UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS PÓS-GRADUAÇÃO EM CLÍNICA E CIRURGIA DE PEQUENOS ANIMAIS LINFOMA CANINO

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1 UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS PÓS-GRADUAÇÃO EM CLÍNICA E CIRURGIA DE PEQUENOS ANIMAIS LINFOMA CANINO Paula Fernanda Gubulin Carvalho São José do Rio Preto, dez

2 PAULA FERNANDA GUBULIN CARVALHO Aluna do Curso de Pós-Graduação em Clínica e Cirurgia de Pequenos Animais da UCB LINFOMA CANINO Trabalho monográfico de conclusão do curso de Pós- Graduação em Clínica e Cirurgia de Pequenos Animais, apresentado à UCB como requisito para a obtenção do título de especialista, sob a orientação da Profª Drª Débora Zuccari São José do Rio Preto, dez

3 LINFOMA CANINO Elaborado por Paula Fernanda Gubulin Carvalho Aluna de Pós-graduação em Clínica e Cirurgia de Pequenos Animais da UCB Foi analisado e aprovado com grau:... São José do Rio Preto,...de... de Membro... Membro... Professor Orientador São José do Rio Preto, dez

4 Dedico este trabalho aos meus cães, mas principalmente a minha Brida que se foi, mas estará sempre presente, a minha família que sempre me apoiou.

5 Agradecimentos À minha família que sempre me apoiou; À minha orientadora que não mediu esforços para me ajudar e que além de orientadora se tornou uma amiga querida; À minha amiga querida Adriana Alonso Novais que tanto torce por mim, Aos meus pacientes que me ensinam todos os dias e me fazem prosseguir e continuar aprendendo sempre.

6 RESUMO O linfoma é uma neoplasia linfóide que se origina de órgãos hematopoiéticos sólidos, como linfonodos, fígado e baço, diferenciando assim, os linfomas das leucemias linfóides, que se originam na medula óssea. Representa 8,5 a 9% de todos os tumores caninos, pode ocorrer em cães de qualquer idade, porém ocorre com maior freqüência em cães de meia idade a idosos. Pode ser classificado com base no local anatômico, quanto à citomorfologia, à histologia e imunomorfologia ou imunofenótipo. Os sinais clínicos variam com os locais envolvidos. A classificação clínica é dividida em estágios que auxiliam na determinação da extensão da doença, correlacionando-a com o prognóstico, permitindo a avaliação de possíveis protocolos para o tratamento. O diagnóstico é feito por meio de exames citológicos ou histopatológicos e é relativamente fácil de ser estabelecido. A cura não é o objetivo do tratamento e sim uma melhor qualidade de vida e maior tempo de sobrevivência do cão. O prognóstico do linfoma canino é ruim, pois é uma doença fatal e, sem tratamento, leva rapidamente à morte. Palavras-chaves: cães, linfoma, protocolos quimioterápicos.

7 ABSTRACT Lymphoma is a lymphoid tumor that originates from solid hematopoietic organs, like lymph nodes, liver and spleen, making it different from lymphoid leukemia originated from bone marrow. It represents 8.5% to 9% of all canine tumors and may occur in every age dogs. However, it is more frequent in middle age to senior dogs. Lymphoma may be classified according to anatomic localization, cytomorphology, histology and imune morphology or immunophenotype. Clinical classification is divided in stages to help evaluating the disease extension, prognosis correlation and the possibility of establishing a therapy protocol. Diagnosis is fairly easy and based upon cytology or histopathology. Cure is not the objective of the treatment, but to improve the patient s life quality. Prognosis is bad because it is a fatal disease and may quickly kill the patient if no treatment is done. Key-words: dogs, lymphoma, chemotherapy protocols.

8 SUMÁRIO Página RESUMO...v LISTA DE ILUSTRAÇÕES...vi LISTA DE ABREVIATURAS...vii LISTA DE TABELAS...viii 1. INTRODUÇÃO REVISÃO DA LITERATURA ETIOLOGIA CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO ANATÔMICA LINFOMA MULTICÊNTRICO LINFOMA ALIMENTAR LINFOMA MEDIASTINAL LINFOMA CUTÂNAEO LINFOMA EXTRANODAL CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA CLASSIFICAÇÃO IMUNOLÓGICA DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL SÍNDROME PARANEOPLÁSICA TRATAMENTO QUIMIOTERAPIA PROTOCOLOS QUIMIOTERÁPICOS...19

9 5.3. EFEITOS ADVERSOS E COMPLICAÇÕES DA QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA AVALIAÇÃO DA RESPOSTA À QUIMIOTERAPIA TERAPIA DO LINFOMA EXTRANODAL PROGNÓSTICO CONSIDERAÇÕES FINAIS REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...28

10 LISTA DE TABELAS 1. Efeitos adversos das drogas utilizadas em relação às suas características... 23

11 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Figura 1: Linfoma Multicêntrico...5 Figura 2: Linfoma Alimentar...6 Figura 3: Linfoma Mediastinal...7 Figura 4: Linfoma Extranodal...8 Figura 5: Linfoma Extranodal...8 Figura 6: Fotomicrografia de corte histológico de um linfonodo canino normal...13 LISTA DE QUADROS Quadro 1 Classificação dos Linfomas pela Organização Mundial da Saúde...9

12 LISTA DE ABREVIATURAS ACID: Associação de adriblastina-dacarbazina CLOP: Associação de ciclofosfamida-l-asparginina-oncovin-prednisona COAP: Associação de ciclosfofamida-oncovin-citarabina citosina arabinosídeo COP: Associação de ciclofosfamida-oncovin-prednisona LP: Leukeran-prednisona associados LMP: Leukeran-metotrexato-prednisona associados LPA: Associação de Leukeran-prednisona-citarabina citosina arabinosídeo LK: Natural Killer OMS: Organização Mundial de Saúde

