TUBERCULOSE. Introdução. História natural da doença. Ações de controle. O Cenário atual - o problema da tuberculose no Brasil e no mundo

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1 TUBERCULOSE Introdução O Cenário atual - o problema da tuberculose no Brasil e no mundo História natural da doença O agente infeccioso A fonte de infecção A evolução - Infecção X Doença Ações de controle Diagnóstico Precoce Clínico, radiológico e laboratorial Tratamento Correto Esquema padrão e alternativos Profilaxia Denise Duprat Neves

2 F L A S H A NOVA TUBERCULOSE Doença em fase de erradicação até início do século, voltou a aumentar, na década de 90, e hoje tem o maior número de casos de toda a história, sendo a primeira causa de morte por doença infecciosa (quase 20% das mortes entre 15 e 59 anos). A ONU determinou ser a tuberculose uma "emergência global em A tuberculose é responsável por 32% das mortes nos pacientes HIV+, enquanto as outras doenças, isoladamente, estão abaixo de 10%. As cepas resistentes ameaçam anular mais de 50 anos de luta contra a tuberculose. Styblo: a tuberculose é um escândalo (por causa dos números alarmantes), é um paradoxo (pois temos todas as armas para combatê-la, prevení-la, diagnosticá-la, tratá-la e curá-la, e não conseguimos vencê-la) e é um dilema (pois não sabemos se devemos empregar dinheiro para tratá-la ou melhorar as condições de vida dos seres humanos). Incidência EEUU A velha Peste Branca associada à AIDS e às formas resistentes as drogas Mortalidade Brasil

3 HISTÓRIA NATURAL Mycobacterium tuberculosis O AGENTE INFECCIOSO Identificado por Robert Koch em 1882 Aeróbio estrito, gram (+) fraco Intracelular facultativo Não formas esporos ou produz toxinas Sensível a agentes físicos (calor e raios UV) e não aos químicos Período de geração longo (14 a 20 horas) Pode permanecer inerte por longo período Bacilo álcool - ácido resistente Complexo M.tuberculosis: M. bovis, M. bovis-bcg, M. microti e M. africanum.

4 HISTÓRIA NATURAL Definição A FONTE DE INFECÇÃO É o indivíduo capaz de transmitir o bacilo. Habitualmente, é a pessoa com doença pulmonar, ativa, que elimina os bacilos. Tossetosse Em 1 ano, um indivíduo pode infectar 10 a 15 pessoas da comunidade com as quais ele tenha contato, e 1 a 2 podem adoecer, perpetuando a endemia. Apenas 1/4 dos contactantes se infectam A PORTA DE ENTRADA Transmissão aérea e não por fômites. Penetra pelos pulmões, podendo ocorrer disseminação hematogênica. Inoculação direta é muito rara.

5 HISTÓRIA NATURAL EVOLUÇÃO DA INFECÇÃO / DOENÇA 10 5 bacilos em 15 dias Poucos bacilos na periferia Reação inflamatória inespecífica Multiplicação dos bacilos Disseminação linfo-hematogênica Após a terceira semana, com o desenvolvimento das defesas específicas, o processo tende a involuir podendo deixar seqüelas visíveis ao raio X e focos extra-pulmonares

6 HISTÓRIA NATURAL FONTE DE INFECÇÃO INFECÇÃO X DOENÇA Duração Ambiente REAÇÃO DO HOSPEDEIRO Tipo e extensão da doença Presença de tosse, espirro, etc BAAR+, Cultura+, ou negativos Início do tratamento Mesma casa, quarto, cama... Ventilação, presença de sol Raça, sexo, idade Doença associada crônica ou temporária Número de bacilos Virulência dos bacilos Imunidade natural Imunidade adquirida Infeção Primo Infeção Reativação Endógena Re-infecção Exógena 2 a 5% 5% 90%

7 HISTÓRIA NATURAL RISCO DE ADOECIMENTO Popul. Geral Crianças e idosos Infec. Recente Profis. Saúde Profis. Tisiologia Imunodeficiência * HIV + AIDS * Diabetes, Insuficiência renal crônica, gastrectomizados, silicose, má nutrição Paciente HIV+ tem risco de adoecer de 10% ao ano, enquanto na população geral é de 10% durante toda a vida, ou de 0,016% a cada ano. Sexo Fem 38% Masc 62% < Faixa etária >65

8 HISTÓRIA NATURAL TUBERCULOSE PRIMÁRIA Pode se manifestar até 2 anos após o contágio Foco pulmonar Forma pneumônica, atelectásica, cavitária Foco ganglionar Foco da disseminação hematogênica / miliar É mais comum nas crianças, mas também pode ser a forma de apresentação nos pacientes imunodeprimidos

