Pró-Reitoria de Graduação Curso de Biomedicina Trabalho de Conclusão de Curso

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1 1 Pró-Reitoria de Graduação Curso de Biomedicina Trabalho de Conclusão de Curso Linfomas de Hodgkin e Linfomas Não Hodgkin: Classificação e Métodos Diagnósticos Autor: Luís Eduardo Santos Barros Orientador (a): Profa. Esp. Simone Cruz Longatti Brasília DF 2013

2 LUIS EDUARDO SANTOS BARROS LINFOMAS DE HODGKIN E LINFOMAS NÃO HODGKIN: CLASSIFICAÇÃO E MÉTODOS DIAGNÓSTICOS Monografia apresentada ao curso de graduação em Biomedicina da Universidade Católica de Brasília como requisito parcial para obtenção do título de Bacharel em Biomedicina. Orientadora: Profa. Esp. Simone Cruz Longatti. Brasília 2013

3 Monografia de autoria de Luís Eduardo Santos Barros, intitulado Linfomas de Hodgkin e Linfomas Não Hodgkin: Classificação e Métodos Diagnósticos, apresentado como requisito parcial para a obtenção do grau de Bacharel em Biomedicina da Universidade Católica de Brasília, em 12/11/2013, defendida e aprovada pela banca examinadora abaixo assinada: Profa. Esp. Simone Cruz Longatti Orientador Curso de Biomedicina - UCB Profa. Dra. Cíntia do Couto Curso de Biomedicina UCB Profa. Msc. Yara de Fátima Hamú Curso de Biomedicina UCB Brasília 2013

4 Dedico este trabalho a minha família, a todos aqueles que de alguma forma contribuíram para a minha formação e aqueles profissionais que lutam para que a Biomedicina venha se tornar uma profissão reconhecida e respeitada.

5 AGRADECIMENTOS Agradeço primeiramente a Deus, por me capacitar, conduzir e iluminar durante mais essa etapa da minha vida, por permitir que esse sonho fosse realizado, pela força concedida nos momentos mais difíceis. A minha família, em especial meu pai e minha mãe, Teresinha dos Santos Rodrigues e Luis Ueliton de Barros, que desde o início acreditaram e fizeram o possível para a realização desta graduação. As minhas irmãs, Cinthia dos Santos Rodrigues e Thasmane dos Santos Rodrigues, pela confiança, dedicação e pela disposição em ajudar sempre que necessário. Aos meus sobrinhos, Laura Duarte Rodrigues e Pietro Santos Sousa, por restabelecer o meu ânimo nas horas de cansaço. Agradeço à professora e orientadora Simone Cruz Longatti, por ter aceitado o convite à orientação, pela confiança, paciência, disposição e pela contribuição durante meu processo de formação. Por fim, agradeço a todos os amigos, aqueles que estiveram ao meu lado durante todo este tempo, pela ajuda nos momentos difíceis, pelo apoio e companheirismo, aos meus amigos de estágio Amanda Florenço, Cristianilde Padilha, Leane Perim e Natália Hottum.

6 Comece por fazer o que é necessário, depois o que é possível e de repente estará fazendo o impossível. (São Francisco de Assis). Por vezes sentimos que aquilo que fazemos não é senão uma gota de água no mar. Mas o que o mar seria se lhe faltasse uma gota. (Madre Teresa de Calcutá).

7 Resumo Leucemias linfocíticas e linfomas são patologias de clínicas diferentes, e que, por vezes, podem ser confundidas, porém leucemia é o termo empregado a tumores linfoides que apresentam comprometimento disseminado da medula óssea, frequentemente associado a presença de células tumorais no sangue periférico, denominadas blastos. Por conseguinte, os linfomas são neoplasias características pela proliferação celular localizada em alguns tecidos, com formação de massas tumorais, ainda assim, alguns linfomas podem apresentam um quadro leucêmico após comprometimento da medula óssea. Inicialmente essas enfermidades são divididas em dois grandes grupos, os Linfomas de Hodgkin (LH) e os Linfomas Não Hodgkin (LNH), que por sua vez serão subdivididos conforme a célula que sofreu transformação, apresentação clínica e características histopatológicas. Palavras-chave: Linfomas, Doenças neoplásicas, Linfadenopatias, Doenças linfoproliferativas, Doenças onco-hematológicas, Linfócitos B, Linfócitos T e Linfócitos NK.

8 Resumen Leucemia linfocítica y linfomas son diferentes entidades clínicas, y em algunas ocasiones pueden confundirse, pero la leucemia es la palabra empleada para los tumores linfoides que comprometen la médula osea de forma diseminada, a menudo asociada con la presencia de células tumorales em la sangre periferica, denominadas blastos. Por otro lado, los linfomas son cánceres localizados, con la principal características de proliferación celular en algunos tejidos, con la formación de masas tumorales, sin embargo, algunos linfomas pueden presentar una imagen después de afectación de la médula osea, llevando a una presentación leucemica. Inicialmente estas enfermedades se dividen en dos grupos, los linfomas Hodgkin (LH) y los linfomas no Hodgkin (LNH), que a su vez se subdividen según la célula que ha sido objeto de transformación, las características clínicas e histopatológicas. Palabras clave: Linfomas, Enfermedad Neoplásica, Linfadenopatía, Enfermedades linfoproliferativas, Enfermedades oncohematologicas, Linfocitos B, Linfocitos T y Linfocitos NK.

9 Lista de Ilustrações Imagem 1: Célula de Reed-Sternberg Clássica. Imagem 2: Comprometimento linfático disseminado. Imagem 3: LH predominância linfocítico nodular. Imagem 4: LH esclerose nodular. Imagem 5: LH rico em linfócitos. Imagem 6: LH celularidade mista. Imagem 7: LH depleção linfocítica. Imagem 8: Linfoma linfoblástico. Imagem 9: Linfoma linfocítico. Imagem 10: Linfoma linfoplasmocítico. Imagem 11: Linfoma MALT. Imagem 12: Linfoma folicular. Imagem 13: Linfoma de células do manto. Imagem 14: Linfoma difuso de grandes células B. Imagem 15: Linfoma difuso de grandes células B do mediastino. Imagem 16: Linfoma difuso de grandes células B intravascular. Imagem 17: Linfoma de Burkitt. Imagem 18: Linfoma Hydroavacciniforme símile. Imagem 19: Linfoma/Leucemia de células T do adulto. Imagem 20: Linfoma de células NK/T tipo nasal. Imagem 21: Linfoma de células T associado à enteropatia. Imagem 22: Linfoma de células T hepatoesplênico. Imagem 23: Linfoma de células T subcutâneo paniculite-símile. Imagem 24: Micose Fungoide. Imagem 25: Síndrome de Sézary. Imagem 26: Linfoma de grandes células anaplásicas primário de pele. Imagem 27: Linfoma de células T pequenas/médias CD4 + primário de pele. Imagem 28: Linfoma de células T angioimunoblástico. Imagem 29: Linfoma de grandes células anaplásicas ALK. Imagem 30: Cintilografia com gálio.

10 LISTA DE TABELAS Tabela 1: Linfomas de Hodgkin; Tabela 2: Linfomas Não-Hodgkin; Tabela 3: Alterações Laboratoriais; Tabela 4: Imunofenótipo dos Linfomas de Hodgkin; Tabela 5: Estadiamento de Ann Arbor.

11 LISTA DE ABREVIATURAS Antígenos (Ag) Anticorpos (Ac) Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Antígeno Leucocitário Humano (HLA) Antígeno Linfocitário Cutâneo (CLA) Antígeno de Membrana Epitelial (EMA) Cluster Differentiation (CD) Desidrogenase Lática (DHL) Fluorescent in Situ Hybridization (FISH) Fosfatase Alcalina (FAL) Gama Glutamil Transferase (GGT) Herpes Vírus Humano do Tipo 8 (HHV8) Imuno-histoquímica (IHQ) Linfoma de Hodgkin (LH) Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB) Linfoma da Zona Marginal Nodal (LZMN) Linfoma Não - Hodgkin (LNH) Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) Micose Fungóide (MF) Medula Óssea (MO) Organização Mundial da Saúde (OMS) Proteína C Reativa (PCR) Quimioterapia (QT) Radioterapia (RT) Reed-Sternberg (RS) Ressonância Magnética (RM) Sistema Nervoso Central (SNC) Síndrome de Sézary (SS) Tecido Linfoide Associado a Mucosas (MALT) Tomografia Computadorizada (TC) Transaminase Glutâmica Oxalacética (TGO/AST) Transaminase Glutâmica Pirúvica (TGP/ALT)

12 Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas (TCTH) Transplante de Medula Óssea (TMO) Trato Gastrintestinal (TGI) Velocidade de Hemossedimentação (VHS) Vírus Epstein-Barr (EBV) Vírus da Hepatite C (HCV) Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) Vírus T-linfotrópico Humano do Tipo I (HTLV1)

13 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO: LINFOMAS DE HODGKIN: Predominância linfocítico nodular: Linfomas de Hodgkin s clássicos: Esclerose nodular: Rico em linfócitos: Celularidade mista: Depleção linfocitária: LINFOMAS NÃO HODGKIN: Linfoma Linfoblástico B: Linfoma Linfocítico: Linfoma B da Zona Marginal Esplênica: Linfoma Linfoplasmocítico: Linfoma MALT: Linfoma da Zona Marginal Nodal: Linfoma Folicular: Linfoma de Células do Manto: Linfoma Difuso de Grandes Células B: Linfoma de grandes células B do mediastino: Linfoma de grandes células B intravascular: Linfoma primário de efusões: Linfoma de Burkitt: Linfoma linfoblástico T: Linfoma Hydroavacciniforme símile: Linfoma de células T do adulto: Linfoma de células NK/T tipo nasal:... 39