13 1. INTRODUÇÃO O linfoma é definido como a neoplasia linfóide que se origina de órgãos hematopoiéticos sólidos, como linfonodos, fígado e baço (ETTINGER & FELDMAN, 1997). Isto diferencia os linfomas das leucemias linfóides, que se originam na medula óssea (NELSON & COUTO, 2006). È o principal tumor hematopoiético no cão (MILNER et al., 1996) representando atualmente 8,5 a 9% de todos os tumores caninos, com menor ocorrência apenas que as neoplasias mamárias e cutâneas (FOURNELL-FLEURY et al., 1997a) e possuindo características similares ao linfoma do tipo não-hodgkin humano (FOURNELL-FLEURY et al., 1997a). Pode ocorrer em cães de qualquer idade, mas é observado com maior freqüência em cães de meia idade a idosos (NELSON e COUTO, 2006), não havendo predileção relacionada ao sexo (MILNER, 1996; TESKE, 1994). Embora o linfoma possa ocorrer em qualquer cão de raça pura ou mestiço, observa-se uma prevalência em raças como Boxer, Basset Hound, Rottweiller, Cocker Spaniel, São Bernardo, Bulldog Inglês, Golden Retriever e Scottish Terrier (NELSON e COUTO, 2006). O linfoma canino é classificado anatomicamente de acordo com a origem, seguindo a classificação anatômica proposta pela Organização Mundial de Saúde (OMS) (OWEN, 1980). Segundo a OMS, é classificado como: multicêntrico, alimentar, mediastínico, cutâneo e extranodal, sendo a apresentação multicêntrica a mais comum com ocorrência de até 84% dos casos (RALLIS et al., 1992; FAN e KITCHEL, 2002). Dentro desta classificação, é realizado o estadiamento clínico que verifica a extensão da doença em outros órgãos, a presença de síndromes paraneoplásicas e sinais clínicos (DAY, 1995; De MOURA et al., 1999; SEQUEIRA, 1999; THRALL et al., 1994). Este estadiamento auxilia no prognóstico da doença, variando de grau I a V. A maioria dos cães, quando avaliados clinicamente, apresenta-se em grau III ou IV (MILNER et al., 1996; CROW, 1982; TESKE et al., 1994).

14 2. REVISÃO DE LITERATURA 2.1.ETIOLOGIA Tem-se demonstrado uma etiologia retroviral em determinadas formas de linfoma em várias espécies, incluindo gatos, galinhas e seres humanos (VAIL e OGILVIE, 2003). No entanto, a etiologia do linfoma canino é considerada multifatorial, pois nenhum agente etiológico único foi identificado (NELSON e COUTO, 2006). Segundo Vail e Ogilvie (2003), pode haver uma predisposição genética para o desenvolvimento de determinadas formas de linfoma, ou ainda quando há exposição à carcinógenos químicos, físicos e virais, os quais exercem um papel no desenvolvimento de outros tipos tumorais CLASSIFICAÇÃO Tradicionalmente, o linfoma é classificado com base no local anatômico e os sinais clínicos variam com os locais envolvidos (VAIL & OGILVIE, 2003). Embora a classificação anatômica proposta pela OMS seja considerada incompleta, ainda é aceita e muito utilizada (MORENO & BRACARENSE, 2006). Esta classificação também indica o estadiamento clínico do linfoma, determinando a infiltração do tumor em outros órgãos e a presença ou ausência de sinais clínicos. A maioria dos cães apresenta-se em grau III ou IV da doença quando avaliados clinicamente. Isto ocorre devido à demora no encaminhamento do cão ao clínico veterinário, resultando na progressão da doença (CROW, 1982; TESKE et al., 1994; MILNER et al.,1996, De MOURA et al., 2003). De acordo com Nelson e Couto (2006), existem quatro formas anatômicas de apresentação nos cães com linfoma: multicêntrica, mediastinal, alimentar e extranodal. Além disso, podem ser classificados também quanto à citomorfologia em: alto, médio e baixo grau (MOULTON e HARVEY, 1990; TESKE et al, 1994; JONES et al, 1997; De MOURA et al, 1999; SEQUEIRA et al, 1999, apud. MOURA et al, 2001; VAIL e OGILVIE,2003). As características histológicas também têm grande importância para a classificação dos linfomas. Dois sistemas de classificação histológica do

15 linfoma humano, a Working Formulation (National Cancer Institute) e o sistema Kiel, foram os mais facilmente adaptados e são considerados mais completos que os outros sistemas da classificação. Quanto à imunomorfologia (ou imunofenótipo), os linfomas são classificados em: linfomas T, linfomas B e linfomas não-b/não-t, bem como de celularidade mista (B/T) (MOULTON e HARVEY, 1990; TESKE et al, 1994; JONES et al, 1997; De MOURA et al, 1999; SEQUEIRA et al, 1999, apud. MOURA et al, 2001; VAIL e OGILVIE, 2003). Em todas as formas da doença, os cães se mostram anoréticos, letárgicos e tornam-se, gradualmente, caquéticos (CARLTON e MCGAVIN). Nos casos suspeitos de linfoma canino, devem ser examinados todos os nódulos linfáticos, feita palpação cuidadosa de baço e fígado, exame das mucosas quanto a sinais de palidez ou presença de petéquias, pois, quando há envolvimento da medula, podem haver anormalidades hematológicas. Observar também qualquer sinal físico indicativo de hepatopatia ou nefropatia, como icterícia e úlceras urêmicas, pois o envolvimento visceral pode levar à insuficiência do órgão. Também é importante realizar exames ópticos e de fundo de olho sendo que a ocorrência de anormalidades oftálmicas está presente em mais de um terço dos cães com linfoma, incluindo uveítes, hemorragia e infiltração ocular (VAIL e OGILVIE, 2003) CLASSIFICAÇÃO ANATÔMICA LINFOMA MULTICÊNTRICO A forma clínica mais comum é a multicêntrica que se caracteriza pelo aumento generalizado dos linfonodos superficiais, que apresentam consistência firme e são indolores, com a possibilidade de infiltração das células neoplásicas no fígado, baço, medula óssea e tonsilas (FAN & KITCHEL, 2002). A manifestação geralmente é caracterizada por aumento de tamanho linfonodal com sinais inespecíficos tais como, inapetência, perda de peso, poliúria/polidipsia e letargia (VAIL e OGILVIE, 2003). Ocasionalmente, os proprietários percebem uma ou mais massas subcutâneas durante a tosa, o que os leva a procurar cuidados veterinários (NELSON e COUTO, 2001). Os