9 HISTÓRIA NATURAL TUBERCULOSE PULMONAR PÓS-PRIMÁRIA PRIMÁRIA Reinfecção endógena - deficiência imunológica Reinfecção exógena - nova infeção Local - principalmente nos 1/3 superiores pulmonares - maior concentração de oxigênio e menor vascularização Evolução - Formação de granulomas, necrose de caseificação, cavidade, disseminação broncogênica Cura - Inflamação crônica leva a fibrose, bronquiectasia e alterações vasculares e posterior calcificação - Cura aberta, foco fechado ou por anulação

10 HISTÓRIA NATURAL TUBERCULOSE EXTRAPULMONAR Laringe Ganglionar Partes moles Cutânea Aparelho digestivo Serosas Genito-urinária Ocular Osteoarticular Endócrina Corresponde a 15% dos casos notificados de tuberculose, ocorrendo em qualquer tempo * pode ser forma primária da doença HIV + Não HIV Atinge locais com maior suprimento sangüíneo - rim, cérebro, fígado e ossos. Pleura por contiguidade Mais freqüentes Gânglios caminho de drenagem Primo-infeção ou reativação Pleura Ganglio Genito-urinária Óssea Ocular Miliar Meninge

11 HISTÓRIA NATURAL TUBERCULOSE EXTRAPULMONAR Laringe Monocordite, epiglotite Ganglionar Mediastino Cervical - escrófula Partes moles / Cutânea Eritema endurado de Bazin e Eritema nodoso (não específico) Aparelho digestivo Intestino - ileo-cecal, forma pseudotumoral ou ulcerações e estenose Fígado - comum nas formas disseminadas Serosas Pleura, pericárdio, peritôneo, meninge Aparelho urinário Renal e vias urinárias - Piúria estéril em urina ácida. BAAR falso positivo Genital Infertilidade Ocular uveíte, corioretinite Conjutivite fliectenular Osteoaeticular Mal de Pott - gibosidade, abscesso frio e paraplegia. Vértebra em cunha Quadril e joelho - deformidade e perda da função Reumatismo de Poncet Endócrina Supra-renal - aparecimento tardio, doença de Addison.

12 OBJETIVO Todo profissional de saúde, independente do local de trabalho e de seu papel na luta pelo controle desta doença, deve ter conhecimento da prevenção, diagnóstico precoce e tratamento adequado da tuberculose. Doença de notificação compulsória

13 COMO PODEMOS INTERFERIR? Risco de Risco de adoecer NÃO INFECTADO infeção INFECTADO DOENTE Cura BCG Diminui risco de adoecimento primário em até 80% Evita formas graves Quimioprofilaxia Diminui o risco de doença em 95% durante a sua duração e em até 50% nos 10 anos subsequentes Diagnóstico precoce Tratamento correto Diminui as seqüelas, propagação da doença e sua cronicidade Vacinar 100% menores de 1 ano Re-vacinação idade escolar Não útil com alta prevalência e sem ampla cobertura terapêutica Descobrir 90% casos Curar 85% pelo menos

14 BUSCA DE CASOS População alvo Procura espontânea aos serviços de saúde Qualquer sintomáticos respiratórios há mais de 3 a 4 semanas Cotactantes (ou comunicantes) de doentes, principalmente dos positivos ao exame direto de escarro Pacientes com alterações radiológicas sugestivas A contagiosidade praticamente desaparece após uns 15 dias de tratamento. Não é necessário o isolamento, uma vez que a transmissão já vinha ocorrendo. Deve-se avaliar os contactantes, principalmente os intradomiciliar.

15 Clínica DIAGNÓSTICO CLÍNICO Sinais e sintomas - Tosse seca ou produtiva, febre vespertina, sudorese noturna, astenia, emagrecimento Suspeita do diagnóstico depende da prevalência da doença na região Os sintomas são sugestivos mas não específicos e variam dependendo da localização e extensão da doença História de contato ou doença anterior

16 Raio X de tórax EXAMES LABORATORIAS Isoladamente não permite o diagnóstico de certeza. Imagens sugestivas, mas não patognomônicas. Qualquer imagem ao raio X de tórax pode ser compatível com tuberculose pulmonar Cuidado especial na interpretação dos exames de pacientes imunodeprimidos Tuberculose estável ou seqüela inativa S = 75% e E = 57% Abreugrafia era obrigatória para carteira de saúde até década de 80 Classificação: Normal, seqüela, suspeito ou outra doença

17 Raio X de tórax Local EXAMES LABORATORIAS Segmentos superiores e posteriores Tipo de Imagem Infiltrados Cavidades Atelectasia Pneumonia Miliar Intersticial Derrame pleural Adenomegalia Normal Evolução Lenta, sem resposta aos antibióticos não específicos Disseminação contralateral cruzada