14 3.18 Linfoma de células T associado à enteropatia: Linfoma de células T hepatoesplênico: Linfoma de células T subcutâneo paniculite-símile: Micose Fungoide: Síndrome de Sézary: Linfoma de grandes células anaplásicas primário de pele: Linfoma de células T gama-delta primário de pele: Linfoma agressivo de células T citotóxicas CD8 + epidermotrópico primário da pele: Linfoma de células T pequenas/médias CD4 + primário da pele: Linfoma de células T periféricas, SOE: Linfoma de células T angioimunoblástico: Linfoma de grandes células anaplásicas ALK: MÉTODOS DIAGNÓSTICOS: Hemograma e Testes Bioquímicos: Citogenética: Biópsia: Exames sorológicos: Imuno-histoquímica: Imunofenotipagem e Citometria de Fluxo: Exames de Imagem: Raio-X, Tomografia Computadorizada, Ressonância Magnética e Cintilografia com Gálio-67: ESTADIAMENTO: PROGNÓSTICO: TRATAMENTO Quimioterapia: Radioterapia:... 53

15 7.3 Transplante de Medula Óssea: CONCLUSÃO: BIBLIOGRAFIA:... 58

16 15 1 INTRODUÇÃO: Nos últimos anos, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), tem-se observado mundialmente um aumento considerável de indivíduos que tem desenvolvido algum tipo de doença oncológica. Há um grupo específico dessas doenças que tem ganhado um lugar de destaque na atualidade, os linfomas, caracterizados por serem processos neoplásicos que acometem células em órgãos linfóides primários, sendo estes, timo e medula óssea (MO), e órgãos linfóides secundários, linfonodos, baço e tecido linfóide associado à mucosa como as Placas de Peyer, pequenas placas ou nódulos, constituídas por linfócitos, distribuídas por toda região da mucosa intestinal 1-2. Em geral, o diagnóstico da doença inicial ocorre pelo comprometimento desses órgãos ou de estruturas que contenham células linfóides maduras ou em qualquer estágio de sua maturação, os linfócitos T (CD4 + e CD8 + ), linfócitos B e linfócitos NK (Natural Killer) 3-4. Em decorrência da alta incidência na atualidade, os linfomas, dentre as doenças onco-hematológicas, têm adquirido importante espaço nos debates sobre sua classificação e métodos diagnósticos, por esta razão é necessário evidenciar as possíveis causas, relacionando a dificuldade de um diagnóstico precoce e a realização do diagnóstico diferencial, para assim determinar a classificação, as consequências da enfermidade e as alterações encontradas em cada patologia. Seguindo assim as estimativas apresentadas pelo INCA (Instituto Nacional do Câncer), que com base nas últimas informações obtidas sobre o tema, no ano de 2004, aproximadamente 8 óbitos por dia ocorrem em decorrência de um linfoma, chegando a mais de óbitos ao final de um ano. Outras estimativas mais recentes que conciliam dados da OMS (Organização Mundial da Saúde), INCA, ABHH (Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular) e instituições de apoio, acredita-se que aproximadamente novos casos são diagnosticados por ano no Brasil, podendo este número chegar a quase nos EUA 2-5. Leucemias linfocíticas e linfomas são entidades clínicas diferentes, e que por vezes podem ser confundidas, porém leucemia é o termo empregado a tumores linfoides que apresentam comprometimento disseminado da MO, frequentemente associado a presença de células tumorais no sangue periférico, denominadas blastos. Por outro lado, os linfomas são neoplasias características pela proliferação celular localizada em alguns tecidos, com formação de massas tumorais, ainda assim, alguns linfomas podem apresentar um quadro leucêmico após comprometimento da MO 6-7.

17 16 Durante a embriogênese, formação de estruturas embrionárias após a fecundação do ovócito, a hematopoese, processo de produção e maturação das células sanguíneas, ocorre primordialmente na região do saco vitelino, nas ilhotas sanguíneas do embrião recémformado, posteriormente na fase fetal, após a oitava semana de gestação, esta produção é transferida para o fígado e o baço e em seguida, próximo ao nascimento, é substituída gradativamente pela medula óssea, local definitivo de produção de células sanguíneas em estado fisiológico durante toda a vida do indivíduo 1-3. No decorrer da hematopoese, algumas células terminam o seu processo de maturação fora da medula óssea, como os linfócitos T, que tem parte do seu processo de maturação no timo. Em seguida, algumas destas células linfoides são armazenadas principalmente em linfonodos e no baço, por esta razão, observa-se a doença inicial com frequência nestes tecidos, sendo os linfonodos pequenas estruturas capsulares linfoides distribuídas pelo corpo, classificados como periféricos (cervicais, axilares, inguinais, poplíteos e ulnares) e internos (mediastinais, esofágicos, peripancreáticos, para-aórticos, ilíacos, retroperitoneais, inguinais e subclaviculares) 7-8. Todavia é comum em algumas dessas doenças o comprometimento hepático e/ou esplênico, ou até mesmo um comprometimento medular ou do sistema nervoso central (SNC) e do trato gastrintestinal (TGI), sendo estes determinados pelo processo de estadiamento da doença, realizando exames complementares para identificar a distribuição do linfoma pelo organismo Inicialmente essas enfermidades são divididas em dois grandes grupos, os Linfomas de Hodgkin (LH) e os Linfomas Não Hodgkin (LNH), que por sua vez serão subdivididos conforme a célula que sofreu transformação, apresentação clínica e características histopatológicas, e assim receberão sua classificação definitiva dentro desses dois grupos e ainda assim serão denominadas como indolentes (neoplasia com progressão lenta) ou agressivas (neoplasia com alto índice mitótico, caracterizada por um rápido aparecimento dos sinais e sintomas) (Tabelas I e II). A nomenclatura inicial dos linfomas foi dada por um médico, patologista inglês, Thomas Hodgkin ( ), que em 1832 relatou pela primeira vez a existência de uma célula característica presente em uma parte das neoplasias hematológicas, as células de Reed- Sternberg (RS), que desde então são patognomônicas dos LH. Estas células são caracterizadas em sua maioria por apresentar tamanhos variados, geralmente grandes, com multinucleações, popularmente conhecida como olhos de coruja. Cada variante das células RS refletem diretamente também algum subtipo dos LH. Assim surgiu a primeira diferenciação entre as duas classes de linfomas (Imagem 1).

18 17 Imagem 1. Célula de Reed-Sternberg clássica apresentando binucleação, com nucléolos evidentes e citoplasma de caráter eosinofílico. Fonte: Para a realização do diagnóstico de doenças linfoproliferativas é importante levar em consideração além da apresentação clínica do paciente, sinais e sintomas, os resultados oferecidos pelo laboratório: hemograma, VHS (Velocidade de Hemossedimentação), marcadores tumorais (β-2-microglubulina), analitos bioquímicos, como albumina, DHL (Desidrogenase Lática), PCR (Proteína C Reativa), testes de função renal (Ureia, Creatinina, Ác. Úrico, Cistatina C) e hepática (GGT, FAL, TGO, TGP), conforme descritos na tabela III, ressaltando que o diagnóstico final é obtido a partir de uma biópsia do local onde há suspeita de envolvimento pelo tumor É necessário ainda em algumas ocasiões, para classificação definitiva da doença e identificação da população celular transformada, a submissão da amostra histopatológica a imuno-histoquímica (IHQ), técnica que utiliza anticorpos marcados com substâncias cromogênicas que permitirão a identificação de proteínas presentes na membrana citoplasmática, citoplasma ou membrana nuclear Esta técnica é útil para diferenciação dos linfomas de grandes células anaplásicas, como os LNH s ALK (AnaplasticLymphomaKinase) positivo, sendo que a distinção é realizada pela expressão da oncoproteína, ou seja, proteínas codificadas unicamente por células neoplásicas. A utilização da IHQ no diagnóstico de linfomas se faz necessário para diferenciação de neoplasias com origem em células B, T e NK, quando não é possível a realização da citometria de fluxo, método que analisa os marcadores presentes na membrana citoplasmática das células sanguíneas, refletindo diretamente o grau de diferenciação e maturação de cada população celular Clinicamente, há uma tríade de sintomas relatados pelo paciente, a qual está frequentemente associados aos linfomas, sendo denominados sintomas B, caracterizados por perda ponderal de peso sem motivo aparente, sudorese noturna e febre. Há uma peculiaridade presente nos LH, na qual parte dos pacientes relata dor no local acometido pela neoplasia após ingestão de bebidas alcoólicas. Estes linfomas são característicos por possuir um alto