16 linfonodos estão consideravelmente aumentados (quatro a dez vezes o diâmetro normal), até o ponto que alguns deles tornam-se visíveis à inspeção. Geralmente eles estão firmes, não aderidos aos tecidos circunjacentes, e indolores (ETTINGER e FELDMAN, 1997). Se os linfonodos aumentados de volume provocarem obstrução mecânica da drenagem linfática, ocorre edema; se provocarem compressão das vias aéreas, a queixa pode ser tosse (NELSON e COUTO, 2001). Também é comum o envolvimento hepático, esplênico e das tonsilas (Figura 1), manifestado pelo aumento difuso desses órgãos (VAIL e OGILVIE, 2003). O linfoma hepático corresponde a 63% dos tumores metastáticos do fígado e induz uma elevação de leve à moderada da atividade sérica da alanina aminotransferase, em 46 a 70 % dos casos (MACLACHLAN e CULLEN, 1998; FIGHERA, 2000, apud. FIGHERA et. al., 2002). Com freqüência, animais com a forma multicêntrica também apresentam massas tumorais nos pulmões e coração. Quando a neoplasia acomete os pulmões radiograficamente é visualizada uma área de densidade nodular mal definida, com padrão alveolar irregular e raramente como uma lesão única. Sendo assim, o diagnóstico radiográfico é difícil de ser feito, a não ser que a lesão esteja associada à linfadenopatia hiliar, mediastínica ou esternal. Quando ocorre infiltração do miocárdio, os sinais se assemelham às varias afecções que induzem à insuficiência cardíaca (MACEWEN e YOUNG, 1996). Assim como acontece com as outras formas anatômicas, o diagnóstico confirmativo é normalmente obtido através do exame citológico de linfonodo aumentado, do fígado, ou do aspirado esplênico (ETTINGER, 1992). Segundo Sequeira et al. (1999), a forma multicêntrica ocorre na maioria dos linfomas e o diagnóstico tardio da doença dificulta o tratamento.

17 Fonte: MORENO E BRACARENSE (2006). Figura 1. Cadela bull mastiff, três anos de idade, não castrada, apresentando aumento de tonsilas decorrente da apresentação multicêntrica do linfoma canino LINFOMA ALIMENTAR O linfoma alimentar representa 5 a 7% dos casos, localizando-se principalmente no estômago e intestino delgado (Figura 2) (MORENO e BRACARENSE 2006). Cães com linfoma alimentar podem apresentar sinais gastrentéricos como anorexia, vômito, diarréia, melena e perda de peso secundária à síndrome de má-absorção/má-digestão (MACEWEN e YOUNG, 1996; FAN e KITCHEL, 2002). Ocasionalmente, sinais compatíveis com obstrução intestinal ou peritonite, provocados pela ruptura da massa linfomatosa também podem ocorrer. O exame físico nesses pacientes caracteriza-se pela verificação da presença de massas intra-abdominais linfonodos mesentéricos aumentados de volume ou massas intestinais e alças intestinais espessadas, no linfoma difuso do intestino delgado (NELSON e COUTO, 2006).

18 Fonte: MORENO E BRACARENSE (2006) Figura 2. Linfoma alimentar. Estômago de um cão da raça Pastor Alemão de três anos e seis meses de idade, com intenso espessamento da mucosa, ulcerações e áreas de hiperemia (setas) decorrentes da infiltração de células linfóides neoplásicas LINFOMA MEDIASTINAL O linfoma mediastinal é caracterizado por linfadenopatia mediastinal com ou sem infiltração da medula (NELSON e COUTO,2001) causando sinais respiratórios como dispnéia, tosse ou regurgitação de início recente. Esses sinais são resultantes da compressão provocada pelo aumento do linfonodo mediastinal anterior, embora o derrame pleural maligno possa contribuir para a gravidade dos sinais. Alguns cães apresentam também edemas acentuados na cabeça e no pescoço, devido à compressão pelo aumento dos linfonodos conhecida como Síndrome da veia cava anterior (NELSON e COUTO, 2006). Aproximadamente 40 a 50% desse tipo de linfoma em cães se associam com hipercalcemia podendo causar poliúria/polidipsia, anorexia e fraqueza (VAIL e OGILVIE, 2003). Também pode haver acometimento do timo, órgão linfóide responsável pela maturação dos linfócitos T. Portanto, os linfomas mediastínicos são compostos, em sua maioria, por células T malignas (FAN e KITCHEL, 2002). Ao exame físico, as anormalidades geralmente estão confinadas à cavidade torácica e consistem na diminuição dos sons broncovesiculares, deslocamento dos sons pulmonares normais à cavidade torácica dorsocaudal, com som maciço à percussão da cavidade torácica ventral (NELSON e COUTO, 2006). As radiografias torácicas simples são extremamente úteis para

19 o estabelecimento do diagnóstico embora outras neoplasias possam ocupar o mediastino anterior ou posterior. O diagnóstico confirmatório pode ser obtido através do exame citológico do liquido pleural ou dos aspirados percutâneos com agulha fina da(s) massa(s) (ETTINGER,1992). Fonte: MORENO E BRACARENSE (2006) Figura 3. Linfoma mediastínico em um cão da raça pastor alemão de seis anos de idade, que apresentava efusão pleural e aumento de linfonodos mediastínicos LINFOMA CUTÂNEO O linfoma cutâneo pode ter apresentação localizada ou generalizada, sendo classificado como epiteliotrópico (Mycosis fungóides) e não epiteliotrópico (MORENO e BRACARENSE 2006). Pode envolver também a mucosa oral e em casos mais avançados infiltrar linfonodos, fígado, baço e medula óssea (MACEWEN e YOUNG, 1996). A forma epiteliotrópica é a mais comum, tendo origem em células T, similarmente ao que ocorre em seres humanos (De BOER, TURREL E MOOREL, 1990; MACEWEN e YOUNG, 1996). Uma variante da Mycosis fungóides, caracterizada por envolvimento generalizado da pele com evidências de circulação de linfócitos T malignos no sangue periférico, é referida em humanos como síndrome de Sézary tendo sido relatada também em cães e gatos (THRALL et al., 1984; MACEWEN e YOUNG, 1996; TESKE e HEERDE, 1996) LINFOMA EXTRANODAL Acomete qualquer órgão ou tecido, como renal, vesical, neural, ocular, cutâneo, ósseo e da cavidade nasal, tendo suas apresentações variando com o local de envolvimento (ETTINGER e FELDMAN, 1997).

