Indicações para Transplante de Fígado em Pacientes Adultos

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1 Universidade Federal da Bahia Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal Patologia Aplicada II Patologia dos Transplantes Prof. Luciano Espinheira Fonseca Júnior

2 Universidade Federal da Bahia Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal Patologia Aplicada II Patologia do Transplante Hepático Prof. Luciano Espinheira Fonseca Júnior

3 Indicações para Transplante de Fígado em Pacientes Adultos Doenças Crônicas Parenquimatosas do Fígado (70-80%) Cirrose Alcoólica Cirrose secundária a hepatite C Cirrose secundária a hepatite B Hepatite auto-imune Cirrose billiar primária Colangite esclerosante primária Doenças metabólicas Deficiência de α1-antitripsina Hemocromatosa

4 Indicações para Transplante de Fígado em Pacientes Adultos Outros Insuficiência Hepática Aguda (5-15%) Hepatite aguda / sub-aguda (não A, não B e não C) Hepatite Fulminante (A, B ou E) Hepatite por Drogas ( paracetamol e outras) Doença de Wilson (apresentação aguda) Outros

5 Indicações para Transplante de Fígado em Pacientes Adultos Neoplasias Malígnas (4-10%) Carcinoma Hepatocelular Hemangioendotelioma epitelióide Colangiocarcinoma

6 Indicações para Transplante de Fígado em Pacientes Adultos Defeitos Metabólicos do Fígado Sem Doença Hepática (<1%) Hiperoxalúria primária Amiloidose familiar (polineuropatia)

7 Indicações para Transplante de Fígado em Crianças Doenças Crônicas Parenquimatosas do Fígado (75-80%) Atresia das vias biliares extra-hepáticas (falha de pós- enterostomia) Deficiencia de α1-antitripsina Colestase induzida por nutrição parenteral total Fibrose Cística Síndrome de Alagille Tirosinemia Hereditária Hepatite auto-imune Colangite esclerosante primária Cirrose criptogênica Doença de Wilson Colestase intra-hepática, progressiva familiar Protoporfiria

8 Indicações para Transplante de de Fígado em Crianças Insuficiência Hepática Aguda (9-17%) Hepatite aguda / sub-aguda, não A, não B, não C Hepatite A Doença de Wilson (apresentação aguda) Hepatite por drogas (paracetamol e outras) Outros

9 Indicações para Transplante de de Fígado em Crianças Neoplasias (<4%) Hepatoblastoma Outros

10 Indicações para Transplante de Fígado em Crianças Correção de Defeitos Metabólicos (<4%) Acidemia propiônica Acidemia metil melonica Oxalose Criggler - Najar tipo 1

11 Principais Alterações Patológicas Observadas em Fígado Transplantado Período Diagnósticos principais Exemplos Zero (pós-perfusão) perfusão) 1º mês Rejeição 1-2 meses > 12 meses Doença do doador Problemas na preservação Lesão sec. a reperfusão Rejeição Complicações biliares Infecções oportunistas Doença original recorrente Doença original recorrente Hepatite crônica idiopatica Complicações biliares Esteatose macrovesicular Alterações geralmente discretas neste estágio Hiperaguda (muito rara) Aguda (comum) Crônica (incomum) Aguda / Crônica Hepatite por CMV Hepatite B / C Hepatite C (comum) Hepatite B, PBC ( menos comum) Hepatopatia Alcoólica, PSC Hepatite autoimune (rara) Raras

12 Lesões que podem ser Observadas em Fígado Transplantado Lesões secundárias a isquemia Lesões secundárias a obstrução de vias biliares extra-hepáticas Lesões secundárias à rejeição Lesões secundárias à recorrência da doença original Lesões secundárias a septicemia Lesões secundárias a nutrição parenteral total

13 Balonização de hepatócitos em zona três

14 Balonização de hepatócitos em zona três

15 Lesões que podem ser Observadas em Fígado Transplantado Lesões secundárias a isquemia Lesões secundárias a obstrução de vias biliares extra-hepáticas Lesões secundárias à rejeição Lesões secundárias à recorrência da doença original Lesões secundárias a septicemia Lesões secundárias a nutrição parenteral total