19 18 potencial inflamatório, por esta razão é comum à observação clínica de sinais e sintomas típicos de processo inflamatório Ainda assim poderá ser observado hepatoesplenomegalia, aumento do fígado e do baço, quando estes órgãos são comprometidos em algum estágio da doença 11. Contudo é necessário fazer o diagnóstico diferencial entre os processos linfoproliferativos com processos infecciosos ou parasitários, como mononucleose infecciosa, tuberculose extra-pulmonar e hanseníase, e quando possível, o diagnóstico diferencial com outros tipos de câncer e investigação de metástase no local analisado, como metástase de neoplasia mamária maligna para linfonodos axilares Alguns exames de imagem como ressonância magnética (RM), tomografia computadorizada (TC) e cintilografia com gálio-67, sendo esta, uma substância radioativa, injetada por via intravenosa que será absorvida pelas células tumorais, podem auxiliar no decorrer do diagnóstico ou na verificação e classificação do estadiamento da doença, ou ainda poderão ser úteis para acompanhar a situação do paciente após o tratamento ou para detecção de recidivas 8. De forma geral, há uma característica pertinente quanto à classificação dos linfomas que podem ser detectados nos exames de imagem. Os LH em geral têm disseminação contigua, ordenada, comprometendo, por exemplo, linfonodos acima do diafragma, enquanto os LNH são característicos pela disseminação desordenada, comprometendo linfonodos acima e abaixo do diafragma concomitantemente (Imagem 2). Imagem 2. Comprometimento linfático disseminado. Fonte: CANBLER SAÚDE. Existem alguns fatores que tem sido observados relacionados a estas moléstias, como a imunossupressão relacionada à infecção pelo HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana) ou

20 19 a administração crônica de corticosteroides secundários a transplantes de órgãos e tratamento de doenças autoimunes, como LES (Lúpus Eritematoso Sistêmico), infecção por malária, EBV (Vírus Epstein-Barr), HTLV-I (Vírus T-linfotrópico Humano do tipo I), HCV (Vírus da Hepatite C), HHV8 (Herpes Vírus Humano Tipo 8), exposição a radiações ionizantes, herbicidas e pesticidas, ou simplesmente a doença pode não ter causa conhecida, sendo classificada assim como idiopática A alta incidência destas doenças na atualidade pode estar relacionada aos fatores anteriormente listados, a um diagnóstico mais preciso e mais precoce dos linfomas considerados indolentes, ou até mesmo ao envelhecimento da população, tendo em vista que algumas doenças têm um pico de incidência em indivíduos próximos à terceira idade. É importante ressaltar que raça e sexo também deverão ser considerados quanto à incidência de alguns tipos de linfomas e, em determinadas ocasiões, também podem estar relacionados a um melhor ou pior prognóstico para o paciente Em algumas doenças linfoproliferativas não são adotadas apenas a terapia convencional, com quimioterapia (QT) e/ou radioterapia (RT), mas para a consolidação do tratamento, quando se faz necessário, são realizados Transplantes de Medula Óssea (TMO), também chamado de Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas (TCTH), a fim de aumentar a sobrevida livre da doença no paciente Os transplantes podem ser classificados como autólogos, quando a coleta de células é realizada do próprio paciente para posterior infusão, ou alogênicos, quando há um doador compatível e o paciente que será o receptor. Antes do transplante autólogo, o paciente deverá receber doses protocolares de fatores de crescimento celular, como Granulokine, medicamento administrado por via subcutânea ou endovenosa, sendo uma glicoproteína estimuladora do crescimento de colônias granulocíticas na MO. Quando necessário, o paciente receberá o condicionamento para transplante conhecido como mieloblativo ou nãomieloblativo, caracterizados pela submissão a altas doses de quimioterapia pré-transplante ou doses reduzidas, respectivamente. Essas medidas pré-transplantes serão adotadas segundo a necessidade de cada paciente A coleta de medula óssea deverá ser realizada em um centro cirúrgico e por um profissional devidamente habilitado para o procedimento, ou também esta coleta poderá ser realizada por um procedimento automatizado, por mecanismo de aférese, onde o receptor/doador será conectado ao equipamento por meio de um kit estéril e descartável sendo selecionada por centrifugação a camada leuco-plaquetária (Buffy-coat), o restante do material celular como as hemácias retornarão para o corpo do paciente. Em seguida as células serão

21 20 encaminhadas para manipulação e processamento em laboratório, tanto quando é referido ao transplante autólogo ou alogênico e se necessário essas células poderão ser criopreservadas até o momento propício do transplante. Em geral, quando não é realizada a coleta por aférese, as células tronco hematopoiéticas são colhidas na região da crista ilíaca para transplante e no esterno para analisar comprometimento da medula óssea pela doença, ou para o diagnóstico, mas a quantidade a ser coletada dependerá da necessidade do paciente e da condição física do doador

22 21 Tabela I Classificação dos Linfomas de Hodgkin. Linfomas de Hodgkin LH predominância linfocítica nodular LH Clássico: LH esclerose nodular LH rico em linfócitos LH celularidade mista LH depleção linfocitária Fonte: Classificação dos tumores hematopoéticos e linfóides de acordo com a OMS: padronização da nomenclatura em língua portuguesa, 4ª edição. Tabela II Classificação dos Linfomas Não Hodgkin. Linfomas Não Hodgkin Linfoma de células B: Linfoma linfoblástico B Linfoma linfocítico Linfoma B da zona marginal esplênica Linfoma esplênico de células B inclassificável Linfoma linfoplasmocítico Linfoma MALT Linfoma da zona marginal nodal Linfoma folicular Linfoma de células do manto Linfoma difuso de grandes células B Linfoma difuso de grandes células B associado à inflamação crônica Linfoma de grandes células B do mediastino Linfoma de grandes células B intravascular Linfoma primário de efusões Linfoma de Burkitt Linfoma de células T e NK: Linfoma linfoblástico T Linfoma Hydroavacciniforme símile Linfoma de células T do adulto Linfomas de células NK/T tipo nasal Linfoma de células T associado à enteropatia Linfoma de células T hepatoesplênico Linfoma de células T subcutâneo paniculite-símile Micose fungoide Síndrome de Sézary Linfoma de grandes células anaplásicas primário da pele Linfoma de células T gama-delta primário da pele Linfoma agressivo de cél. T citotóxicas CD8 + epidermotrópico primário da pele Linfoma de células T pequenas/médias CD4 + primário da pele Linfoma de células T periféricas, SOE Linfoma de células T angioimunoblástico Linfoma de grandes células anaplásicas ALK positivo Linfoma de grandes células anaplásicas ALK negativo Fonte: Classificação dos tumores hematopoéticos e linfóides de acordo com a OMS: padronização da nomenclatura em língua portuguesa, 4ª edição.

23 22 Tabela III Alterações laboratoriais encontradas nos linfomas. Alterações Laboratoriais Hemograma: Geralmente alterado Leucocitose / Anemia Enzima DHL Marcadores tumorais: Elevados β-2-microblugulina Marcadores inflamatórios: PCR Geralmente elevados VHS Marcadores Hepáticos: TGO / TGP Normais ou elevados GGT / FAL Marcadores Renais: Ureia / Creatinina Normais ou elevados Ác. Úrico / Cistatina C

24 23 2 LINFOMAS DE HODGKIN: Os LH são neoplasias que apresentam comprometimento em estruturas linfáticas geralmente acima do diafragma, sendo comum a observação de linfadenopatia cervical e supracravicular, estes linfonodos geralmente apresentam tamanho entre 2 e 5cm, que poderá ser aderido ao tecido adjacente, ou apresentando consistência amolecida, dependendo do subtipo do linfoma. Clinicamente, os pacientes apresentam tumoração de consistência borrachosa na região cervical 7. É comum a presença de sintomas B e prurido, a febre, mesmo característica da doença, progride para febre alta quando a doença não é controlada, observada em pacientes que apresentam mal prognóstico 4-7. Grande quantidade dos indivíduos que desenvolvem este tipo de doença é do sexo masculino, e mesmo podendo ocorrer em qualquer faixa etária, é mais observado em adultos jovens. Ao contrário da maioria dos tumores, os LH não apresentam grande quantidade de células neoplásicas. Por ser considerado como uma doença inflamatória, cerca de 99% das células encontradas na amostra histopatológica são neutrófilos, eosinófilos, histiócitos e apenas 1% de toda população celular visualizada, são células neoplásicas, as células de Reed- Sternberg, o que estabelece o diagnóstico definitivo de LH Acredita-se que as células tumorais encontradas nestas doenças tem origem em linhagem de células B, e mesmo com pouca quantidade de células transformadas, é frequente a observação de figuras de mitose e apoptose celular. No Brasil, parte dos indivíduos que vem a desenvolver LH tem positividade para o EBV, mas sabe-se que a infecção ocorreu antes da transformação neoplásica, apresentando as células infectadas expressão das proteínas EBNA- 1, EBNA-2 e LMP Laboratorialmente pode-se detectar leucocitose, em alguns casos com eosinofilia, a contagem de plaquetas em geral está normal, mas quando se encontra diminuída, indica envolvimento da MO. Ainda assim é importante ressaltar que há inespecificidade quando nos referimos a alterações hematológicas, não existindo sinais patognomônicos do LH no sangue periférico. Mesmo que haja o comprometimento do microambiente medular, o que não é característico deste grupo de doenças, não é possível a visualização das células neoplásicas, as células RS, no sangue periférico, estas células somente serão visualizadas na amostra histopatológica. Ainda que seja considerada como doença agressiva, aproximadamente 80% dos pacientes alcançam remissão completa da doença, aumentando a sobrevida livre da doença nestes indivíduos A tabela abaixo demonstra a diferenciação imunofenotípica básica dos LH clássicos do LH predominância linfocítico nodular.