20 Em geral, os sinais clínicos são os resultados da compressão ou deslocamento das células parenquimatosas normais no órgão acometido como, por exemplo, azotemia como conseqüência do linfoma renal, sinais neurológicos variáveis no linfoma do Sistema Nervoso Central (NELSON e COUTO, 2006). Fonte: MORENO E BRACARENSE (2006) Figura 4. Linfoma extranodal: Boxer de três anos de idade com quemose (seta preta), neovascularização, edema de córnea (seta branca) e ceratite ulcerativa decorrente de linfoma ocular primário. Fonte: MORENO E BRACARENSE (2006) Figura 5. Linfoma extranodal: Presença de tecido neoplásico linfóide em átrio esquerdo, envolvendo a região da válvula mitral, em cão da raça Dogue Alemão de seis anos de idade, que apresentava efusão pericárdica e dispnéia expiratória CLASSIFICAÇÃO CLINICA: Segundo Vail e Ogilvie (2003), também podemos utilizar a classificação clínica da Organização Mundial da Saúde (OMS), para classificar a extensão da doença, descrita no Quadro 1.

21 Quadro1: Classificação dos linfomas pela Organização Mundial da Saúde (OMS): ESTÁGIO I II III IV V CRITÉRIOS Comprometimento de um único linfonodo Envolvimento linfonodal, na área regional Envolvimento linfonodal generalizado Envolvimento hepático e/ou esplênico Manifestações no sangue, medula e/ou outros sistemas. O grau da doença é determinado pela história clínica e exame físico, exame radiográfico de tórax e abdome, hemograma, função hepática e renal, finalizando com a aspiração da medula óssea e punção biópsia aspirativa por agulha fina dos linfonodos envolvidos (MACEWEN, 1984). O estadiamento auxilia na determinação da extensão da doença, correlacionando-a com o seu prognóstico, permitindo assim, a avaliação de possíveis protocolos para o tratamento (VODERHAAR e MORRISON, 1998, apud. SEQUEIRA et. al.,1999; NELSON e COUTO, 2006) CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA Diferentes classificações histológicas para o linfoma humano tem sido adaptadas para o linfoma canino (TESKE, 1994; MILNER et al., 1996). Dois sistemas de classificação do linfoma humano a Working Formulation do National Cancer Institute e o sistema Kiel foram os mais facilmente adaptados e considerados os mais completos quando comparados a outros sistemas de classificação (TESKE, 1994; MILNER et al., 1996; KIUPEL, TESKE e BOSTOCK, 1999). A classificação histológica da OMS abrange os seguintes subtipos: pouco diferenciado, linfoblástico, linfocítico e prolinfocítico; e histiocítico, histioblástico e histiolinfocítico. Entretanto, por apresentar pequeno valor prognóstico, essa classificação é pouco utilizada (MORENO e BRACARENSE 2006). A Working Formulation classifica o tumor com base no padrão tecidual (difuso ou folicular) e no tipo celular (pequena e clivada; grande e

22 imunoblástica). Já o sistema Kiel modificado avalia a morfologia celular (centroblástico, centrocítico e imunoblástico) e a imunotipagem (células T e B). Ambos os sistemas classificam o tumor quanto à malignidade, sendo que a Working Formulation acrescenta um grau intermediário de malignidade (MACEWEN e YOUNG, 1996). O padrão da arquitetura folicular em cães não está correlacionado com o prognóstico, sendo verificado apenas na minoria dos casos. Em humanos, ao contrário, aproximadamente 30% dos linfonodos não-hodgkings são foliculares o que determina um prognóstico favorável (TESKE, 1994). O sistema Kiel modificado auxilia na determinação do tempo de reincidência nos animais tratados, acreditando-se que também tenha utilização na estimativa do tempo de sobrevida (KIUPEL, TESKE e BOSTOCK, 1999) CLASSIFICAÇÃO IMUNOLÓGICA Nos cães com linfoma, a imunofenotipagem passou a ter importância prognóstica quando se verificou que o linfoma de células T tinham um prognóstico pior com relação à sobrevida e ao tempo livre de doença do que o linfoma de células B. A grande dificuldade para a padronização foi a indisponibilidade de marcadores para a células linfóides de cães. No entanto, nos últimos anos foi demonstrado que marcadores de células B e T de humanos são eficazes também na marcação de células B e T de alguns animais, incluindo o cão. Nos cães, a maior parte dos linfomas (70-80%) é composta de linfócitos B com diagnóstico confirmado pelo uso de marcadores de superfície dos linfócitos, sendo que os linfomas de origem de linfócitos T se associam mais comumente com hipercalcemia e envolvimento mediastinal cranial (VAIL e OGILVIE, 2003; KIRK e BISTNER, 1984).

