia mitral associam-se de forma clara com o desenvolvimento da FA. Qual a fisiopatogenia da FA nestas doenças?; c) a FA pode ser sustentada através do desencadeamento de múltiplas frentes de ondas. No entanto, como inicia esta arritmia, ou seja, quais são os gatilhos responsáveis pelo início da FA? Diversas frentes de pesquisa foram desenvolvidas nas últimas décadas na tentativa de esclarecer algumas destas dúvidas e descobertas importantes foram realizadas para preencher estas lacunas Qual o mecanismo relacionado à cronificação da fibrilação atrial? A observação clínica da história natural da FA demonstra claramente que, em um grande número de casos, à medida que o tempo avança, os episódios de FA tornam-

34 25 se mais freqüentes e prolongados até chegar-se a um estado de FA ininterrupta ou FA crônica. A FA crônica, por sua vez, caracteriza-se por ser mais estável, refratária às medidas terapêuticas e ser precedida de episódios de FA paroxística Remodelamento elétrico Em 1995, dois estudos experimentais independentes introduziram o conceito do remodelamento elétrico para explicar a história natural da cronificação da FA 37, 38. O estudo de Wijffels et al. identificou uma diminuição de 45% do período refratário atrial (146 ±19 ms para 81±22ms) e uma perda ou inversão da propriedade de adaptação do período refratário em relação à freqüência de estimulação em cabras submetidas a um modelo experimental de FA crônica, através do implante de um MP atrial 37. O estudo de Morillo et al. também encontrou uma diminuição progressiva e inversamente proporcional ao período refratário em cachorros submetidos a uma estimulação atrial elétrica rápida e contínua, através de um implante de um MP atrial 38. Além dos achados semelhantes em relação às alterações elétricas ocorridas no miocárdio atrial, ambos os estudos demonstraram um aumento da suscetibilidade para indução e sustentabilidade da FA em relação ao tempo de taquicardia induzida. No estudo de Morillo et al., após 6 semanas do implante do MP atrial, 82% dos cachorros mantinham episódios de FA com duração > 15 min 38. No estudo de Wijffels et al. a média de tempo dos episódios de FA induzidos inicialmente foi de 6 ±3 s, e após 2 dias de FA eletricamente induzida, a média dos novos episódios foi de 241 ± 459 min, e duas cabras das 12 apresentaram FA com duração > 24 h. Após 3 semanas, 90% das cabras já apresentavam FA persistente 37. Este conceito do remodelamento elétrico induzido através de taquicardia atrial foi denominado por um de seus principais pesquisadores de atrial fibrillation begets atrial fibrillation ( FA causando FA ) 25.

35 26 O mecanismo implicado inicialmente como responsável pela cronificação da FA secundária ao remodelamento elétrico foi a diminuição do comprimento de ondas A indução de múltiplas frentes de ondas com menor comprimento permitia a ativação de zonas atriais menores e não atingidas por ondas de maior comprimento devido à presença de zonas de bloqueio de condução. A ativação destas pequenas zonas facilitaria a estabilidade da FA através de 3 mecanismos: 1) favorecimento da reentrada através da ativação de pequenas zonas com locais de bloqueio de condução; 2) ativação de uma maior massa atrial que propicia uma maior chance de sustentabilidade da arritmia; 3) ativação de um número maior de frente de ondas, diminuindo a possibilidade da extinção das mesmas. Após a descrição da teoria FA causando FA, uma série de elegantes estudos experimentais demonstraram que as alterações dos canais iônicos de membrana estão relacionadas, de forma importante, com o remodelamento elétrico 42,43. Alterações dos canais iônicos de sódio (Na + ), potássio (K + ) e cálcio (Ca 2+ ) foram encontradas em estudos experimentais de remodelamento elétrico, no entanto, a associação mais evidente foi nas alterações dos canais lentos de Ca (L-Ca 2+ ) 43. O estudo realizado por Van der Velden et al. demonstrou uma diminuição importante do fluxo iônico através dos canais L-Ca 2+ em cabras submetidas à indução de episódios de FA paroxística 43. Estes achados podem explicar a diminuição do potencial de ação e a perda da propriedade eletrofisiológica de modificação do potencial de ação, de acordo com a freqüência de estimulação, encontrados no remodelamento elétrico 40, 41. O estudo de Yue et al. corrobora com os achados descritos em relação às alterações dos canais L-Ca 2+ em um estudo experimental com cachorros e simula as alterações elétricas encontradas nos cachorros submetidos ao remodelamento elétrico com uso de nifedipina 44.