25 24 Tabela 4 Imunofenótipo dos Linfomas de Hodgkin Clássicos e Predominância linfocítico nodular. Imunofenótipo dos Linfomas de Hodgkin Subtipos Imunofenótipos Predominância linfocítico nodular CD20 +, CD45 +, CD15 -, CD30 - Esclerose Nodular Celularidade Mista Depleção Linfocítica Rico em Linfócitos LH Clássicos CD20 -, CD45 -, CD15 +, CD Predominância linfocítico nodular: Dentre todos os LH, esta forma não clássica apresenta aproximadamente 5% de todos os casos. É uma doença indolente, apresentando geralmente estadiamento I ou II ao diagnóstico, conforme será discutido mais adiante. Há uma peculiaridade particular nesta doença, não é possível a visualização das células de RS, outra característica é a substituição do linfonodo pela neoplasia, sendo que a amostra histopatológica é caracterizada pela identificação de um infiltrado nodular ou difuso de pequenos linfócitos, histiócitos e grandes células neoplásicas, sem fibrose local (Imagem 3), contudo, há positividade para os marcadores CD 20 e Bcl-6, marcador de células B maduras e gene responsável pelo controle do ciclo celular respectivamente. Este gene responsável pelo controle transcricional da célula, quando desregulado por alguma mutação, pode ser responsável pela transformação de linfócitos normais em células neoplásicas. Geralmente esta doença tem maior acometimento em indivíduos do sexo masculino, sendo clinicamente caracterizada pelo aumento localizado de linfonodos cervicais, axilares e inguinais Imagem 3. A: Infiltração de pequenos linfócitos e histiócitos com presença de células RS variante pipoca. B: Amostra histoquímica apresentando CD20 +. C: Expressão do BCL6. A B C Fonte: WINTROBE, 2010.

26 Linfomas de Hodgkin s clássicos: Esclerose nodular: Caracteriza-se como a forma mais comum de todos os LH, clássicos e não clássico, correspondendo a aproximadamente 70% de todos os casos, acomete primordialmente indivíduos com uma média de idade de 28 anos, tendo a mesma distribuição para ambos os sexos, sendo detectado frequentemente o envolvimento do mediastino. Esta enfermidade é caracterizada, histopatologicamente, pelas bandas de colágeno que se estendem a partir da cápsula do linfonodo para envolver nódulos de tecido neoplásico, nestes casos em geral são encontradas células de RS, variante lacunar, característica desta doença, além de infiltrado celular que poderá ser do tipo linfocitário predominante, celularidade mista ou depleção linfocitária (Imagem 4). Ainda é comum a observação de numerosos eosinófilos, tanto na amostra encaminhada pela biópsia, quando a detecção de eosinofilia no hemograma Imagem 4. A: Linfonodo distorcido pelas bandas de colágeno e nódulos constituídos, principalmente de células multinucleadas atípicas. B: Amostra histoquímica apresentando CD30 + para as células atípicas. A B Fonte: WINTROBE, Rico em linfócitos: Esta forma da doença é relativamente incomum, tendo uma estimativa aproximada de 5% do total de incidência dentro os LH clássicos. Apesar de ser classificado dentro do grupo clássico, poucas células de RS podem ser encontradas na amostra, ao contrário de outras células como pequenos linfócitos, que são encontrados em abundância. Assim como as células de RS, outras células como eosinófilos, neutrófilos ou plasmócitos são consideravelmente escassos nestes casos. De forma geral, os pacientes apresentam sintomas B ao diagnóstico, tendo maior incidência em indivíduos do sexo masculino, sendo esta forma apresentada, quando em mulheres, apenas 30% dos casos. Independentemente do sexo, observa-se positividade para o EBV em quase metade dos pacientes

27 26 Imagem 5. A e B: Presença de numerosos linfócitos e histiócitos aglomerados. C: Marcadores imunohistoquímicos positivos para CD30, CD15 e CD45. A B C Fonte: WINTROBE, Celularidade mista: Representa cerca de 25% de todos os LH clássicos, sendo comum em pacientes do sexo masculino, tem uma mediana de 35 a 40 anos, apresentando os indivíduos estágio avançado da doença ao momento do diagnóstico, sendo comum a presença de linfonodomegalia generalizada e envolvimento hepatoesplênico e da MO. Nesta forma é comum a sorologia positiva para o HIV ou para o EBV, sendo também relativamente comum a associação entre ambas infecções. Na biópsia de linfonodo (Imagem 6) é possível a visualização de numerosas células de RS variante mononuclear e pequenos linfócitos, sem envolvimento da cápsula ou sem a presença de bandas de fibrose Imagem 6. A: Proliferação nodular de pequenos linfócitos, eosinófilos, células plasmáticas e histiócitos (setas), misturadas as células de RS clássica e variante mononuclear (B). A B Fonte: WINTROBE, Depleção linfocitária: É considerado como o subtipo mais raro deste grupo de doenças, acometendo menos de 5% de todos os casos de LH clássico. Os pacientes apresentam uma mediana de idade ao diagnóstico de aproximadamente 37 anos, sendo predominante em indivíduos do sexo masculino e frequentemente associado à infecção pelo HIV, o que pode está associado a evolução agressiva da enfermidade. Clinicamente é observada a presença de sintomas B,

28 27 adenomegalia generalizada, com envolvimento de órgãos abdominais, linfonodos retroperitoneais e MO Imagem 7. A: Linfonodo axilar substituído por infiltrado de células grandes, célula RS clássica e pequenos linfócitos. B: variação da célula RS, apresentando formas grandes, semelhantes às células encontradas no Linfoma Difuso de Grande Células Anaplásicas. A B Fonte: WINTROBE, 2010.

29 28 3 LINFOMAS NÃO HODGKIN: Os LNH são neoplasia de células linfóides, com características citogenéticas, imunológicas, morfológicas, moleculares e clínicas distintas, sendo estes, classificados entre os tumores de células T, B ou NK, podem ser considerados como agressivos ou indolentes e ao contrário dos LH, algumas doenças possuem alterações cromossômicas irreversíveis que podem ser detectadas através de um diagnóstico citogenético, utilizando a técnica FISH Os pacientes podem apresentar além de sintomas B, mal estar, fadiga e dor. Não somente agentes biológicos, como alguns vírus ou a bactéria Helycobacter pylori nos linfomas MALT gástricos ou a infecção por C. psittaci nos linfomas MALT de anexos oculares, mas também agentes ambientais, como exposição a pesticidas, herbicidas, organofosforados e produtos do gênero, radiações ionizantes, podem levar a uma maior predisposição ao desenvolvimento de alguma patologia desse grupo. Os LNH ocupam atualmente a 5ª posição mais frequente nas neoplasias e também a 5ª causa mais comum de óbito por câncer É observada maior incidência desta classe de linfomas em pacientes receptores dos seguintes transplantes: renal, MO e cardíaco, em decorrência da administração de medicamentos imunossupressores para profilaxia de rejeição. Acredita-se que a utilização destes medicamentos possa reativar vírus oncogênicos incubados no organismo do indivíduo. Em menor escala, quando comparados aos transplantes acima, há um discreto aumento na incidência desses linfomas na terapia imunossupressora de doenças auto-imunes como a esclerose múltipla e artrite reumatóide Em decorrência do alto grau de malignidade de algumas dessas doenças, aproximadamente 60% dos pacientes com AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida) apresenta comprometimento do SNC. Frequentemente, ao diagnóstico, os pacientes apresentam linfadenopatia generalizada, com comprometimento de linfonodos acima e abaixo do diafragma Clinicamente pode ser impossível a diferenciação entre as duas classes de linfomas, tendo em vista que ambos podem apresentar sintomatologia semelhante, sendo obrigatória nestes casos, a realização de um diagnóstico diferencial com os LH, outras doenças linfoproliferativas, doenças infecto-contagiosas, metástases de tumores sólidos, e a diferenciação entre os diversos LNH

30 Linfoma Linfoblástico B: Corresponde a aproximadamente de 5% a 10% de todos os linfomas, com envolvimento frequente de ossos, pele e linfonodos, tem alto índice mitótico. Na forma leucêmica, que geralmente ocorre quando não há boa resposta ao tratamento, a MO e o sangue periférico também são afetados 7. As células tumorais são maiores que os pequenos linfócitos, com núcleo ovalado e pequenos nucléolos, sendo este um marco diferencial com o linfoma de células do manto na forma leucêmica Apresenta marcadores celulares de células de linhagem B (CD19 +, CD20 + e CD79a + ) e expressão da enzima TdT (Transferase do Desoxinucleotídeo Terminal), sendo esta, uma das responsáveis pela maturação dos linfócitos, determinando qual classe de anticorpos a célula irá produzir Imagem 8. Imagem do sangue periférico de paciente com LLA-L1, demonstrando alguns linfócitos e linfoblasto com nucléolo (seta). Fonte: Do próprio autor. 3.2 Linfoma Linfocítico: Esta doença é caracterizada pela proliferação clonal de pequenos linfócitos B, com envolvimento de MO, sangue periférico e linfonodos. De maneira geral é uma doença classificada indolente, não sendo possível alcançar a cura completa, tem maior predominância em indivíduos do sexo masculino, com idade superior a 60 anos. Por se tratar de uma doença com progressão lenta, seu diagnóstico é feito ao acaso, quando há investigação de outros processos patológicos 15. Geralmente, a amostra histopatológica apresenta infiltrado difuso de pequenos linfócitos com irregularidades na cromatina e citoplasma escasso. As células neoplásicas apresentam marcadores de células B, sendo estes, CD19 +, CD20 + e CD79a + e negatividade para o marcador bcl-6. Ao momento do diagnóstico não é observado nem anemia, nem