23 3. DIAGNÓSTICO O linfoma pode ser diagnosticado por meio de exames citológicos ou histopatológicos. O diagnóstico, na maioria das vezes, é relativamente fácil de ser estabelecido, já que não há necessidade de exames complexos para a sua realização (JAIN, 1986; apud. FIGUERA et al., 2002). A forma multicêntrica é facilmente diagnosticada devido à apresentação clássica de linfoadenomegalia, bastando ao clínico realizar biópsia aspirativa por agulha fina e/ou biopsia incisional dos linfonodos superficiais aumentados (TESKE, 1994; MACEWEN e YOUNG, 1996; TESKE e HEERDE, 1996). Cabe ainda ao clínico veterinário, realizar outros exames complementares para investigar outras possíveis causas de linfoadenomegalia. Por outro lado, o diagnóstico das apresentações extranodais são mais demorados por existirem outras doenças que causam os mesmos sinais clínicos relativos a cada apresentação (TESKE, 1994; MACEWEN e YOUNG, 1996; TESKE e HEERDE, 1996). Outros exames podem ser realizados para avaliar o envolvimento de outros órgãos que estejam com suas funções alteradas devido à infiltração de células neoplásicas como: hemograma completo com contagem de plaquetas, perfil bioquímico completo, urinálise, análise de medula óssea, radiografias de tórax e abdômen, ultra-sonografia de abdômen e tórax, eletrocardiograma e ecocardiograma (TESKE, 1994; MACEWEN e YOUNG, 1996; TESKE e HEERDE, 1996). Em algumas situações, quando o sinal clínico principal for líquido cavitário, estes devem ser analisados para possível diagnóstico de linfoma verificando a presença de células neoplásicas no sedimento destes líquidos (TESKE, 1994; MACEWEN e YOUNG, 1996; TESKE e HEERDE, 1996).

24 Fonte: JUNQUEIRA E CARNEIRO (1999) Figura 6. Fotomicrografia de linfonodo mostrando perda total da arquitetura, com substituição das estruturas normais por células neoplásicas com aspecto difuso. Não há folículos linfóides, seios linfáticos ou distinção entre camadas cortical e medular. Grande parte das células tumorais são maiores que linfócitos normais, apresentam núcleo com cromatina frouxa e um proeminente nucléolo eosinofílico, geralmente em posição central. Estas células têm aspecto semelhante a imunoblastos (células imaturas de linhagem B) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL De acordo com Vail e Ogilvie (2003), o diagnóstico diferencial varia com a forma da doença: Quanto à linfoadenopatias: doenças infecciosas (bacterianas, virais, riquetsiais, parasitárias e fúngicas), doenças imunomediadas (lúpus eritematoso sistêmico) e outros tipos de neoplasias metastáticas. Quanto ao linfoma alimentar: enterite linfocitário-plasmocitária, outros tipos de neoplasias intestinais, enteropatias granulomatosa, infiltrativa e síndrome hipereosinofílica. Quanto ao linfoma mediastinal: tumores tiroideanos ectópicos, tumores de base cardíaca, timoma e granuloma linfomatóide pulmonar. Quanto ao linfoma cutâneo: infecções, distúrbios cutâneos imunomediados e parasitários, e outras dermatopatias neoplásicas. As leucemias linfóides distinguem-se do linfoma pela origem. Elas se originam da medula óssea, enquanto o linfoma se origina de linfonodos, baço

25 ou fígado. Devem ser diferenciadas de linfoma devido aos diferentes prognósticos e resposta à terapia (NELSON e COUTO, 2006).

26 4. SÍNDROME PARANEOPLÁSICA A hipercalcemia é uma das síndromes paraneoplásicas mais bem descritas em medicina veterinária, sendo atribuída à liberação de fatores de reabsorção óssea, como o fator ativador de osteoclastos, por parte de linfócitos neoplásicos (NELSON e COUTO, 1992). Essas proteínas estimulam a reabsorção óssea e renal do cálcio, de efeito semelhante ao paratormônio. Esses quadros de reabsorção óssea desencadeiam osteopenia, facilitando o aparecimento de fraturas (FIGUEIRA, 2000). O linfoma, o mieloma múltiplo, o plasmocitoma, a leucemia linfocítica crônica e a macroglobulinemia primária (macroglobulinemia de Waldenström) são conhecidos como tumores secretores de imunoglobulina (RAPAPORT, 1990b). Essas imunoglobulinas são chamadas de paraproteínas ou componente M e podem ser IgM, IgG e IgA. Quando produzidas em grandes quantidades, interferem na função plaquetária levando a trombocitopatias e inibem alguns fatores de coagulação, ocasionando diátese hemorrágica (BAIN, 1995). Clinicamente podem ocorrer epistaxe, sangramento gengival e gastrintestinal. As paraproteínas em excesso tornam o sangue mais viscoso e causam a chamada síndrome da hiperviscosidade que leva a distúrbios neurológicos, cardíacos e renais (FIGHERA, 2000). Os pacientes com linfoma comumente desenvolvem anemia de leve à moderada, decorrente da liberação de fatores neoplásicos que deprimem a eritropoiese (anemia hipoplásica). A infiltração da medula óssea pelo tumor pode ocasionar anemia mielocítica, agravando o processo. Outras formas de anemia são também descritas, dentre elas: anemia hemolítica auto-imune, anemia hemorrágica e anemia das doenças crônicas (FIGHERA, 2001).

27 5. TRATAMENTO Todas as drogas quimioterápicas possuem potencial de desencadear efeitos adversos, usualmente menos intensos em cães do que em humanos. Portanto, é de fundamental importância que o clínico veterinário saiba reconhecer estes efeitos, para poder contorná-los e orientar os proprietários na identificação precoce destes efeitos (MACEWEN e YOUNG, 1996). A cura não é o objetivo do tratamento (ETTINGER e FELMAN, 1997) e sim, a melhora da qualidade de vida e o tempo de sobrevivência do cão (VAIL e OGILVIE, 2003). Espera-se que a maioria dos cães com linfoma, tratados com a quimioterapia, vivam de 12 a 16 meses. O tempo de sobrevivência aproximado para animais não tratados com linfoma é de quatro a oito semanas (NELSON e COUTO, 2006). De acordo com MacEwen (1984), alguns conceitos básicos são importantes no controle do paciente: A quimioterapia de agentes múltiplos é mais eficaz do que a quimioterapia de um agente único. Os cães que alcançam uma remissão completa sobrevivem significativamente mais tempo que os cães que têm uma remissão parcial. Condições paraneoplásicas como, por exemplo, a hipercalcemia associada ao linfoma deve também ser controlada, além da quimioterapia adotada para a doença neoplásica. Problemas médicos concorrentes, doença do fígado ou insuficiência renal, influenciarão na escolha da droga, a dosagem e método de administração do protocolo quimioterápico QUIMIOTERAPIA Os agentes quimioterápicos atuam predominantemente nos tecidos que se dividem rapidamente. Tais drogas são selecionadas com base nos seguintes princípios: devem ser ativas contra determinado tipo de tumor quando utilizadas como agentes únicos; devem agir por mecanismos de ações diferentes quando associadas e não devem sobrepor toxicidade (NELSON e COUTO, 2006).