36 27 Os resultados do remodelamento elétrico em humanos foram observados antes mesmo da descrição da teoria de FA causando FA por Attuel et al. 45. As células miocárdicas normais fisiologicamente apresentam uma diminuição do período refratário celular à medida que se aumenta a freqüência de estimulação elétrica. Attuel et al. observaram em pacientes com arritmias atriais que esta propriedade não ocorria e, inclusive, era revertida na maioria dos casos. Estes autores propuseram que esta perda da adaptação do período refratário à freqüência de estimulação elétrica poderia estar implicada no mecanismo destas arritmias 42 e, posteriormente, os estudos de Wijffelds et al. e Morilo et al. confirmaram estes achados em modelos experimentais 37,38. Já em humanos, Franz et al. demonstraram que pacientes com FA apresentavam um período refratário, em média 140 ms, inferior ao grupo controle 46. Os efeitos celulares do remodelamento elétrico também foram estudados em humanos e apresentaram alterações semelhantes às encontradas em modelos animais. Bosch et al. e Van Wangoner et al. demonstraram que, igualmente aos estudos realizados em animais, existe uma diminuição da passagem iônica através dos canais L- Ca 2+ em átrios humanos com FA 47, 48. A reversão do remodelamento elétrico após a reversão do ritmo cardíaco para sinusal foi bem demonstrada em estudos experimentais e em humanos 45,49. Independente do tempo de arritmia atrial - meses a anos os efeitos da diminuição do período refratário atrial e a perda da propriedade adaptativa do período refratário à freqüência de estimulação são completamente reversíveis após dias de manutenção do ritmo sinusal. Estes achados são muito significativos, pois não poderíamos associar uma recorrência de FA ao fenômeno de remodelamento elétrico após uma semana de ritmo sinusal. A propriedade de reversibilidade do remodelamento elétrico na perpetuação da

37 28 FA sugere a presença de um segundo fator responsável pela história natural de cronificação da FA. Os principais candidatos implicados como segundo fator são: aumento da anisotropia celular termo utilizado atualmente para descrever a não-homogeneidade celular - levando à alteração das proteínas juncionais e à fibrose atrial. Remodelamento estrutural Morrilo et al. já demonstravam alterações estruturais em seu estudo experimental com cachorros submetidos a um período prolongado de estimulação atrial rápida 37. Diversos estudos posteriores demonstraram semelhantes alterações em modelos experimentais e em células miocárdicas submetidas à isquemia crônica - miocárdio hibernante. Ambos os achados demonstraram uma adaptação fenotípica semelhante à apresentada em um estado fetal denominada estágio de dediferenciação celular As alterações caracteristicamente induzidas pela FA no miocárdio atrial são: 1) aumento do tamanho celular; 2) acúmulo perinuclear de glicogênio; 3) perda do sarcômero central (miólise); 4) alterações nas conexinas; 5) alterações na forma da mitocôndria; 6) fragmentação do retículo sarcoplasmático; 7) distribuição homogênea da cromatina nuclear; 8) alterações na quantidade e distribuição das proteínas estruturais. Entre todas as alterações citadas, o aumento do tamanho celular associado à miólise e ao acúmulo de glicogênio perinuclear são os achados mais freqüentemente encontrados 50 (Figura 5).