16 Proliferação de estruturas ductulares

17 Lesões que podem ser Observadas em Fígado Transplantado Lesões secundárias a isquemia Lesões secundárias a obstrução de vias biliares extra-hepáticas Lesões secundárias à rejeição Lesões secundárias à recorrência da doença original Lesões secundárias a septicemia Lesões secundárias a nutrição parenteral total

18 Inflamação portal. Hepatite C crônica, recorrente

19 Colangite esclerosante primária, recorrente

20 Cirrose biliar primária, recorrente

21 Cirrose biliar primária, recorrente

22 Lesões que podem ser Observadas em Fígado Transplantado Lesões secundárias a isquemia Lesões secundárias a obstrução de vias biliares extra-hepáticas Lesões secundárias à rejeição Lesões secundárias à recorrência da doença original Lesões secundárias a septicemia Lesões secundárias a nutrição parenteral total

23 Balonização de hepatócitos em zona três

24 Balonização de hepatócitos em zona três

25 Lesões que podem ser Observadas em Fígado Transplantado Lesões secundárias a isquemia Lesões secundárias a obstrução de vias biliares extra-hepáticas Lesões secundárias à rejeição Lesões secundárias à recorrência da doença original Lesões secundárias a septicemia Lesões secundárias a nutrição parenteral total

26 Lesões que podem ser Observadas em Fígado Transplantado Lesões secundárias a isquemia Lesões secundárias a obstrução de vias biliares extra-hepáticas Lesões secundárias à rejeição Lesões secundárias à recorrência da doença original Lesões secundárias a septicemia Lesões secundárias a nutrição parenteral total

27 Patologia Geral dos Transplantes Tipos de Rejeição: Rejeição hiper-aguda (humoral) Rejeição aguda (celular) Rejeição crônica (celular)

28 Rejeição humoral. Deposição de material fibrinóide em sinusóides

29 Rejeição humoral. Deposição de fibrinogênio em sinusóides

30 Rejeição humoral. Arteríola edemaciada

31 Patologia Geral dos Transplantes Tipos de Rejeição: Rejeição hiper-aguda (humoral) Rejeição aguda (celular) Rejeição crônica (celular)

32 Mecanismos Efetores Envolvidos na Rejeição Hepática Lise mediada por linfócitos T: Direta (ligação direta do linfócito T à célula alvo) Indireta (lise mediada por citocina) Dano mediado por células efetoras não específicas (eosinofilos, neutrófilos, macrófagos) Dano mediado por anticorpos Dano causado por isquemia

33 Estágios Envolvidos na Rejeição do Fígado Transplantado Apresentação antigênica Ativação de Linfócitos T Células apresentadoras de antígeno LT MHC Classe II RCT / CD4 Liberação de Citocinas IL-2, IL-4, IL-6 IL-2, IFN-y IL-5 HCP1, IFN-y IL-8 Recrutamento de células efetoras / ativação LTC Celulas NK Eosinófilos Macrófagos Neutrofilos Lesão no órgão transplantado Células-alvo (células do órgão transplantado)

34 Interação entre Células do Hospedeiro e Células do Órgão Transplantado Moléculas de Adesão AAFL-1 ICAM-1 AAFL-2 AAFL-3 Linfóc ito T AAFL-4 RCT CD 4 CD 8 VCAM-1 MHC CLASSE II CLASSE I Células do Órgã o Tra nsplanta do CD 28 B7 CD 40L CD 40 Moléculas co-estimulatórias

35 Alterações Fenotípicas no Epitélio do Ducto Biliar em Casos de Rejeição do Fígado Transplantado Antígeno MHC MHC classe I MHC classe II Moléculas de Adesão ICAM-1 AAFL-3 VLA-2,3,6 NCAM CD 51 Moléc. Co-estimulatórias B7 Antig. de grupos Sanguineos Antigenos A,B,H Sialyl Lewis X Fígado Normal Rejeição ? + (*) + * Expressão aberrante em alguns casos de rejeição crônica

36 Mecanismos de Lesão no Fígado Transplantado, Mediados por Linfócitos T FASL CD 2 FAS AAFL 3 Hepatócito Linfóc ito T CD 3 RCT MHC I Apo ptose CD 8 AAFL 1 ICAM-1 Perfurina, Granzima