28 Apesar de ainda existir controvérsia, a maioria dos quimioterápicos é dosada com base na área corpórea. Isto parece fornecer um parâmetro metabólico mais constante para comparar as doses entre espécies (NELSON e COUTO, 2006). Ao se considerar a quimioterapia como tratamento, um dos importantes fatores é a proporção dos benefícios terapêuticos em relação à toxicidade. A maioria dos proprietários de animais de estimação não permite que seus animais sejam tratados com uma forma de terapia que seja excessivamente tóxica e de um beneficio mínimo (KIRK, 1984). Devido a isto, antes da decisão por qualquer terapia, o clínico deve estar familiarizado com o uso e os possíveis problemas potenciais de cada droga, e principalmente explicar todas as probabilidades ao proprietário do animal (ETTINGER e FELDMAN, 1997). A toxicidade dos quimioterápicos não é especifica para os oncócitos, mas também atingem todas as células que apresentam alto índice mitótico, inclusive as normais. Os efeitos colaterais mais comuns dos agentes antineoplásicos são a mielossupressão, os distúrbios gastrintestinais e a alopecia (RODASKI e NARDI, 2004). A monoquimioterapia, utilização de um agente citostático, hoje é menos utilizada que a poliquimioterapia, que é a utilização de mais de uma agente citostático em combinação (RODASKI e NARDI, 2004). A poliquimioterapia foi instituída a fim de se contornar os problemas com toxicidade e desenvolvimento de populações celulares resistentes a um agente antineoplásico. A exposição da célula neoplásica a mais de um quimioterápico é capaz de retardar o mecanismo de resistência tumoral, possibilitando melhores respostas ao tratamento (RODASKI e NARDI, 2004). Em geral, são escolhidos medicamentos diferentes classes, com e sem especificidade para o ciclo celular, a fim de atingir as subpopulações de células oncóticas em divisão e repouso (RODASKI e NARDI, 2004). A associação de citostáticos possibilita o emprego de doses menores graças aos efeitos aditivos e sinérgicos. Consequentemente, os efeitos tóxicos e colaterais são menos intensos e limitantes (RODASKI e NARDI, 2004). No decorrer de regimes quimioterápicos, é muito importante a realização de exames periódicos, clínicos e laboratoriais, tais como hemograma,

29 contagem de plaquetas, nível sérico de creatinina e urinálise, uma vez que as drogas são citotóxicas (COPPOC, 1992, apud SIMON et al., 2005). Não é recomendável que os cães recebam corticoterapia antes da administração da quimioterapia, uma vez que este procedimento pode levar à resistência ao protocolo quimioterápico, com menor chance de remissão ou ainda com períodos de remissão mais curtos (RODASKI e NARDI, 2004). As drogas anticancerígenas são comumente classificadas nas seguintes categorias: Agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos antitumorais, alcalóides vegetais ou também chamados inibidores mitóticos e hormônios, entre outros (NELSON e COUTO, 2006). O tratamento de cães com linfoma divide-se em diversas fases, ou estratégias: indução da remissão, intensificação, manutenção e reindução ou resgate (NELSON e COUTO, 2006). 1. Indução da remissão A quimioterapia de indução tem como objetivo provocar a remissão da neoplasia. Geralmente, dura quatro semanas e o paciente recebe doses mais altas de quimioterápicos em um menor intervalo de tempo entre as sessões (RODASKI e NARDI, 2004). 2. Manutenção: é a continuação de um protocolo quimioterápico, porém com menos intensidade, é empregada para manter a remissão neoplásica após uma terapia de indução (RODASKI e NARDI, 2004). Essa fase continua até que o tumor recidive, tempo em que se começa a fase de reindução (NELSON e COUTO, 2006). 3. Reindução: esta fase é semelhante à fase de indução, visto que se utilizam tratamentos intensivos. Uma vez obtida a remissão, o paciente é colocado outra vez em protocolo de manutenção (NELSON e COUTO, 2006). Em geral, todo cão com linfoma tratado com quimioterapia de manutenção acaba por recidivar. Ocorre seis a oito meses após o início da terapia de indução. Nessa ocasião, a reindução da remissão é indicada (NELSON e COUTO, 2006). 4. Intensificação: segundo Nelson e Couto (2006), se ao fim da fase de indução, o paciente não estiver em remissão completa, a intensificação é recomendada antes de se iniciar a fase de manutenção.

