Definição de Imunodeficiência: Imunodeficiência define-se como a falência de um ou mais componentes do sistema imunitário.

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1 Anotadas do 5º Ano 2008/09 Data: 3 de Novembro de 2008 Disciplina: Medicina - Imunologia Prof.: Ana Espada de Sousa Tema da Aula Teórica/Seminário: Imunodeficiências Autor(es): Pedro Branco, Sara Campos Equipa Revisora: 1. Imunodeficiências 1.1. Primárias (a) Imunodeficiência Variável Comum 1.2. Secundárias (b) Infecção por HIV Bibliografia - Aula desgravada de Medicina II sobre o mesmo tema de Slides da aula de Manual sobre doenças infecciosas - Manual de Medicina Interna do Cecil Bases da Imunodeficiência Definição de Imunodeficiência: Imunodeficiência define-se como a falência de um ou mais componentes do sistema imunitário. Desses componentes do sistema imunitário, fazem parte: 1) Imunidade celular É a maior defesa do hospedeiro contra infecções por microorganismos patogénicos facultativos e obrigatórios intracelulares. As situações que predispõem a este tipo de imunodeficiência podem-se dividir em:

2 - congénitas: Imunodeficiência Combinada severa (SCID), Sd. Di George - adquiridas: infecciosas (HIV), malignas (Linfoma Hodgkin), vacinas (Rubéola), Fármacos (Corticoesteróides) 2) Imunidade humoral (Ac) Na base desta imunodeficiência estão patologias adquiridas como: Imunodeficiência Comum Variável (descrita adiante), Mieloma Múltiplo e Leucemia Linfocítica Crónica. O tratamento com drogas citotóxicas produz um estado imunocomprometido semelhante. No caso da esplenectomia, não há um estado de imunodeficiência por deficiência de anticorpos, mas sim por perda do mecanismo de eliminação dos corpos opsonizados pelos anticorpos. 3) Função neutrofílica Esta imunodeficiência pode-se classificar segundo o estado intrínseco ou extrínseco aos próprios neutrófilos. Assim, para uma deficiência: - intrínseca: há a considerar a doença granulomatosa crónica (defeito no burst oxidativo), Sd. Chédiak-Higashi (defeito na organização dos microtúbulos) - extrínseco: há a considerar a deficiência congénita de C3 e C5 e Corticoterapia, que impedem a quimiotaxia dos neutrófilos. 4) Neutropenia A neutropenia é um dos factores de risco mais importantes e frequentes numa infecção grave em indivíduos imunocomprometidos. As manifestações clínicas principais da imunodeficiência são: - Infecções de repetição a mais frequente (geralmente por organismos oportunistas) - Neoplasias (sobretudo em neoplasias causadas por vírus oncogénicos) - Fenómenos de Auto-imunidade (por falta de auto-controlo de imunidade contra o próprio)

3 A definição de infecção oportunista baseia-se na existência dos seguintes critérios: (A) agente não patogénico em indivíduo imunocompetente (ex.: o Pneumocystis Carinii não causa doença no indivíduo imunocompetente, contudo, nos indivíduos infectados com VIH podem causar pneumonia grave e mortal); (B) maior frequência de infecção, evolução crónica atípica com resposta incompleta à terapêutica habitual (ex.: o Cryptosporidium causa diarreias autolimitadas de cerca de 8 dias no imunocompetente, no entanto, pode ser responsável por diarreias crónicas num imunodeficiente); (C) manifestação, extensão e localização da infecção, complicações não habituais (ex.: infecções por Herpes simplex). De acordo com o defeito imunológico, assim temos diferentes prevalências dos agentes patogénicos: Defeito Imunológico Infecções frequentes Imunidade Celular Vírus (Herpes Simplex, CMV, VZV), micobactérias (M.Tuberculosis), Fungos (Candida), Protozoários (P.Carinii) Imunidade Humoral e Infecções recorrentes com bactérias extracelulares complemento encapsuladas (H.Influenzae, S.Pneumoniae) Neutropénia e fagocitose Infecções invasivas por bactérias (S.Aureus), Fungos (Aspergillus), Quadro1: Relação Defeito Imunológico Microorganismos patogénicos frequentes causadores de infecção Classificação das Imunodeficiências 1. Primárias: são congénitas; de frequência reduzida ex: Imunodeficiência Comum Variável 2. Secundárias: na sua maioria são adquiridas; de elevada frequência ex: HIV