31 30 plaquetopenia (redução da quantidade de plaquetas), exceto quando há infiltração do linfoma na MO 11. Imagem 9. Linfonodo destruído por uma proliferação de pequenos linfócitos maduros, apresentando cromatina condensada. Centro germinativo composto por pró-linfócitos e imunoblastos, apresentando núcleos e nucléolos evidentes (setas). Fonte: WINTROBE, Linfoma B da Zona Marginal Esplênica: Diferentemente da maioria dos linfomas, o LBZME não apresenta em nenhum dos estágios da doença, linfadenopatia localizada ou generalizada, nestes casos é possível a observação de esplenomegalia e frequente envolvimento da MO e do sangue periférico no decorrer da doença. É classificado como uma neoplasia indolente, ou seja, com progressão lenta, sendo a esplenectomia (remoção cirúrgica do baço) condição de maior período de remissão da doença em grande parte dos pacientes 11. Ao contrário de outros LNH, esta doença apresenta bom prognóstico e quando associado à infecção pelo HCV, poderá apresentar remissão após a erradicação do vírus do organismo. É possível a detecção de linfocitose, sendo possível a visualização nestes linfócitos da condensação da cromatina e marcadores como CD19, CD20 e CD79a positivos e CD5, CD10, CD23, CD76 e gene bcl-2 negativos e em alguns casos trissomia do cromossomo Linfoma Linfoplasmocítico: Também conhecido como Linfoma Plasmocitóide bem diferenciado ou também como Macroglobulinemia de Waldenstron, esta doença é considerada rara, correspondendo a aproximadamente 1,5% de todos os casos de linfomas diagnosticados 15. Frequentemente é observado em adultos do sexo masculinos próximos a terceira idade, tem como uma das principais características a produção de IgM monoclonal, o que poderá originar a síndrome da hiperviscosidade, processo caracterizado pelo aumento da

32 31 viscosidade sanguínea, reduzindo assim a perfusão tecidual, dando origem a vários transtornos, tais como: distúrbios visuais, problemas neurológicos, hemorragias, urticária ao frio e fenômeno de Raymard. Ao realizar um hemograma, é possível a detecção de linfócitos periféricos com diferenciação plasmocítica Pode ser observada nesta doença: linfadenopatia generalizada, com esplenomegalia, e anemia hemolítica. O tratamento pode ser realizado utilizando além do esquema quimioterápico, anticorpos monoclonais e plasmaferese para remoção da grande concentração de anticorpos, o que é o principal indicador da anemia hemolítica apresentada na doença. As células transformadas apresentam fenótipo de linfócitos B maduros como CD 19 +, CD 20 +, CD22 + e CD 79a +15. Imagem 10. A: Biópsia de Medula Óssea, mostrando substituição do tecido medular por pequenos linfócitos e plasmócitos. B: Aspirado de Medula Óssea demonstrando população mista de células linfóides. A B Fonte: WINTROBE, Linfoma MALT: Neoplasia caracterizada pelo surgimento em sítios extra-nodais, sendo os mais frequentes, tireoide, pulmão, estômago, glândulas salivar e lacrimal. Destes, a forma mais comum da doença é o Linfoma MALT (Tecido Linfóide Associado a Mucosas) gástrico, sendo o seu desenvolvimento precedido por infecção pelo microrganismo Helicobacter pylori, organismo apontado como principal causador de gastrites crônicas.neste casos, inicialmente, se o paciente for submetido a antibioticoterapia adequada, a bactéria será eliminada e as chances de desenvolver esta doença na forma gástrica reduzem consideravelmente. Porém quando houver não somente a infecção detectado o surgimento de células tumorais, o tratamento não será realizado apenas com antibióticos, mas sim uma combinação entre quimioterapia, radioterapia e os antimicrobianos. Outros casos também frequentes relacionados aos Linfomas MALT são em pacientes portadores de doenças de caráter autoimune, como a tireoidite de Hashimoto e síndrome de Sjögren

33 32 Imagem 11. A: Linfoma MALT nos linfonodos mesentéricos do intestino delgado. Massa obstrutiva de 20cm envolvendo diversos linfonodos. B: Linfoma MALT gástrico apresentando infiltração por células linfóides de tamanho médio com destruição de glândulas. A B Fonte: WINTROBE, Linfoma da Zona Marginal Nodal: O LZMN é uma doença rara, indolente e quando há disseminação de células, é considerada incurável, acometendo geralmente pacientes que apresentam algum outro Linfoma MALT, ou indivíduos com a síndrome de Sjögren, sendo então uma disseminação de células neoplásicas de linfoma MALT extranodal, em linfonodo Linfoma Folicular: Esta variante corresponde a aproximadamente 25% de todos os LNH diagnosticados, sendo este o LNH mais frequente no Brasil e nos Estados Unidos, podendo apresentar uma evolução benigna por vários anos, tem maior incidência em indivíduos próximos a terceira idade, com uma media de 60 anos a apresentação. Esses indivíduos apresentam quase sempre adenopatia indolor generalizada, enquadrando-se ao momento do diagnostico, ao estadiamento III ou IV da doença 12. É um linfoma considerado indolente associado à translocação (8;14) e expressão do bcl-2, refletindo assim na evasão da apoptose e aumentando a sobrevida das células. Os pacientes apresentam sobrevida de 10 anos após o diagnóstico e mesmo com a terapia adotada atualmente, é considerado como uma neoplasia incurável e com o passar do tempo, as células podem sofrer novas mutações e então é observada progressão para linfoma difuso, geralmente apresentando nestes casos, fase leucêmica

34 33 Imagem 12. Linfoma folicular de baixo grau apresentando centrócitos com contornos nucleares clivados. Fonte: WINTROBE, Linfoma de Células do Manto: Tumor com alto grau de malignidade, considerado incurável, com maior incidência em idosos do sexo masculino, apresentando os paciente uma sobrevida média entre 3 e 5 anos. Geralmente há envolvimento da MO, anel de Waldeyer (tonsilas palatinas, nasofaríngeas e linguais), baço e linfonodos, e quando há envolvimento do TGI, se apresenta como pólipos intestinais 7. Por apresentar mau prognóstico, o tratamento da doença é feito com a combinação entre medicamentos citostáticos e anticorpo monoclonal (Anti-CD20), agindo este, como um fator estimulante da quimioterapia 15. As células tumorais apresentam marcadores celulares de linhagem B, tendo positividade para CD19, CD20 e CD79a. Os achados histológicos são células pouco maiores que uma célula linfoide normal, com citoplasma escasso e cromatina com finos agregados. Alguns pacientes apresentam translocação cromossômica entre o cromossomo 11 e o 14 e mutação na proteína p53, originando assim um pior prognóstico Imagem 13. A:Nódulos neoplásicos de células linfóides de tamanho médio, com contornos nucleares irregulares. B: Amostra demonstrando ocasionalmente células dendríticas mescladas as células do linfoma. A B Fonte: WINTROBE, 2010.

35 Linfoma Difuso de Grandes Células B: O LDGCB é uma neoplasia considerada altamente agressiva que acomete principalmente mulheres jovens, porém, apesar da agressividade da doença, apresenta boa resposta ao tratamento, chegando a remissão completa na maioria dos casos, tendo um percentual de aproximadamente 50% dos pacientes tem uma sobrevida longa livre da doença. Esta doença por sua vez, possui subclassificações como Linfoma de células B inclassificável, Linfoma Difuso de Grandes Células B associado à inflamação crônica, Linfoma de Grandes Células B do mediastino, Linfoma de Células B intravascular e Linfoma de efusões. De maneia geral, tem início em sítios nodais, podendo invadir sítios extra-nodais, sendo comum nestes casos o comprometimento do TGI, SNC e pele A maior incidência desta patologia se relaciona a estados de imunossupressão, relacionados ou não a infecção pelo HIV. A terapia de escolha é o esquema denominado CHOP, em conjunto com a utilização de anticorpos monoclonais anti-cd20, elevando assim a perspectiva de cura. Nestes casos não é detectado alterações citogenéticas que caracterizem a doença, mas esporadicamente pode-se observar translocação entre os cromossomos 14 e 18 e a expressão do bcl-6. Em conjunto com o linfoma folicular, equivale a maioria de todos os casos de linfomas. Laboratorialmente, em alguns caos, pode ser observada elevação da quantidade de linfócitos. Há um padrão clássico nas biopsias de linfonodos nesses pacientes, é possível a visualização de numerosas células grandes com nucléolo evidente, sendo estas características, as responsáveis pela nomenclatura da doença Imagem 14. A: Linfonodo infiltrado pelo Linfoma Difuso de Grandes Células B, apresentando aparência homogênea, carne de peixe. B: Células neoplásicas típicas do LDGCB apresentando grandes células com núcleos e nucléolos evidentes. A B Fonte: WINTROBE, 2010.