30 5.2. PROTOCOLOS QUIMIOTERÁPICOS: Indução da Remissão: COAP (cliclofosfamida-oncovin-citarabina {alexane}-prednisona): FÁRMACOS Ciclofosfamida (GENUXAL ) Vincristina (ONCOVIN ) Citarabina (ALEXANE ) Prednisona (METICORTEN ) DOSE E VIA DE ADMINISTRAÇÃO 50 mg/m2 VO 0,25 mg/m2 IV 100 mg/m2 IV 40 a 50 mg/m2 VO 20 a 25 mg/m2 VO FREQUEN DIAS DA SEMANAS CIA SEMANA SID 1, 3, 5, 7 8 semanas DU 1x por semana 8 semanas BID 1, 2, 3, 4 1 semana SID SID 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 1 semana 7 semanas COP (ciclofosfamida-oncovin-prednisona): Fármacos Ciclofosfamida (GENUXAL ) Vincristina (ONCOVIN ) Prednisona (METICORTEN ) Dose e via de administração 50 mg/m2 VO 0,25 mg/m2 IV 40 a 50 mg/m2 VO 20 a 25 mg/m2 VO Frequencia Dias da semana Semanas SID 1, 3, 5, 7 8 semanas DU 1x por semana 8 semanas SID SID 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 1 semana 7 semanas CLOP (ciclofosfamida-l-aspargenase-oncovin-prednisona): Fármacos Ciclofosfamida (GENUXAL ) L-asparaginase (ELSPAR ) Vincristina (ONCOVIN ) Prednisona (METICORTEN ) Dose e via de administração 50 mg/m2 VO a UI/m2 IM 0,25 mg/m2 IV 40 a 50 mg/m2 VO 20 a 25 mg/m2 VO Frequencia Dias da semana Semanas SID 1, 3, 5, 7 8 semanas DU 1 Cada 4 ou 6 semanas DU 1x por semana 8 semanas SID SID 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 1 semana 7 semanas CHOP ou CAOP (ciclofosfamida- adriblastina-oncovin-prednisona):

31 Tratamento de 21 dias de ciclo (somente em cães) Fármacos Ciclofosfamida (GENUXAL ) Doxorrubicina (ADRIBLASTINA ) Vincristina (ONCOVIN ) Prednisona (METICORTEN ) Dose e via de administração 100 a 150 mg/m2 VO 30 mg/m2 IV 0,75 mg/m2 IV 40 a 50 mg/m2 VO 20 a 25 mg/m2 VO Frequencia DU 1 DU 1 DU 8 e 15 SID SID Dias da semana 1 ao 7 8 ao 21 Sulfa e Trimetoprim (Bactrim ): 15 mg/kg, VO, a cada 12 horas durante 21 dias, é o antibiótico de eleição no acompanhamento dos protocolos e deve ser utilizado quando houver leucopenia menor que 3.000/mm3. Manutenção: LP ( leukeran-prednisona) Fármacos Clorambucil (leukeran ) Prednisona (METICORTEN ) Dose e via de administração 20 mg/m2 VO 20 a 25 mg/m2 VO Frequencia Semanas alternadas dias alternados a cd 48 h LMP ( leukeran-metotrexano-prednisona) Fármacos Clorambucil (LEUKERAN ) Metotrexano (METHOTREXATE ) Prednisona (METICORTEN ) Dose e via de administração 20 mg/m2 VO 2,5 a 5 mg/m2 VO 20 a 25 mg/m2 VO Frequencia Semanas alternadas 2 a 3 vezes por semana Dias alternados LPA ( leukeran-prednisona-citarabina citosina arabinosídeo) Fármacos Clorambucil (LEUKERAN ) Prednisona (METICORTEN ) Citarabina (ALEXAN ) Dose e via de administração 20 mg/m2 VO 20 a 25 mg/m2 VO 200 a 400 mg/m2 IV Freqüência Semanas alternadas Dias alternados A cada 2 semanas, alternando com o clorambucil COP (ciclofosfamida-oncovin-prednisona):

32 Este protocolo deve ser usado semana sim/semana não, por 6 ciclos; depois, a cada 3 semanas, por 6 ciclos; e uma vez a cada mês. Reindução da Remissão ou Resgate Primeira Recidiva: COAP Segunda Recidiva: ADIC ( adriblastina-dacarbazina) somente em cães: Fármacos Doxorrubicina (ADRIBLASTINA ) Dacarbazina (DACARB ) Dose e via de administração 30 mg/m2 IV mg/m2 IV Frequencia A cada 3 semanas A cada 3 semanas 5.3. EFEITOS ADVERSOS E COMPLICAÇÕES DA QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA: Tabela 1. Efeitos adversos das drogas utilizadas em relação às suas características. Efeito colateral Características Droga Toxicidade dermatológica Toxicidade gastrointestinal Toxicidade hematológica Nefrotoxicidade Neurotoxicidade Necrose tecidual local: por extravasamento perivascular acidental durante a administração. Alopecia e atraso no crescimento do pelo: ocorre principalmente em cães com pelo encaracolado Vômito Diarréia Constipação Pancreatite Hepatite tóxica Mielossupressão: é o efeito adverso mais comum da quimioterapia, por causa da rápida divisão celular das células da medula óssea. Ocorre neutropenia, leucopenia, trombocitopenia e anemia. Cistite hemorrágica estéril: ocorre em 5 a 25% dos cães tratados. Insuficiência renal. Neuropatia periférica Vincristina Doxorrubicina Doxorrubicina Ciclofosfamida A maioria dos antineoplásicos Doxorrubicina Vincristina L-asparaginase Ciclofosfamida Metotrexato A maioria dos antineoplásicos Ciclfosfamida Doxorrubicina, metotrexato, cisplatina Vincristina Cardiotoxicidade Reações de hipersensibilidade Formação de radicais livres: provoca danos na membrana do miocárdio Urticária e reações anafiláticas. Doxorrubicina Doxorrubicina L- asparaginase Fonte: Manual de terapêutica veterinária (Andrade,2002)

33 5.4. AVALIAÇÃO DA RESPOSTA À QUIMIOTERAPIA Segundo RODASKI e NARDI (2004), para que haja resposta ou remissão completa, o tumor deve desaparecer nos exames físicos e nas avaliações através de radiografias, ultra-som, tomografia e ressonância magnética por, pelo menos, quatro semanas. A condição de doença estável significa nenhuma alteração no tecido tumoral, redução de tamanho menor que a resposta parcial ou qualquer aumento de tamanho que não caracterize progressão após inicio da quimioterapia (RODASKI e NARDI, 2004). A progressão neoplásica ou a condição de doença progressiva é o aumento no volume do tumor igual ou maior a 25%, ou, ainda, o desenvolvimento de novas lesões (RODASKI e NARDI, 2004). A inexistência de alteração na dimensão do tumor nem sempre indica falta de resposta ao tratamento. Muitos tumores volumosos podem sofrer necrose ou fibrose, com destruição acentuada das células tumorais viáveis, porém com pouca ou nenhuma modificação das suas dimensões (RODASKI e NARDI, 2004) TERAPIA DO LINFOMA EXTRANODAL A terapia exclusiva contra o linfoma extranodal depende do local de envolvimento e da extensão da doença (VAIL e OGILVIE, 2003). Os linfomas extranodais evoluem para linfomas sistêmicos na maioria dos pacientes. Portanto, não se deve subestimar o comportamento maligno desta neoplasia, tratando o paciente apenas com uma modalidade local de tratamento como cirurgia ou radioterapia (Nelson e Couto, 2006).