4 1. Imunodeficiência Primária Registo ESID online (n=3678; 1/4/2007) 62% 2% 1% 7% 8% 1% 19% Def humorais Def predominante T Def fagocitose Def complemento Outras IDPs bem definidas Sínd.autoimunes e desregulação + Sind. auto-inflamatórios IDPs não classificadas Fig.1: Distribuição dos tipos de Imunodeficiências primárias Como exemplo desta imunodeficiência há a considerar a Imunodeficiência Comum Variável: - Incidência de 1/ Prevalência no sexo: masculino = feminino - Picos de incidência: 3-5 e 16-20anos - Imunodeficiência humoral - Etiologia: um defeito molecular desconhecido, com associação a MHC, condiciona um bloqueio na diferenciação de linfócitos B em plasmócitos (a contagem de LB circulante é normal), manifestando-se laboratorialmente por agamaglobulinémia severa. - Clinicamente apresenta-se por: 1) Infecções piogénicas graves / recorrentes, predominantemente respiratórias e do sistema gastrointestinal, causadas por microorganismos como o H.Influenzae e S.Pneumoniae 2) Bronquiectasias 3) Doenças auto-imunes 4) Alterações dos órgãos linfóides: hiperplasia nodular linfóide intestinal, esplenomegália, doenças linfoproliferativas (linfoma)

5 - Diagnóstico (provável): Défice >2 dp de IgG e de IgA ou IgM e: 1) Início de manifestações clínicas após 2º ano de vida 2) Ausência de isohemaglutininas e/ou fraca resposta às vacinas 3) Exclusão de outras causas de hipogamaglobulinémia - Tratamento - Terapêutica de substituição IgG (IGEV / IGSC) - Níveis basais IgG 600 mg/dl - Monitorização / terapêutica das complicações 2. Imunodeficiências Secundárias São as mais frequentes. Regra geral são adquiridas e envolvem alterações em mais de um componente do sistema imunitário. Como mecanismos de imunodeficiência secundária, temos: 2.1. por diminuição da produção - Má nutrição calórico-proteica (mais frequente) - fome ou doenças crónicas - Infecções (ex.: HIV diminuição dos LT-CD4+, drepanocitose alteração dos neutrófilos e dos LT) - Doenças linfoproliferativas - Fármacos - terapêutica imunossupressora (muitas vezes utilizada em transplantes de medula óssea e de órgãos sólidos) e anti-neoplásica - Senilidade - Esplenectomia (com risco de infecção por S.Pneumoniae e H.Influenzae) 2.2. por aumento das perdas ou do catabolismo - Doenças metabólicas crónicas (Ex.: Diabetes afecta principalmente o sistema fagocitário; Insuf. Renal Crónica; Insuf. Hepática Crónica) - Queimaduras - Enteropatia por perda de proteínas - Cirurgia e trauma

6 Das imunodeficiências secundárias por diminuição da produção, há a destacar a infecção por HIV, que vai ser abordada em seguida. SIDA Epidemiologia 1) A nível mundial (dados de 2007): Incidência: 2,5 milhões Prevalência: 33,2 milhões Número de óbitos por SIDA: 2,1 milhões 2) A nível europeu: Fig. 2 Portugal continua a ser um dos países da UE com maior incidência de VIH-1 e, ao contrário dos outros países da EU, a incidência não diminuiu a partir de

7 História natural Fig.3: História Natural da Infecção HIV-SIDA A partir deste quadro, é possível caracterizar a evolução da infecção HIV segundo 4fases: 1. Infecção Primária e Síndrome de infecção aguda Após a exposição ao vírus, este ou entra directamente em circulação (por utilização de seringas), ou entra por contacto com as mucosas (relações sexuais desprotegidas). Em ambos os casos, o vírus é transportado para o tecido linfóide, onde, ao entrar em contacto com os linfócitos CD4+, vai ser replicado e disseminado. O Sd. de infecção aguda vai surgir 3 a 9 semanas após a primo-infecção, sendo sintomático em 50 a 89% dos pacientes. Clinicamente, assemelha-se à mononucleose infecciosa (estado mononucleose-like). É auto-limitado, com duração de 1-3 semanas, e manifesta-se por: - tríade: febre (96%), linfoadenopatias cervicais (74%) e faringite/odinofagia (70%) - astenia, artalgias e mialgias

