Position Paper. Simulações dos padrões do bacilo de Koch em 3 dimensões

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1 Position Paper Simulações dos padrões do bacilo de Koch em 3 dimensões Luís César da Costa, Maíra Gatti, Paulo Rogerio Motta, Diego Bispo, Geisa Martins Faustino, Carlos J. P. Lucena Laboratório de Engenharia de Software (LES) Departamento de Informática PUC-Rio Setembro, Introdução Alguns estudos e modelos biológicos também foram abordados no período de vigência da bolsa, tais como o da Tuberculose. A tuberculose é uma doença que é causada pelo bacilo de Koch, uma bactéria aeróbica que infecta principalmente macrófagos alveolares. A resposta imune específica para os resultados é a formação de uma estrutura constituída por células imunes (T e células B, Macrófagos, etc) no local da infecção, chamada de granuloma, que controla a proliferação das bactérias nos pulmões por controlar a sua replicação. Apesar dos esforços realizados até agora para compreender a dinâmica de formação do granuloma, os mecanismos subjacentes seu crescimento e manutenção ainda são desconhecidos. Para a melhor compreensão da dinâmica da infecção por tuberculose, introduziu-se um Modelo matemático para descrever a formação e manutenção granuloma. O modelo leva em conta as principais células envolvidas na resposta imune ao o bacilo de Koch, bem como a influência da quimiocinas e citocinas

2 (sinalizadores) sobre o processo. O modelo reproduz qualitativa resultados experimentais verificados na infecção de camundongos. Apesar dos esforços feitos para entender a dinâmica de formação do granuloma, os mecanismos que levam ao seu crescimento e a sua manutenção ainda continuam na sua maior parte desconhecidos. O Modelo Real A tuberculose é uma doença infecciosa e contagiosa provocada pelo Mycobacterium tuberculosis (Mtb), bactéria descoberta em 1882 pelo alemão Robert Koch [5], também conhecida como bacilo de Koch. O bacilo de Kock é uma bactéria aeróbica, álcool-ácido resistentes e gram-positiva6. O termo myco vem do grego mykes, que significa fungo, e se deve ao fato de quando estas bactérias são cultivadas em meio líquido, apresentam aparência fungosa. No gênero Mycobacterium existem cerca de outras 30 bactérias, algumas bastante patogênicas como a micobactéria de tuberculose. Dentre elas podemos citar: Mycobacterium leprae, Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium e a Mycobacterium marinum. A virulência de cada bactéria está associada aos componentes da sua parede celular que são denominados fatores de virulência. No caso do bacilo de Koch, um fator de virulência importante é o glicolipídeo lipoarabinomanana (LAM). O grau de virulˆencia da micobactéria de tuberculose em geral é inversamente proporcional a sua capacidade de estimular a produção de citocinas pró-inflamatórias na célula infectada.

3 Fig. 1. (a) Morfologia do bacilo de Koch (Mtb) por microscopia eletrônica, a barra corresponde a 1µm. (b) Micrografia eletrônica mostrando um macrófago alveolar infectado de um paciente de tuberculose. Existem vários vacúolos, cada um com muitos bacilos de Koch [5]. 2 Modelo 2D A modelagem animal e a utilizaçãao de animais geneticamente modificados, permitiu a realização de experimentos e descobertas importantes a respeito da patogênese e da resposta imunológica ao Mtb. Apesar destes avanços na modelagem animal, muitos experimentos ainda são de difícil execução e a modelagem animal enfrenta diversos tipos de problemas, sejam de natureza ética na utilização de animais ou relacionados a difícil realização de medidas experimentais. Hoje, com o acesso a computadores cada vez mais velozes e com a interação entre os vários ramos da ciência, a modelagem matemática e a simulação computacional assumem um papel importante no sentido de complementar a modelagem experimental e contornar problemas como os mencionados acima permitindo o uso de modelos in silico. As simulações computacionais são realizadas hoje para estudar fenômenos biológicos que vão desde a escala

4 molecular como é o caso do enovelamento de proteínas [5], até a escala macroscópica como no estudo de propagação de epidemias [5]. Fig Macrófago e Mtb no mesmo sítio da rede (a), se não conseguir eliminar a bactéria fagocitada o macrófago fica infectado (b). Fig Para a ativação do macrófago infectado é necessário a presença de uma célula TH1 na sua vizinhança mais uma certa quantidade de IFN-γ> θifn-γ.

5 3 Objetivos Com novas simulações e o estudo dos parâmetros do modelo 3D, esperamos encontrar as medidas de contenção e trazer resultados experimentais ainda mais dinâmico e que expliquem alguns comportamentos ainda sem explicação, que podem nos ajudar a entender e até tratar a doença de maneira mais efetiva. Usando o novo ambiente e a estrutura distribuída que o grupo vem desenvolvendo, para melhorar o tempo de resultado, já visando um novo modelo, mais complexo e completo, para visualizar cada uma das dinânmicas. 4 Referências 1. R. E. Huebner et al. BCG vaccination in the control of tuberculosis. Tuberc. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 215: , World Health Organization. Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. World Health Organization (WHO/HTM/TB/ ), Geneva, Dov L. Boros. Granulomatous Infections and Inflammations: Cellular and Molecular Mechanisms. ASM Press, Washington, Nikki M. Parrish, J. D. Dick, and W. R. Bishai. Mechanisms of latency in Mycobacterium tuberculosis. Trends in Microbiology, 6: , H. S. Silva. Tuberculose: estudo da formação de padrões na eliminação, contenção e disseminação do bacilo de Koch. PhD thesis, Departamento de Física Universidade Federal de Pernambuco, J. Liu. Autonomous agents and multi-agent systems: explorations in learning, self- organization and adaptive computation. World Scientific, Netlogo computational language Holly M. Scott Algood, John Chan, and JoAnne L. Flynn. Chemokines and tuberculosis. Cyt. Gr. Fact. Rev., 14: , 2003.

6 9. Mercedes Gonzalez-Juarrero et al. Temporal and spatial arrangement of lymphocytes within lung granulomas induced by aerosol infection with Mycobacterium tuberculosis. Infection and Immunity, 69: , 2001.