34 6. PROGNÓSTICO O linfoma canino é uma doença fatal e, sem tratamento, leva rapidamente à morte. A resposta da doença à quimioterapia varia com cada animal individualmente (VAIL et. al., 2001). Embora a quimioterapia não seja curativa, a vida de muitos animais pode ser prolongada com efeitos colaterais mínimos (VAIL et. al., 2001). O local de envolvimento anatômico pode ter importância prognóstica. As formas alimentar, cutânea disseminada e leucêmica possuem um prognóstico pior que as formas multicêntricas (VAIL e OGILVIE, 2003). A maioria dos cães tratados, de forma semelhante, vive por mais 12 a 16 meses e, aproximadamente, 20 a 30% dos cães continuam vivos dois anos após o diagnóstico. Já os cães com linfoma, não tratados, têm uma taxa de sobrevivência de 4 a 8 semanas (NELSON e COUTO, 2006).

35 7. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O linfoma canino é uma neoplasia muito agressiva e que não tem cura, representa 8,5 a 9% de todos os tumores caninos. Os sinais clínicos variam de acordo com a localização, a gravidade e a extensão da doença, está relacionado com o prognóstico, permitindo a escolha de protocolos quimioterápicos adequados para o tratamento. Até o momento, seu tratamento é apenas de controle, sintomático, contribuindo apenas para o aumento da sobrevida do cão. Sem o tratamento o cão vive apenas algumas semanas e com os protocolos quimioterápicos, esse tempo pode ser prolongado por até 16 meses. Devido ao alto custo e os efeitos colaterais indesejados dos protocolos quimioterápicos, infelizmente, muitos proprietários optam por não fazê-lo. Como a experiência ainda é limitada os clínicos não utilizam os protocolos de maneira satisfatória, limitando a escolha dos proprietários. Considerando o aumento significativo da expectativa de vida os protocolos devem ser utilizados e, com mais experiência, os clínicos terão mais condições de interpretar sua ação contribuindo para uma melhora na qualidade de vida do animal.

36 8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDRADE,S.F., Manual de Terapêutica Veterinária, 2ª edição, ROCA, p., CARLTON, W.W.; MCGAVIN, M.D.; Sistema hemopoético. In: SEARCY, G.P. Patologia Veterinária Especial, 2ª ed. ed. Artmed, p , ETTINGER,S.J.;FELDMAN,E.C. Tratado de Medicina Interna Veterinária,4ª ed., vol. 2, ed.manole, p., ETTINGER, S,J.; Manual de Medicina Interna Veterinária,1ªed,ed. Manole, p., ETTINGER, S,J.; Moléstias dos linfonodos e baço. In: COUTO,C.G. Tratado de Medicina Interna Veterinária, 3ªed, ed. Manole, p , FIGHERA,R.A.; SOUZA,T.M.;BARROS,C.S.L.; Linfossarcoma em cães Revisão Bibliográfica, Cienc. Rural, vol.32, nº 5, Santa Maria, Disponível em: ng=in&nrm=iso&tlng=in KIRK,R.W.;BISTNER,S.L., Manual de procedimentos e tratamento de emergência em medicina veterinária, 3ªed, ed Manole, p , MACEWEN,E.G.; Linfossarcoma Canino. In: KIRK,R.W., Atualização terapêutica veterinária de pequenos animais, ed Manole, p , MACEWEN, E.G.; YONUNG, K.M. Canine Lymphoma and Limphoid Leukemias. In: STEPHEN, J.; WITHROW, D.V.M. et al. Small Animal Clinical Oncology, 2 ed., p , MORENO,K.;BRACARENSE,A.F.R.L; Linfoma canino, Revista Clínica Veterinária, ano XI, n.62, maio/junho MOURA,V.M.B.D.D;SEQUEIRA,J.L;AMORIM,RL;BANDARRA,E.P;Classificaçã o citohistológica dos linfomas caninos, Revista de Educação Continuada do CRMV-SP, vol.4, fascículo 2, p.53-59, NELSON,R.W; COUTO,C.G., Linfoma no Gato e no Cão, Medicina Interna de Pequenos Animais, 3ª ed., p , 2006

37 RODASKI,S.; NARDI,A.B.; Efeitos Colaterais dos Quimioterápicos Antineoplásicos, Quimioterapia Antineoplásica em Cães e Gatos, 1ª ed., ed. Maio, p , SEQUEIRA, J.L.; FRANCO. M., BANDARRA E.P., FIGUEIREDO, L.M.A.;ROCHA, N.S., Características anatomoclínicas dos linfomas caninos na região de Botucatu,São Paulo, Arq. Bras. Méd. Vet. Zootec.,vol.51, n 3, Belo Horizonte, SIMON,C.F;HENNEMANN,C.;DOMINGUES,L.R.,ANTUNES,T.A., Complicações dos agentes quimioterápicos utilizados no tratamento de linfossarcoma em um canino,2005. Disponível em:< >. Acesso em: 15 set VAIL.,D.M; MACEWEN.E.G; YOUNG,K.M; B. Canine Lymphoma and Lymphoid Leukemias. In: WITHROW,S.J.; MACEWEN, E.G., Small Animal Clinical Oncology, 3ª ed., p , VAIL,D.M; OGILVIE,G.K; Neoplasias linfóides. In: BIRCHARD,S.J.; SHERDING,R.G.,Manual Saunders, Clínica de Pequenos Animais, 2ª ed.,roca, p , 2003.

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