8 - alterações mucocutâneas (exantema característico) - meningite ou meningoencefalite (12%) - alterações GI Laboratorialmente, é possível observar-se: - subida da virémia - queda ligeira transitória dos níveis de LT-CD4+ e aumento dos CD8+, com inversão da relação CD4/CD8 - linfopénia, trombocitopénia - aumento das enzimas hepáticas. 2. Seroconversão Entre a 9ª-12ª semana, são produzidas respostas celular e humoral (Ac anti-hiv), permitindo o diagnóstico serológico de HIV. As respostas do sistema imunitário não são suficientes para impedir o estabelecimento da infecção crónica persistente. Contudo, parecem desempenhar um papel fundamental no controlo da replicação vírica e da virémia. Da interacção entre as respostas específicas do sistema imunitário e o background genético do hospedeiro resulta um estado de equilíbrio entre a virémia e a replicação vírica, com importante valor prognóstico. A resposta imunológica permite uma redução, em lise, da virémia ARN-HIV plasmático, possibilitando uma diminuição da sintomatologia associada à infecção aguda. A instituição de terapêutica anti-retroviral precoce antes da seroconversão, ao contrário do que se poderia pensar, não parece evitar o estabelecimento de reservatórios virais (o vírus encontra-se nos centros germinativos, infectando de forma latente sem expressar proteínas virais células T e macrófagos, escapando ao sistema imunitário). 3.Infecção crónica assintomática Geralmente 8 10 anos, caracteriza-se por uma latência clínica com permanência da replicação vírica e agravamento progressivo das alterações

9 imunológicas (diminuição progressiva de CD4). Como factores prognósticos da evolução da doença podemos considerar: - Percentagem e ritmo de perda de CD4+ - Aumento simultâneo e em paralelo do número de cópias de ARN Viral - Outros marcadores propostos: - Beta 2 microglobulina, Nepterina, receptores solúveis de TNF alfa (activação do Sistema imunitário) - LT- CD38+ e CD8+ (desregulação imunológica) A evolução na fase crónica varia de individuo para individuo. Podemos considerar 3 tipos de progressão: Rápidos Típicos Lentos Frequência 5-10 % % 5-10% Anos >10 Carga Viral Mt aumentada Diminuída Muito diminuída CD4 Diminuição rápida Diminuição Progressiva CD8 baixos Altos Anti-corpos baixos Altos Indução de sim Não Não sincícios Quadro2: Tipos de progressão da infecção crónica A expressão clínica da infecção surge quando se atingem valores de LT-CD4 inferiores a 200/mm 3, com valor médio de 70 células/mm 3. Deve proceder-se à avaliação clínica e laboratorial (carga viral) periódica, entre cada 3 a 4 meses. Esta avaliação é indispensável para se determinar o momento mais apropriado para o início da terapêutica anti-retroviral. 4- Doença Avançada: Síndrome da ImunoDeficiência Adquirida (SIDA) É a fase mais evoluída da doença, com presença de complicações, que vão sendo progressivamente mais frequentes e mais graves, com a diminuição dos valores de LT-CD4.

10 No quadro seguinte estão representadas as infecções características em cada estadio da doença HIV, segundo a classificação CDC: Fig.3: Infecções características em cada estadio da doença HIV, segundo a classificação CDC