36 Linfoma de grandes células B do mediastino: Esta doença é um subtipo de LDGCB, de caráter agressivo, onde a célula de origem, corresponde ao linfócito B da zona medular do timo. Acomete principalmente adolescentes e adultos jovens, com predominância em pessoas do sexo feminino. Clinicamente, a doença se apresenta com massa tumoral no mediastino anterior, caracterizada pelo rápido crescimento, causa geralmente obstrução das vias respiratórias, podendo também causar a conhecida síndrome da veia cava superior. Além do mais, a neoplasia pode infiltrar SNC, rins, glândulas adrenais e fígado. A histologia é parecida com os outros LDGCB, apresentando estas células, citoplasma abundante e coloração basofilica 15. Imagem 15. Amostra histopatológica apresentando áreas de necrose e infiltração de grandes células linfóides atípicas. Fonte: WINTROBE, Linfoma de grandes células B intravascular: Esta é uma doença rara, de células B, também conhecida como angioendoteliomatose maligna ou linfoma angiotrópico de células grandes, caracterizada pela proliferação de células tumorais no interior de capilares sanguíneos, veias e artérias, não sendo possível a detecção dessas células em tecido extravascular, ou seja, fora dos vasos sanguíneos. Pode acometer pessoas de ampla faixa etária, mas tem uma discreta predominância em pacientes do sexo feminino próximo aos 70 anos Podem ocorrer equívocos no decorrer do diagnóstico pela inespecificidade da sintomatologia, porém, com frequência é observado aumento da glândula suprarenal e febre de origem desconhecida, sendo apontados como o primeiro sinal da doença 44. De maneira geral, é raro o envolvimento de órgãos endócrinos nesta doença em comparação ao SNC, por outro lado a pele é um dos sítios mais acometidos pela doença, principalmente nos estágios iniciais

37 36 Imagem 16. Cortes de cérebro obtido em autópsia apresentando infiltração difusa dos pequenos vasos por grandes células linfóides atípicas. As células projetam-se pelas paredes dos vasos, mas não invadem o parênquima cerebral. Fonte: WINTROBE, Linfoma primário de efusões: O Linfoma primário de efusões é um subtipo de Linfoma Difuso de Grandes células B, raro, possuindo apresentação clínica característica como derrame cavitário com ausência de massas tumorais detectáveis. Geralmente acomete pacientes imunossuprimidos, podendo ou não ser infectados pelos HHV-8 (Herpes Vírus Humano tipo 8). De maneira geral, os pacientes apresentam sobrevida média de 6 meses Linfoma de Burkitt: O Linfoma de Burkitt é uma doença agressiva de células B maduras, corresponde a cerca de 35% dos linfomas em crianças, sendo classificado como endêmico ou esporádico, sendo este não associado a infecção pelo EBV. É considerado como uma doença neoplásica que apresenta um alto índice mitótico, com rápido crescimento de massa tumoral Frequentemente é observado linfadenopatia mandibular maciça, massa íleo cecal, invasão renal, em ovários e mamas. Pode estar associado ou não a infecção pelo Plasmodium spp., organismo causador da malária 45. Em grande parte dos pacientes é visto o comprometimento da MO e do sangue periférico, possuindo uma apresentação clínica diferente, denominada LLA-L3 (Leucemia Linfocítica Aguda L3). Estas células são reconhecidas pelo aspecto de céu estrelado, apresentando estes blastos linfóides, inúmeras vacualizações citoplasmáticas Nos pacientes com sorologia positiva para o HIV, o Linfoma de Burkitt pode ser o primeiro sinal da doença. As células dessa neoplasia são características por apresentar positividade para os seguintes marcadores: CD19, CD20, CD22, CD79a e CD10, e expressão do Ki-67. Técnicas citogenéticas permitem a identificação de translocação no oncogene MYC (8;14)

38 37 Imagem 17. A: Linfoma de Burkitt tipo endêmico, apresentando infiltração mandibular. B: Linfoma de Burkitt, não endêmico, com comprometimento do intestino grosso. C: Biópsia de massa abdominal demonstra aparência de céu estrelado pelas células tumorais, com nucléolos pequenos e basofilicos. A B C Fonte: WINTROBE, Linfoma linfoblástico T: As células encontradas nesta neoplasia são indistinguíveis do linfoma linfoblástico de células B, apresentando basicamente os mesmos marcadores e sem nenhuma alteração genética característica. Tem maior incidência em adultos jovens e adolescentes, com predominância no sexo masculino, é uma doença agressiva, mas também com alto índice de remissão, quando tratada com os esquemas terapêuticos para leucemias linfoblásticas agudas De maneira geral, a doença se apresenta na forma leucêmica, mas por vezes, poderá ter apresentação linfomatosa com presença de massa mediastinal, cervical, axilar e supraclavicular, com presença de derrame pleural ou pericárdico, caracterizando assim uma síndrome para-neoplásica. Com a evolução da doença, outros tecidos podem ser acometidos, como baço, fígado e MO. Imunofenotipicamente as células apresentam marcadores de células T, exceto o marcador CD3 negativa em decorrência da imaturidade celular Linfoma Hydroavacciniforme símile: Este é um linfoma cutâneo indolente de células T, de incidência rara, tem como principal característica, a fotosensibilidade, apresentando a grande maioria dos pacientes, vesículas necróticas em áreas expostas a raios solares. Geralmente a doença se apresenta durante a infância tendo evolução benigna por anos, frequentemente a progressão para linfoma ocorre na vida adulta. Está associado à infecção latente pelo EBV e a exposição a raios Ultra-Violetas 48.

39 38 Imagem 18. A: Pápulas eritematosas com centro necrótico em área exposta à luz solar. B: Infiltrado de linfócitos apresentando hipercromatismo e núcleos ovalados. A B Fonte: Hydroa vacciniforme-like lymphoma: a case report and literature review. Dermatologica sinica, Linfoma de células T do adulto: O desenvolvimento desta doença está principalmente relacionado ao Vírus Linfotrópico de Células T Humanas do tipo I, considerado endêmico no Caribe, África central e Japão. Acredita-se que a infecção ocorra nos primeiros meses de vida pela amamentação ou pelo contato com sangue infectado, ou ainda, há indícios de transmissão por outros fluídos como o sêmen ou por via transplacentária. Os pacientes que desenvolvem este linfoma apresentam uma idade mediana de 55 anos, ao desenvolver a doença, apresentam linfadenopatia generalizada, hipercalcemia e com frequência hepatoesplenomegalia. Um pequeno grupo de pacientes apresentam lesões cutâneas, ósseas, elevação da DHL e número elevado de células leucêmicas no sangue periférico Esta enfermidade se apresenta de quatro formas distintas, sendo estas, variante linfomatosa, crônica, indolente ou aguda, sendo esta forma, a mais comum e características pela apresentação dos sintomas constitucionais Imagem 19. Células blásticas no sangue periférico, com presença de irregularidades na cromatina e nucléolo evidente. Nota-se também, linfócitos com núcleos em formato de trevo, também chamada de flower cells. Fonte: Do próprio autor.

40 Linfoma de células NK/T tipo nasal: Doença neoplásica relacionada ao envolvimento nasal, ligado a infecção pelo EBV, tem maior predominância em indivíduos do sexo masculino, incidente nos continentes Asiático e América Latina. Em grande parte dos casos, é observado estado de imunossupressão pós-transplante, fator responsável pela carcinogênese, em indivíduos adultos É comum a observação de massa ou infiltração neoplásica difusa com obstrução nasal, dor ou sangramento e, ao contrário de outros linfomas, podem ser identificadas células neoplásicas no sangue periférico. Além do envolvimento nasal, podem também ser detectados envolvimento dos linfonodos cervicais, TGI e pele Imagem 20. A:Linfoma extranodal de células T/NK, tipo nasal em mulher de meia idade de descendência asiática. B: Amostra apresentando vastas áreas de necrose, células linfóides atípicas, misturadas a histiócitos, pequenos linfócitos e plasmócitos. As células são positivas para marcadores de células T, CD56 e para o EBV. A B Fonte: WINTROBE, Linfoma de células T associado à enteropatia: Neoplasia altamente agressiva do intestino delgado, incidente em adultos, a mortalidade pode chegar a 80% dos casos, apresentando os pacientes um sobrevida inferior a três anos. A característica principal desta doença é a perfuração intestinal, causada por ulcerações com invasão da camada muscular, sendo esta, na maioria dos casos, a primeira manifestação do linfoma, que por sua vez, pode estar associado ao histórico de doença celíaca, enfermidade caracterizada pela intolerância ao glúten Antigamente era classificado como histiocitose maligna do intestino, apresenta rearranjo clonal nos receptores de células T, sendo imunofenoticamente as células são CD103 e CD8 positivas. Histopatologicamente é caracterizado pela morfologia variável apresentando células grandes e médias, e um número alto de linfócitos intra-epiteliais e nas mucosas adjacentes 15.

41 40 Imagem 21. A: Menor aumento de lesão ulcerativa de lesão do intestino delgado. B: Tecido apresentando necrose, infiltrado misto, composto por células linfóides atípicas com núcleos vesiculares. A B Fonte: WINTROBE, Linfoma de células T hepatoesplênico: É considerado como uma neoplasia altamente agressiva, idiopática, diagnosticada geralmente em jovens do sexo masculino, característica por não apresentar linfadenopatia generalizada, nem um padrão clássico de envolvimento cutâneo pela doença, apenas hepatoesplenomegalia, com envolvimento sinusoidal hepático, assim como no baço e MO Mesmo apresentando uma boa resposta inicial ao tratamento quimioterápico, a sobrevida dos pacientes é inferior a 3 anos. Ainda que não tenha atualmente etiologia estabelecida, é frequentemente observado em pacientes submetidos a imunossupressão relacionada ao tratamento de doenças auto-imunes ou a transplantes de órgãos. As células tumorais em geral revelam rearranjo no gene TCR e laboratorialmente pode ser observado pancitopenia, redução da contagem absoluta de todas as de células sanguíneas, com linfocitose Imagem 22. Sangue periférico apresentando células linfóides de tamanho médio com bordas citoplasmáticas pálidas e contornos nucleares irregulares. Fonte: WINTROBE, 2010.

