AULA 2 FARMACOLOGIA DOS QUIMIOTERÁPICOS

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1 AULA 2 FARMACOLOGIA DOS QUIMIOTERÁPICOS

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4 TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO

5 TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO Quimioterápicos possuem índice terapêutico estreito. O nível de dose administrado deve ser padronizado e garantir a segurança do paciente.

6 PARADIGMA CITOTÓXICO 1

7 PARADIGMA CITOTÓXICO 2

8 PRINCIPAIS DROGAS UTILIZADAS Agentes Alquilantes e Derivados da Platina Antimetabólitos Antibióticos Antitumorais Produtos Naturais Enzima Modificadores da Resposta Biológica Hormônios e Antagonistas Hormonais Drogas de Alvo Molecular: Inibidores de Tirosinaquinases Anticorpos Monoclonais

9 Classificação dos Quimioterápicos Antineoplásicos CICLO-INESPECÍFICOS: agem em qualquer momento do desenvolvimento celular Ex: Agentes alquilantes (dacabazina, ciclofosfaminda, ifosfamida) CICLO-ESPECÍFICOS: só atuam nas céls. em divisão Ex: Paclitaxel FASE-ESPECÍFICOS Ex: Etoposido (fase S-G2), Vincristina (metáfase).

10 PRINCÍPIOS GERAIS Antineoplásicos: são agentes químicos usados no tratamento da câncer para inibir o crescimento celular, atuando sobre moléculas que controlam a divisão e o desenvolvimento das células. Impedem ou diminuem a habilidade de replicação do DNA, não possuindo ação seletiva sobre os tecidos; A maioria dos agentes atua em processos como a síntese de DNA, sua transcrição ou funcionamento do fuso mitótico.

11 AGENTES ALQUILANTES Ciclo Inespecíficos São compostos capazes de substituir em outra molécula um átomo de H por um radical alquil; A substituição ocorre na base nitrogenada do DNA. Ligam-se ao DNA impedindo a separação das fitas; Geralmente usados juntamente com outras drogas poliquimioterapia; Mielotoxicidade.

12 AGENTES ALQUILANTES Derivados da Mostarda Nitrogenada: Ifosfamida (Holoxane ); Ciclofosfamida (Genuxal ) - Alquilantes orais: Clorambucil (Leukeran ) Melfalano (Alkeran ) Derivados da Platina: Cisplatina (Platiran ) Nitrosuréias: Carmustina (Becenum )

13 AGENTES ALQUILANTES Ciclofosfamida Ifosfamida Melfalano Clorambucil

14 AGENTES ALQUILANTES CICLOFOSFAMIDA TOXICIDADE RENAL Pode causar cistite hemorrágica aguda em 5 a 10% dos pacientes, resultante da irritação química da mucosa vesical causada pela Ciclofosfamida e seus metabólitos. PREVENÇÃO: hiperhidratação, manutenção da bexiga vazia, uso de uroprotetores (MESNA).

15 AGENTES ALQUILANTES Cisplatina Carboplatina Oxaliplatina Capazes de substituir em outra molécula um átomo de hidrogênio por um radical alquil. Eles se ligam ao DNA de modo a impedir a separação dos 2 filamentos do DNA na dupla hélice espiralar, fenômeno este indispensável para a replicação celular.

16 ANTIMETABÓLITOS Substâncias que possuem estrutura semelhante àquelas essenciais para o desenvolvimento e metabolismo celulares. Afetam as células inibindo a biossíntese dos componentes essenciais do DNA e do RNA. Deste modo, impedem a multiplicação e função normais da célula. Fluorouracila 5FU Uracila

17 ANTIMETABÓLITOS Análogo do Ácido Folínico/Folinato de Calcio: Metotrexate Análagos da Pirimidina (T, U, C): Citarabina, Fluorouracil (5-FU) Análagos da Purina (A, G): Mercaptopurina, Tioguanina, Fludarabina

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20 ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS Estrutura química variada; Grupo de antibióticos produzidos pelos fungos: Streptomyces; Afetam a síntese e função dos Ács. Nucléicos; Estimulam a síntese de Radicais Livres - ROS; Antraciclinas (Doxorrubicina, Daunorrubicina, Epirrubicina) Bleomicina Mitomicina

21 PRODUTOS NATURAIS Inibidores da mitose: Alcalóides da vinca (Vincristina - VCR e Vimblastina - VLB); Os cromossomos, durante a metáfase, ficam impedidos de migrar, ocorrendo a interrupção da divisão celular. Mecanismo: Impedem a polimerização da tubulina, paralisando a mitose na metáfase.

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23 PRODUTOS NATURAIS Paclitaxel / Docetaxel: Mecanismo: Impedem a despolimerização da tubulina, cessando a divisão celular. APOPTOSE

24 PACLITAXEL/DOCETAXEL NORMAL

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26 PRODUTOS NATURAIS Etoposido e Teniposido Formam complexo com a topoisomerase, agindo na fase G2-S da intérfase. Mecanismo: Estimulam a Topoisomerase II a clivar a molécula de DNA

27 PRODUTOS NATURAIS Análogos Camptotecina São inibidores da Topoisomerase I Exemplos: Irinotecano (CPT-11)/ pró droga; Topotecano (TPT)

28 ENZIMA Asparaginase (Elspar ) Células tumorais precisam de concentrações de asparagina. Mecanismo: Catalisa a hidrólise de asparagina, privando a célula neoplásica deste aa. ASPARAGINA ÁCIDO ASPÁRTICO + AMÔNIA ASPARAGINASE

29 Modificadores da Resposta Biológica Intensificação das respostas imunes do hospedeiro Imunoestimulador extrato metanólico de BCG (Onco-BCG); Terapias baseadas em citocinas (IFN - interferon); IFN - Possui atividade antiviral, antiproliferativa, imunomodulatória e influi no metabolismo, crescimento e diferenciação das células.