11 Causas de depleção progressiva da LT-CD4+ associadas à infecção HIV A marca da doença causada pelo HIV é uma imunodeficiência profunda, em consequência da deficiência quantitativa e qualitativa progressiva do subgrupo de LT-CD4+. Contudo, a infecção VIH associa-se a alterações funcionais de quase todos os componentes do sistema imunitário devido a: (A) Acção directa do vírus; (B) Activação crónica generalizada: Na infecção pelo HIV, o sistema imune mostra-se cronicamente activado por: (1) Persistência da replicação viral durante a evolução da doença, ou seja, presença constante de antigénios virais (2) Presença de factores inflamatórios A activação imune persistente vai alterar a função imunológica devido: - Modificação das funções celulares (como a quimiotaxia, fagocitose, produção de citocinas e capacidade oxidativa); - Destruição da arquitectura do tecido linfóide; - Alteração do tráfico celular; - Depleção selectiva de células LT-CD4+ e LT-CD8+ naive e efectores em repouso. Este estado activado reflecte-se, por sua vez, na: - Hiperactivação das células B, com hipergamaglobulinémia; - Proliferação espontânea de linfócitos; - Activação de monócitos; - Expressão dos marcadores de activação nas células LT-CD4+ e LT-CD8+; - Hiperplasia dos gânglios linfáticos; - Produção aumentada de citocinas pró-inflamatórias; - Níveis aumentados de neopterina, B2-microglobulina, interferão e receptores solúveis de IL-2; - Fenómenos auto-imunes.

12 (C) Depleção de linfócitos T CD4+. A morte celular directamente por infecção VIH não é o mecanismo predominante da depleção das LT-CD4+ (nº de linfócitos infectados é muito baixo face ao nº de linfócitos destruídos). Assim, a depleção destas células ocorre por: 1) Destruição de células T CD4+ maduras - Destruição directa das células infectadas A) Apoptose mediada pelas glicoproteínas do envelope vírico (a gp120 condiciona fenómenos auto-imunes e, para além disso, pode enviar sinais intracelulares que induzem a anergia e apoptose celular); B) Paragem na fase G2, induzida por Vpr, e apoptose; C) Alteração da integridade da membrana celular/formação de sincícios; D) Acumulação de X vírico não-integrado. - Indução indirecta da morte de células não-infectadas A) Citólise por células T citolíticas específicas para VIH e por células NK; B) Reacções auto-imunes de natureza humoral ou celular; C) Incorporação para os sincícios de células infectadas vizinhas; D) Indução de apoptose, após activação celular ou cross-linking de gp120 com T CD4+; E) Aumento da transmissão VIH e/ou apoptose, após interacção com células apresentadoras de antigénios infectadas. 2) Diminuição da produção de células T Alguns dados apontam para a hipótese de haver compromisso dos mecanismos de produção de novas células, para além da destruição celular, como causa da imunodeficiência gerada na infecção VIH. Relativamente às células LT-CD8+, apesar da sua expansão, a caracterização mais detalhada de subpopulações, naive e de memória/efectoras, mostra que a infecção por VIH se associa à perda progressiva das subpopulações naive de células LT-CD8+. Também em relação às células LT-CD4+ sabe-se que a perda inicial é, sobretudo, de células naive, embora o VIH infecte predominantemente, as células de memória/efectoras.

13 1) Efeitos directos do vírus - infecção de células progenitoras, levando à sua morte; - destruição da rede estromal de suporte necessária à hematopoiese (medula óssea, timo e gânglios linfáticos). 2) Efeitos indirectos do vírus - disfunção de citocinas; - infecções oportunistas localizadas na medula óssea (ex.: CMV ou Mycobacterium avium intracellulare); - apoptose induzida por VIH; - efeitos mielotóxicos dos fármacos; - deficiências em vitaminas ou outros factores essenciais. Diagnóstico 1.História Médica - Com ênfase: - Serologia HIV - Comportamento de risco (ex: toxicodependência, Homossexualidade masculina) - História relacionada com infecção por HIV (contagem de LT-CD4 e doenças definidoras de SIDA) - Cuidados assistenciais (ex: vacinações) - Condições relevantes correlacionadas com infecção por SIDA (ex: bacilo de Koch e DSTs) 2.Testes Laboratoriais - Serologia HIV (IgG, IgA, IgM) Elisa e Western blot - Serologia: sífilis, hepatites, toxoplasmose, CMV - Contagem de LT-CD4, LT-CD8 - Quantificação da contagem ARN HIV PCR - Teste de Mantoux - Teste de Papanicolau - Radiografia de Tórax