42 Linfoma de células T subcutâneo paniculite-símile: Esta forma é uma doença relativamente rara, caracterizada pela presença de nódulos subcutâneos nas extremidades do paciente, os pacientes apresentam sobrevida média de 5 anos. A parte clínica, por vezes, é variável, apresentando os indivíduos, nódulos grandes e pequenos que possuem aspecto necrótico, onde há infiltração de histiócitos, podendo ou não estar relacionado à atipia celular. Por nem sempre apresentar características típicas, pode não ser diagnosticado corretamente, sendo inúmeras vezes, diagnosticado erroneamente como paniculite inespecífica Umas das complicações principais da doença é a conhecida síndrome hemofagocítica, o que pode levar o paciente a óbito caso não responda bem ao tratamento quimioterápico. Difere de outros linfomas por não haver disseminação de células neoplásicas para linfonodos. Com frequência é identificado rearranjo no gene TCR e as células apresentam os marcadores CD3 + e CD8 +. O tratamento poderá ser realizado com a combinação com quimioterapia e radioterapia localizada Imagem 23. Nódulo subcutâneo no pescoço, apresentando tecido adiposo infiltrado por fibroblastos, histiócitos e células linfóides atípicas. Fonte: WINTROBE, Micose Fungoide: A MF é uma neoplasia cutânea indolente, de linfócitos pequenos e médios, que por sua vez, seus núcleos apresentam aspecto circunvolto. Apesar de apresentar quatro variantes clinicopatológiocas, a OMS reconhece apenas a forma clássica da doença, acometendo esta, principalmente indivíduos na idade adulta, sendo raramente diagnosticado na infância, apesar de haverem suspeita que de esta doença pode ter inicio nas duas primeiras décadas de vida e não ser diagnosticada corretamente como MF, tendo um pico de incidência entre a 5ª e a 6ª década de vida, tendo predominância no sexo masculino

43 42 No início da doença, as lesões de pele apresentam aspecto inespecífico, podendo assemelhar-se a lesões causadas por outros processos, como dermatofitose inflamatória, pitiríase, hanseníase, entre outros. A princípio as lesões iniciam na região das nádegas, cintura pélvica, virilhas, tronco inferior, axilas e mamas, em número variável, que se disseminam pelo organismo gradativamente Imagem 24. A e B: No menor e maior aumento, há evidenciação de infiltração epidérmica de células linfoides atípicas, com contornos nucleares convoltos (setas). Micose Fungoide nas extremidades inferiores, com fissuras na planta dos pés. A B C Fonte: WINTROBE, Síndrome de Sézary: É denominado SS a variante leucêmica da MF, que geralmente acomete indivíduos adultos do sexo masculino, e desde seu início apresenta linfadenopatia generalizada, alopecia e prurido, enquadrando os pacientes no estágio II ou III ao momento do diagnóstico. Uma característica peculiar desta doença é a presença de células neoplásicas no sangue periférico que apresentam núcleos cerebiformes e condensação da cromatina Imagem 25. Esfregaço sanguíneo apresentando linfócitos com núcleos convoltos, cerebiformes característicos. Fonte: WINTROBE, Linfoma de grandes células anaplásicas primário de pele: Neoplasia indolente frequente em adultos jovens, do sexo masculino, que tem como manifestação inicial da doença, pápulas ou nódulos ulcerativos nos membros do paciente. Apesar de apresentar bom prognóstico, é possível a observação de recidivas frequentes em

44 43 grande parte dos pacientes. Em cerca de 20% dos casos a doença pode ser multifocal, ou seja, os nódulos podem ser detectados em várias partes do corpo do paciente As células tumorais apresentam positividade para o marcador CD30 e CD4, além do Antígeno Linfocitário Cutâneo (CLA). As células anaplásicas não apresentam Antígeno de Membrana Epitelial (EMA), sendo ALK negativas, e quando analisada a região periférica da lesão, é possível a observação de linfócitos reativos, sendo identificadas em outras partes da amostra, células anaplásicas com evidenciação de nucléolos arredondados Imagem 26. Biópsia de pele revela nódulos constituídos de grandes células anaplásicas com núcleos multilobulados, em forma de ferradura ou espiral. Fonte: WINTROBE, Linfoma de células T gama-delta primário de pele: Esta neoplasia é uma doença agressiva de células maduras, ativadas, com imunofenótipo de células T citotóxicas. Clinicamente é caracterizado pelo surgimento de placas, e/ou nódulos necróticos presentes principalmente nas extremidades do corpo, sendo comum, nesta enfermidade a disseminação das células tumorais para mucosas, sítios extranodais, MO e baço, sendo incomum a presença das células transformadas em linfonodos. De maneira geral, o envolvimento inicial é observado nas camadas da pele, sendo elas, epiderme, derme e região subcutânea. A sobrevida média dos pacientes é inferior a 15 meses, mesmo com o tratamento indicado, a quimioterapia não apresenta bons resultados Na biópsia do tecido, é possível a observação de queratinócitos em processo de apoptose e células em fases de necrose, com invasão na vasculatura por células pleomórficas, com irregularidades na cromatina e células blásticas com nucléolos proeminentes. As células tumorais apresentam os marcadores CD3, CD2 e CD56 positivos e CD5, CD4 e CD8 negativos

45 Linfoma agressivo de células T citotóxicas CD8 + epidermotrópico primário da pele: Doença rara, de comportamento agressivo com rápida disseminação sistêmica por infiltração do sistema vascular, que tem como principal característica o início súbito com surgimento de nódulos localizados ou generalizados com necrose central, ou placas hiperqueratóticas disseminadas. O diagnóstico diferencial é feito com outros linfomas cutâneos, como por exemplo, a MF, levando em consideração a apresentação clínica da doença é o prognóstico O padrão histopatológico é variável, podendo apresentar células de pequenas a médias ou grandes, com pleomorfismo evidente e células blásticas. Mesmo que as células apresentem alterações no gene TCR e negatividade para o EBV, não foram detectadas até o momento, alterações genéticas características da doença Linfoma de células T pequenas/médias CD4 + primário da pele: É um linfoma de pele que apresenta características peculiares que se difere de outros linfomas dérmicos, por não apresentar as placas ou nódulos encontrados nos pacientes com MF. As lesões apresentadas nesta doença são localizadas, sendo detectadas frequentemente no tronco superior, face ou pescoço. Esta enfermidade apresenta bom prognóstico, principalmente quando há lesão única, ou mesmo quando o paciente apresenta múltiplas lesões, mas todas localizadas Mesmo que atualmente não haja um padrão terapêutico para lesões generalizadas, quando há apenas lesões localizadas, é recomendada excisão cirúrgica ou radioterapia Imagem 27. Linfoma periférico de células T infiltrando a pele das mãos e dos pés. Fonte: WINTROBE, 2010.

46 Linfoma de células T periféricas, SOE: Esta doença é enquadrada em um grupo de linfomas cutâneos heterogêneos, com predominância em indivíduos adultos, do sexo masculino, que por sua vez, apresentam perda de peso, febre, fadiga, sudorese noturna e nódulos localizados ou generalizados, hepatoesplenomegalia e envolvimento da MO. Na amostra do tecido, é comum a visualização de um infiltrado inflamatório com presença de células médias e grandes, apresentando pleomorfismo, com marcador CD4 + e CD30 -. Outros marcadores como CD56 + e proteínas citotóxicas podem aparecer, mas são incomuns nesta patologia. Os pacientes apresentam sobrevida inferior a cinco anos independente da extensão da doença e do esquema quimioterápico utilizado Linfoma de células T angioimunoblástico: Doença com apresentação clínica comuns em indivíduos do sexo masculino, tendo maior incidência em pacientes entre a sexta e sétima década de vida, tem uma sobrevida inferior a 5 anos, podendo após o tratamento e remissão do linfoma, a ocorrência de recidivas, sendo comum, a progressão para linfoma imunoblástico de células T. Antigamente era classificado como hiperplasia linfoide atípica, porém como quase sempre havia evolução para linfoma, foi desde então, classificado como neoplasia linfoide. Com frequência os pacientes apresentam febre, erupções cutâneas, perda de peso, hipergamaglobulinemia e proliferações vasculares pós-capilares, sendo este, o marco característico da enfermidade As células transformadas apresentam marcadores CD4 +, e geralmente está relacionado à infecção por um herpes vírus, HCV, HIV ou EBV. É necessário que seja feito diagnóstico diferencial com doenças infectocontagiosas e outras doenças que possam causar desarranjos vasculares, ainda assim, o diagnóstico final é definido pela análise do aspirado de MO e biopsia de linfonodo, o que geralmente apresenta celularidade diminuída Imagem 28. A arquitetura tecidual nodal é destruída por infiltrado de células mistas, constituído por pequenos linfócitos, plasmócitos, linfócitos transformados, com positividade para CD3 e CD 10, e eosinófilos. O infiltrado é acompanhado por ramificação de vasos sanguíneos de parede delgada, revestidos por células endoteliais. Fonte: WINTROBE, 2010.