18 EXAMES LABORATORIAS PESQUISA DIRETA DO BACILO BAAR Exame direto com pesquisa de bacilo álcool ácido resistente Diversas espécimes, rápido, simples e de baixo custo Escarro S = 53% E = 99% cavidade = 88% infiltrado = 32% seqüela = 13% Resultado Negativo MÉTODOS Ziehl Neelsen Fluorcromo Outros - 0 bacilos em 200 campos + - < 1 bacilo visto em 100 campos - mais de bacilos/ml a 10 bacilos visto em 50 campos > 10 bacilos visto em 20 campos

19 EXAMES LABORATORIAS CULTURA DO BACILO Exame de escarro / outros materiais Identificação da espécie Resistência aos medicamentos Teste direto / Teste indireto Aumenta em 38% o diagnóstico da tuberculose pulmonar em pacientes BAAR negativo S = 81% Demorada Meio sólido de LOWENSTEIN-JENSEN - de 4 a 8 semanas Resultado Menos de 50 colônias E = 98% RMP PZA INH controle SM CAVIDADE = 96% INFILTRADO = 70% ETH EMB Número de colônias (quase confluentes) 3+ > 500 (confluência) 4+

20 EXAMES LABORATORIAS REAÇÃO DO HOSPEDEIRO Prova Tuberculínica (PPD) - TÉCNICA DE MANTOUX Indica infeção - contato prévio ou vacinado e não doença S = 60 a 90% dependendo da localização da doença e do estado imunológico do doente. Falso negativo por diversas causas E = 40 a 50%, sendo especialmente baixa nas regiões onde a vacina é obrigatória e a incidência da doença é alta Mede-se o indurado em seu maior diâmetro transverso após 72-96h Não reator - 0 a 4 mm de indurado Reator fraco - 5 a 9 mm de indurado Reator forte - >= 10 mm de indurado Avaliar medida de acordo com contexto clínico Efeito Booster na re-testagem / teste em 2 etapas

21 EXAMES LABORATORIAS - REAÇÃO DO HOSPEDEIRO Histopatológico Aspecto macroscópico FOTOS Aspecto microscópico Lesão granulomatosa com células gigantes cercada por macrófagos e outras células mononucleares - não é específico Granuloma + necrose caseosa - considerado como critério de certeza Identificação de BAAR ou cultura positiva - diagnóstico de certeza

22 NOVOS MÉTODOS SISTEMA DE CULTURA RADIOMÉTRICA - BACTEC Tecnologia visando diminuir o tempo necessário para Identificação do crescimento em meio de cultura MEIO DE CULTURA LÍQUIDO MEIO DE CULTURA LÍQUIDO COM SUBSTRATO COM SUBSTRATO (ÁC. PALMÍTICO) (ÁC. PALMÍTICO) MARCADO COM MARCADO COM C C RESULTADO NEGATIVO SOMENTE APÓS 3 SEMANAS APÓS 7 A 14 DIAS. COM O CRESCIMENTO DO COM O CRESCIMENTO DO BACILO OCORRE A BACILO OCORRE A LIBERAÇÃO DE LIBERAÇÃO DE CO CO 2 2 OUTROS Tubo Indicador de Crescimento (MGIT) - Rutênio Luciferase no meio de cultura Alamar Blue Placas de Microdiluição para teste de sensibilidade

23 REAÇÃO DE POLIMERASE EM CADEIA - PCR Promissora, resultado rápido, mas de custo ainda elevado Várias amostras, com pesquisa do Insertion sequence de DNA - IS6110 Várias espécimes clínicas, útil mesmo nos paucibacilares, mas não diferencia bacilos vivos dos mortos ou inviáveis. Controles nos novos Kits de dosagem para contaminação (resultados falso-positivos) e de inibidores da reação (falsos negativos) S de 37 a 90%, E de até 99% (mais sensível que BAAR, mas com sensibilidade menor nos BAAR negativos, mas mesmo assim consegue diagnóstico em 2/3 destes e mais rápido e sensível que a cultura) CALOR NOVOS MÉTODOS PRIMER DNA NATIVO DNA DES- NATURADO PRIMER ANELANDO TEMPERATURA MENOR EXTENSÃO DO PRIMER REPETIÇÃO DO CICLO (30 ciclos)... ELETROFORESE COLORIMÉTRICO

24 Métodos Moleculares NOVOS MÉTODOS PCR - com a utilização de primers específicos Spoligotyping - tipo de oligonucleotídeo Pesquisa de genes específicos rpob - rifampicina katg e inha - isoniazida outros RFLP - Restriction fragment lenght polymorphism - DNA fingerprints Útil em pesquisas epidemiológicas - transmissão na comunidade geral ou fechadas, reativação X reinfecção, relativamente útil em investigação de MR e em identificar cepas de maior virulência