14 Tratamento Os objectivos da terapêutica anti-retrovial são: 1. Supressão vírica (ARN<50 cópias /ml) 2. Melhoria substancial da situação imunitária (aumento de LT-CD4) 3. Diminuição da morbilidade e mortalidade 4. Aumento da adesão e qualidade de vida dos doentes A terapêutica com anti retrovirais deve assentar em, pelo menos, 3 medicamentos, sendo designada por HAART Highly Active AntiRetroviral Therapy. Suprimindo a replicação viral, esta terapêutica reduz a virémia e aumenta a contagem de LT-CD4, atrasando a progressão da doença sintomática. O aumento das LT-CD4 ocorre em 3fases: Nº de linfócitos T Virémia Activação Fig.4: Mecanismos de 8/12 24/32 recuperação Tempo após início de HAART imunológica e virémia após HAART 1. Primo-infecção à 8ª-12ª semana, ocorre por: a. Redistribuição celular no aumento inicial das contagens linfocitárias, ou seja, os LT-CD4 migram dos gânglios linfáticos, onde estavam sequestrados pelo estado inflamatório, para a periferia b. diminuição da apoptose ainda não está comprovada se ocorre simultaneamente.

15 2. 8ª-12ª semana à 24ª-32ª semana, ocorre por aumento da capacidade proliferativa linfocitária, com diminuição do estado de hiperactivação celular, explicando-se assim a regressão dos linfomas secundários 3. Após a 24ª/32ª semana, ocorre por produção de novo de LT-CD4 e recuperação da linfopoiese. Permanece incerta a capacidade de recuperação da funcionalidade normal dos LT-CD4 pelos danos causados no início da infecção. A hipótese do tap and drain diz respeito a: Semi-vida vírus Semi-vida CD4 infectados Semi-vida macrófagos Renovação linfocitária Nível de CD4 Destruição de CD4 Replicação viral 10 Fig.5: Hipótese do Tap and Drain Inicialmente, pensou-se que, com a HAART, fosse possível a erradicação do vírus em apenas 2-3 anos de terapêutica, como resultado do balanço entre a renovação linfocitária e a destruição de LT-CD4+. No entanto, sabe-se actualmente que a interrupção da terapêutica é responsável por um novo aumento da virémia e por uma diminuição dos LT-CD4. Há a ter em conta, também, que a formulação desta hipótese não teve em consideração o facto de: - a supressão da replicação viral não ser completa através do HAART - certos compartimentos virais importantes não terem sido valorizados - a semi-vida das células de memória de forma latente não ter sido contemplada - pan-activação do sistema imunitário depleção linfocitária

16 Por outro lado, embora a terapêutica da HAART possibilite o alcance de níveis quase indetectáveis de replicação viral, não podemos afirmar a cura do doente. Isto sucede pelo facto de existir, em todos os indivíduos infectados, um reservatório de células LT-CD4 em repouso com infecção latente, que escapam à vigilância do sistema imunitário. Quando a terapêutica é interrompida, os vírus que se encontram nas células latentes, induzem a sua própria replicação, invadindo outras células e aumentando novamente a carga viral. R N A- HI V n o pl as m a (c ó ,1 0,01 1ª Fase 2ª Fase Limite de detecção Replicação viral persistente Vírus do reservatório latente 0,001 Erradicação???? 0, Fig.6: Cinética da diminuição da virémia após HAART Neste sentido, quando se conseguem obter os tais níveis praticamente nulos de carga viral, deve-se recorrer a estratégias de estimulação do sistema imunitário, de modo a combater as células latentemente infectadas. Isto é possível através de: 1) transformação de células latentes infectadas em activas, de forma a serem constituídas alvo do sistema imunitário 2) desenvolvimento de respostas específicas do sistema imune 3) exposição do doente a determinados antigénios, com intuito de estimular a resposta imune através de vacinação ou auto-vacinação (deixar o doente com um pouco de virémia). No entanto, embora esta terapêutica traga vantagens, há a ter em conta os seguintes inconvenientes: - não é possível suspender a terapêutica

17 - existe o risco de desenvolvimento de resistências virais aos fármacos - existe o risco de reacções adversas aos fármacos. Bom estudo!