47 Linfoma de grandes células anaplásicas ALK: Este LNH pode ser diagnosticado em todas as faixas etárias, porém apresenta predominância em crianças e em adultos jovens. Sua principal característica é seu aspecto histopatológico, apresentando células com alto grau de pleomorfismo, com citoplasma abundante, nucléolos proeminentes e basofilicos, redondo ou reniforme, diferindo assim das células de Reed-Sternberg presente nos LH clássicos. As células neoplásicas expressam marcador CD30 + e a expressão da proteína ALK é outra característica presentes nesses linfomas que apresentem translocação (2;5) Imagem 29. A: Células anaplásicas com núcleo multilobulado ou em forma de ferradura (seta). B: Marcação imuno-histoquímica ALK-1 +. A B Fonte: WINTROBE, 2010.

48 47 4 MÉTODOS DIAGNÓSTICOS: 4.1 Hemograma e Testes Bioquímicos: O hemograma é um exame de rotina que avalia todas as células do sangue, composto pelo eritrograma, leucograma e plaquetograma. Não é um exame utilizado para diagnóstico em paciente com linfoma, porém pode revelar algumas alterações no decorrer da doença, como eosinofilia apresentada em alguns LH ou linfocitose, característica em alguns subtipos de LNH. Muitos pacientes com este tipo de doenças linfoproliferativas desenvolvem ao diagnóstico, anemia, geralmente do tipo normocítica e normocrômica, além do mais, é útil para avaliação do comprometimento da MO em algum estágio da doença, sendo característico nestes hemogramas além da anemia, também plaquetopenia (redução da quantidade de plaquetas) e em alguns casos leucocitose (aumento do número de leucócitos) com presença de células tumorais no sangue periférico. Estas características são frequentemente observadas em linfomas que apresentam fase leucêmica Todavia não é feito somente o hemograma, outros testes laboratoriais, testes bioquímicos são importantes para realização de um diagnóstico, como também para determinação do prognóstico do paciente. A dosagem de enzimas bioquímicas é de extrema importância no decorrer do diagnóstico, sabendo que algumas delas encontram-se elevadas nas neoplasias linfoides. A enzima DHL é encontrada em diversas células do organismo, dividida em cinco frações (DHL-1, DHL-2, DHL-3, DHL-4 e DHL-5), é utilizada atualmente como marcador de lesão tecidual não-específico, não indicando assim, o local da lesão, porém é observado com frequência a elevação desta enzima em processos neoplásicos, ressaltando também que esta enzima não sofre alterações somente quando há alguma neoplasia. Ao contrário, a beta-2-microglobulina é um marcador utilizado para avaliar atividade tumoral mais específico que a DHL, sofrendo elevações nos casos de doenças neoplásicas, como as diversas doenças linfoproliferativas e algumas outras doenças, portanto é comum a elevação deste marcador no desenvolvimento de linfomas Alguns marcadores inflamatórios como VHS e PCR são importantes no decorrer do diagnóstico e no desenvolvimento da neoplasia, levando em consideração que alguns linfomas são altamente inflamatórios, apresentam elevação nestes testes. Além do mais, grande parte dos linfomas tem origem em células de linhagem B, e estas, quando diferenciadas, secretam anticorpos, que em altas concentrações no plasma levam ao aumento do VHS, assim como a elevação da concentração de fibrinogênio plasmático. Marcadores inflamatórios elevados

49 48 após térmico do ciclo terapêutico, geralmente refletem um mau prognóstico ao paciente, revelando assim, uma doença ainda em atividade Citogenética: A técnica de FISH, hibridização por fluorescência in situ, permite detectar alterações cromossômicas através da utilização de uma sonda, para detecção de uma sequência de aminoácidos, tendo como princípio básico, o anelamento entre as duas sequências. É um método sensível e rápido para detecção de mutações cromossômicas, como as translocações, frequente em alguns tipos de linfomas. Com a utilização da sonda marcada com substância fluorescente, após o anelamento, é possível a observação da alteração genética com a fluorescência estimada da sonda Biópsia: A biópsia é um exame invasivo, no qual será retirada uma amostra de tecido, geralmente medindo em torno de 1cm para confecção de lâminas histopatológicas. Quando nos retratamos a linfomas, para determinação de um diagnóstico definitivo, se faz necessário a realização de uma biópsia do linfonodo ou outro local onde há suspeita de envolvimento pela neoplasia. Além da visualização das células características daquele determinado tecido, também é possível a análise de células neoplásicas, quando presentes na amostra. Geralmente as amostras de tecido, na rotina, são coradas com hematoxilina e eosina, sendo estes, corantes com afinidade a estruturas ácidas e alcalinas, e assim, farão a coloração do núcleo e citoplasma das células. Quando necessário, a amostra será submetida a outros métodos, como a IHQ Exames sorológicos: Durante o diagnóstico das doenças neoplásicas, vários exames complementares são solicitados, como os exames sorológicos, realizados com soro, nestes testes são detectados Anticorpos (Ac) contra os antígenos (Ag) a que os pacientes foram expostos. É sabido que alguns linfomas têm maior incidência em pacientes infectados por determinados vírus, como também, é conhecido o processo de carcinogênese desencadeada pelo vírus. Os exames mais solicitados nestes casos é a sorologia para o EBV, HCV, HIV, HTLV, sendo estes frequentemente positivos nos Linfomas de Burkitt, Linfoma Esplênico de Zona Marginal, Linfomas Não-Hodgkin em geral e Linfoma de Células T, respectivamente Os exames sorológicos são importantes sabendo do papel de cada vírus no desenvolvimento de algumas das neoplasias acima citadas. Por exemplo, o EBV, após

50 49 infecção dos linfócitos B e inserção do genoma viral no genoma hospedeiro, inativa o mecanismo de apoptose celular, tornando a célula imortal, levando a uma maior chance de surgimento de mutações, tendo ação de agente mitótico. Portanto é considerado hoje como um potente agente iniciador de doenças linfoproliferativas, não sendo considerado como causa específica. Outro vírus observado com frequência nos LNH é o HIV, combinando o genoma viral com estado de imunodeficiência, levando a secreção de linfocinas, estimulando assim a proliferação de células B Imuno-histoquímica: A imuno-histoquímica é uma técnica que tem como base a detecção de antígenos celulares em uma amostra de um tecido. Esta técnica utiliza coloração específica para a determinação da origem de uma neoplasia, ou também, frequentemente utilizada para diferenciação ou subtipagem de tumores, como os linfomas Dois métodos são utilizados nas colorações por IHQ, o método direto e indireto, sendo o primeiro, caracterizado por utilizar apenas um anticorpo marcado, sendo uma técnica mais rápida, mas menos utilizado que o método indireto, que por outro lado, utiliza primeiramente um anticorpo não marcado que irá reagir com antígeno presente no tecido e em seguida será utilizado um anticorpo secundário que reagirá com o primeiro anticorpo utilizado. Este método é mais utilizado, por ser mais sensível que o primeiro método descrito Imunofenotipagem e Citometria de Fluxo: Atualmente são utilizados mais de 200 marcadores fenotípicos para detecção de antígenos de membrana, conhecidos nas células hematológicas como CD (cluster differentiation), em português, chamado conjunto de diferenciação, são estes antígenos presentes na membrana das células hematopoiéticas identificados pela adição de anticorpos monoclonais na amostra, podendo ser desenvolvida duas técnicas diferentes, imunofluorescência ou imunocitoquímica Utilizando a imunofluorescência, são adicionados anticorpos monoclonais conjugados a fluorocromos na amostra, e com a emissão de um feixe luminoso, produz-se luminescência de diversas cores, que pode ser realizado em fluxo laminar de células em suspensão, denominado este método, citometria de fluxo. Esta metodologia pode ser aplicada para análise de células do sangue periférico e em aspirados de MO. As análises realizadas por citometria de fluxo, se baseiam na leitura de gráficos, que expões padrões celulares referentes à granulosidade e tamanho celular, sendo possível então a identificação das populações

51 50 celulares de granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos), células mononucleares (linfócitos e monócitos) e células blásticas Exames de Imagem: Raio-X, Tomografia Computadorizada, Ressonância Magnética e Cintilografia com Gálio-67: No decorrer do diagnóstico, ou para determinação do estadiamento, é imprescindível a realização de exames de imagem para evidenciação ou a localização de massas tumorais. Para isso, são realizados alguns exames como o raio-x e tomografia computadorizada, técnicas que utilizam radiação ionizante, úteis para visualização de linfadenopatia cervical ou para a identificação de hepatoesplenomegalia. Assim como estes exames, a ressonância magnética (RM) também permite a avaliação da distribuição do linfoma pelo organismo, porem não possui emissão de radiações ionizantes, por ser um método que utiliza radiação eletromagnética, não são conhecidos atualmente efeitos colaterais a pacientes submetidos a vários exames de RM A cintilografia computadorizada é um exame contrastado que utiliza o gálio-67, substância radioativa liga a glicose, que será altamente absorvida pelas células tumorais, produzindo assim, após a incidência de radiação, aparência brilhante (Imagem 30). Comumente é utilizada para identificação do comprometimento de todos os tecidos acometidos pela doença, ou após o tratamento para avaliação de doença residual mínima ou se há células tumorais depois do término do esquema terapêutico utilizado Imagem 30. Cintilografia com gálio demonstrando duas áreas atingidas pelo LDGCB, com baço totalmente comprometido. Fonte: WINTROBE, 2010.

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