25 NOVOS MÉTODOS ADENOSINA DESAMINASE - ADA Baixíssimo custo, fácil realização e rápido Diagnóstico de probabilidade, associar outros critérios Isoenzimas (ADA1 e ADA2) AIDS - parece ser útil ADENOSINA 1 H 1 H PT CORTE S E LÍQUOR > 8-15 U/L >87% 84-99% LÍQ PERICÁRDICO 97% 99% LÍQ. PERITONEAL > U/L 96% 97% LÍQ.PLEURAL >90% 85-97% SANGUE / URINA / LÍQ SINOVIAL 37 o C 37 o C Material a ser testado e que contem a enzima INOSINA + AMÔNIA REAÇÃO COLORIDA ESPECTROFÔTOMETRO LÍQUIDOS ORGÂNICOS - Falso ( + ) - empiema, artrite reumatóide, d. linfoproliferativas. - Falso ( - ) - fases iniciais ou nos pacientes já em tratamento.

26 NOVOS MÉTODOS DOSAGEM DE CITOCINAS Gama Interferon Dosagem simples e de custo relativamente baixo, por ELISA Já foi pesquisada em diversos materiais orgânicos, especialmente líquido pleural e ascítico S de 94 a 100% e a E de 92 a 100% Fator de Necrose Tumoral Alfa Encontra-se elevada na Tuberculose especialmente nas formas com hipersensibilidade Interleucina-2 Útil como critério de atividade da doença mas não é específica para o diagnóstico. Encontra-se baixa no tuberculoma e elevada na doença extensa

27 NOVOS MÉTODOS PESQUISA DE ANTICORPOS Baixo custo, simples, mais ainda não permite o diagnóstico sorológico Diferentes anticorpos - Ig G, Ig A, Ig M Diferentes antígenos - brutos, purificados e específicos SENSIBILIDADE Varia diretamente com a extensão e cronicidade da lesão e com a prevalência da tuberculose na região. Varia de 60 a 80% no soro. Menor nos imunocomprometidos, especialmente Ig G. ESPECIFICIDADE Depende do antígeno empregado e está em torno de 95%. Após tratamento permanece elevada por longo período AG puro geral S= Extrpulm 74% 35-65% BAAR + 85% 85-95% BAAR - 70% 53-62% E = 97,6% 80-95%

28 DIAGNÓSTICO TUBERCULOSE TÍPICA História clínica sugestiva e Raio X de tórax compatível e BAAR / cultura do escarro positivo Não é necessário ser especialista para diagnosticar e tratar estes pacientes. Caso não haja problemas concomitantes deverão ser acompanhados pelas Unidades Primárias de Atendimento TUBERCULOSE NÃO TÍPICA História clínica pouco sugestiva ou Raio X de tórax não característico ou Exames bacteriológicos negativos Paciente deve ser investigado (broncoscopia, tomografia computadorizada...) e acompanhado por pneumologista Grande número de Pesquisa de BAAR pelo paciente pode ser indício de tuberculose...

29 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL TB or not TB? That s the question! Doenças infecciosas - pneumonia bacteriana, abscesso pulmonar e micose, principalmente Neoplasia - primária, metástase, linfangite Outras doenças - colagenosas, idiopáticas, pneumoconioses, etc Várias doenças entram no diagnóstico diferencial e a Tuberculose deve ser incluída como hipótese diagnóstica diante de qualquer imagem radiológica torácica Diferenciar doença ativa de inativa pode ser o mais difícil

30 DIAGNÓSTICO Clínica e radiologia sugestiva BAAR (-) ou sem escarro Negativo Referência secundária Especialista Escarro induzido Positivo Tratar TB Provável Melhora ou cultura (+) Cultura BK Tratamento Concluir Tratamento TB Não provável Sem Melhora e cultura (-) Referência terciária Investigar Possibilidade do paciente não melhorar mesmo com a cultura positiva - identificar sp., teste sensibilidade e investigar doença associada

31 TRATAMENTO EMPÍRICO 11,5% tem diagnóstico confirmado posteriormente 36% melhora clínica e radiológica Mais de 50% possivelmente não tinham tuberculose ativa Outros trabalhos de serviços de referência mostram melhor índice de acerto, variando de 68 a 82% Tratamento Empírico Expõe o paciente a toxicidade das drogas Mascara outras infecções Pacientes com AIDS - > dificuldade diagnóstica > intolerância as drogas

32 Tuberculose e AIDS CONTINUIDADE Tuberculose multi-droga resistente Tratamento Profilaxia LEITURA ADICIONAL