30 Modificadores da Resposta Biológica IFN: 1º marco na terapia da LMC, mudou a história natural da doença; Mecanismo não está muito bem esclarecido; Dose: 5MUI/m 2 /dia; Desvantagens: SC diárias, toxicidade

31 HORMÔNIOS e ANTAGONISTAS HORMONAIS São inibidores da proliferação celular tecido- específicos a ação hormonal. Glicocorticóides Hormonioterapia

32 ATUALIZAÇÃO: Drogas de alvo molecular Anticorpos Monoclonais Herceptim Erbitux Avastim Mabthera Inibidores das Tirosinoquinases Glivec Tasigna Sprycel

33 ATUALIZAÇÃO: Drogas de alvo molecular Alvos são as células tumorais; dos efeitos colaterais; OBJETIVO: Câncer tornar-se uma doença crônica, passível de controle.

34 ATUALIZAÇÃO - ANTICORPO MONOCLONAL É um dos mais recentes tipos de tratamento para neoplasias; Drogas desenvolvidas em laboratório a partir da biotecnologia: parte camundongo, parte humano; Alvo específico, atuando somente no receptor ou antígeno; Anticorpo reconhece a célula tumoral e se liga a ela; Leva a morte celular Neutralização do antígeno.

35 * Importância na fagocitose ATUALIZAÇÃO ANTICORPO MONOCLONAL Neutralizar e eliminar o Ag: COMO? Fixação do complemento; Citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpo (neutrófilos, eosinófilos, NK); Opsonização; Degranulação de mastócitos; Neutralização de substâncias.

36 Mecanismos de Acción Atribuidos a Campath : Citotoxicidad Dependiente de Complemento (CDC) Campath Campath Complejo de ataque membrana CD52 CD52

37 ATUALIZAÇÃO ANTICORPO MONOCLONAL HER-2 (CA MAMA): é o responsável pela multiplicação das células; Anti-HER- 2, 52% a chance de recidiva após cirurgia. Avastim + antineoplásicos clássicos: 49% a sobrevida de pacientes com câncer de mama.

38 ATUALIZAÇÃO - INIBIDORES DAS TIROSINOQUINASES Enzimas essenciais ao crescimento dos tumores; Terapia de 1ª linha para todo paciente com cromossomo Philadelphia (phi+) LMC; a sobrevida do paciente em até 50%; Efeito flare*** (reaparecer) Ex: Imatinibe - Glivec

39 ATUALIZAÇÃO - INIBIDORES DAS TIROSINOQUINASES Inibidores de receptores Tirosinakinase c-kit / Bcr-Abl (Glivec or Imatinib - NOVARTIS )

40 ADJUVANTES DO TRATAMENTO ANTINEOPLÁSICO Folinato de Ca 2+ (Leucovorin ) Antídoto dos antagonistas do ácido fólico (MTX); Usado para reverter os quadros de toxicidade; Usado para potencializar o efeito do 5-FU. Mesna (Mitexan ) Uroprotetor / Contem grupos SH; Protege a mucosa da bexiga ligando-se aos metabólitos ativos da ifosfamida. Bifosfonatos (Bonefós, Arédia, Zometa ) Inibem a osteólise, controle da dor óssea.

41 TOXICIDADE Os quimioterápicos não atuam exclusivamente sobre as células tumorais; Maior toxicidade em tecidos normais que se renovam constantemente, como a medula óssea, os pelos e a mucosa do tubo digestivo; As células normais apresentam um tempo de recuperação previsível (7 a 21 dias), ao contrário das células anaplásicas NADIR; Ciclos Periódicos;

42 TOXICIDADE A toxicidade depende: Tempo de exposição à droga; Concentração; Tecido alvo atingido; Droga utilizada. Nem todos os quimioterápicos ocasionam efeitos indesejáveis: mielodepressão, alopecia, alterações gastrintestinais (náuseas, vômitos e diarréia).

43 TOXICIDADE EFEITOS TÓXICOS IMEDIATOS EFEITOS TÓXICOS A LONGO PRAZO Dor no local da punção Alterações gastrintestinais Anorexia Mucosite/ estomatite Efeito vesicante/ irritante Alopecia; Mielodepressão; Toxicidade hematológica; Cardiotoxicidade; Hepatotoxicidade PORTARIA 420/10 Institui o Termo de Esclarecimento ao paciente em tratamento oncológico.

44 TOXICIDADE Grau de Toxicidade Toxicidade Grau 0 Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Leucócitos (x 10 3 /µl) Plaquetas (x 10 3 /µl) > 4,0 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 < 1,0 normal 75 - normal 50-74, ,9 < 25 Náuseas nenhuma Ingere o suficiente Come pouco Ingesta quase nula Sem ingesta Vômitos nenhum 1 episódio em 24 h 2-5 episódios 6-10 episódios > 10 episódios Diarréia nenhuma 2-3 evacuações a mais/dia < 10

45 TOXICIDADE HEPATOTOXICIDADE Exemplos: Mercaptopurina e Metotrexato - MTX CARDIOTOXICIDADE Síndrome Cardiotóxica: Taquicardia, ICC, Falência cardíaca; Exemplos: daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitoxantrona e ciclofosfamida

46 TOXICIDADE Toxicidade sobre a fertilidade e sexualidade Disfunção ovariana; Infertilidade; Disfunção testicular (azoospermia, oligospermia); Teratogenicidade ou mutagenicidade

47 RESTRIÇÕES AO USO Para outras patologias: Toxicidade; Dificuldade de administração; Menor eficácia; Dificuldade de manipulação. Uso não aprovado no EUA; Uso crônico: neoplasia.

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