37 Vias de Migração dos Linfócitos no Fígado

38 Rejeição celular aguda. Ductulite

39 Rejeição celular aguda. Endotelite

40 Índice de Atividade de Rejeição (Esquema de Banff) Categoria Critério Escore Inflamação Portal Predominantemente linfocítica envolvendo, mas não necessariamente expandindo uma minoria de áreas portais Expansão da maioria ou de todas as áreas portais por celulas inflamatórias contendo linfocitos, ocasionais blastos, neutrofilos e eosinófilos. Expansão proeminente da maioria das áreas por um infiltrado inflamatório misto, contendo numerosos blastos, eosinofilos, e extensão ao parênquima peri- portal Demetris A, et al Hepatology 25 : , 1997

41 Índice de Atividade de Rejeição (Esquema de Banff) Categoria Critério Escore Inflamação linfocítica sub-endotelial envolvendo alguns ramos da veia porta e veias centrolobulares 1 Endotelite a nível de ramos da veia porta e veias centrolobulares Inflamação linfocítica sub-endotelial envolvendo a maioria ou todos os ramos da veia porta e veias centrolobulares Assim como acima, adicionando-se extensão do infiltrado inflamatório ao parênquima perivenular associada a necrose perivenular de hepatócitos 2 3 Demetris A, et al Hepatology 25 : , 1997

42 Índice de Atividade de Rejeição (Esquema de Banff) Categoria Critério Escore Inflamação e Lesão em ducto biliar Raros ductos estão permeados por células inflamatórias e mostram alterações reativas discretas representadas por células epiteliais com aumento da relação núcleo / citoplasma Ductos biliares em sua maioria permeados por células inflamatórias. Ductos biliares mais do que ocasionalmente apresentando alterações degenerativas tais como pleomorfismo nuclear, alterações na polaridade e vacuolização citoplasmática em celulas epiteliais 1 2 A maioria dos ductos biliares apresenta as alterações supra-citadas além de rotura da estrutura ductal 3 Demetris A, et al Hepatology 25 : , 1997

43 Grau de Rejeição Aguda do Fígado Transplantado (Esquema de Banff) Indeterminado Discreto Moderado Acentuado Avaliação Global Critério Inflamação portal que não preenche os critérios utilizados para o diagnóstico de rejeição aguda. Inflamação presente na minoria dos espaços portais; Inflamação discreta e restrita às áreas portais Infiltrado inflamatório característico de rejeição com expansão da maioria ou de todas as áreas portais. Infiltrado inflamatório com características de rejeição com extensão a áreas periportais; inflamação perivascular de grau moderado à com extensão ao parênquima hepático e associada com necrose perivenular do hepatócito. Demetris A, et al Hepatology 25 : , 1997

44 Patologia Geral dos Transplantes Tipos de Rejeição: Rejeição hiper-aguda (humoral) Rejeição aguda (celular) Rejeição crônica (celular) Precoce Tardia

45 Rejeição crônica. Lesão ductular

46 Rejeição crônica. Ductopenia

47 Rejeição crônica. Colestase

48 Rejeição crônica. Arteriolite obliterativa

49 Características Histopatológicas da Rejeição Crônica Recente e Tardia do Fígado Estrutura Rejeição Crônica Recente Rejeição Crônica Tardia Pequenos ductos biliares (<60 microns) Vênulas hepáticas terminais e hepatócitos de zona três Alterações degenerativas envolvendo a maioria dos ductos (eosinofilia citoplasmática, aumento da relação N:C; hipercromasia nuclear; espaçamento nuclear irregular; ductos parcialmente revestidos por células epiteliais.) Perda de ductos biliares <50% dos espaços porta Inflamação intimal e no lúmem vascular Necrose lítica e inflamação na zona três. Discreta fibrose perivenular Perda dos ductos biliares >50% dos espaços porta Alterações degenerativas nos ductos remanescentes Obliteração focal Inflamação variável Fibrose acentuada - ponte Demetris A, et al Hepatology 31(3): , 2000

50 Principais Diagnósticos Utilizados para Diagnóstico de Rejeição Aguda e Crônica do Fígado Início Resposta ao tratamento Características Histopatológicas Aguda Precoce Reversível Infiltrado Inflamatório (espaços porta, ductos biliares, veia porta e veia hepática) Crônica Tardio Irreversível Arteriopatia Obliterativa

51 Universidade Federal da Bahia Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal Patologia Aplicada II Neoplasias Relacionadas aos Transplantes Prof. Luciano Espinheira Fonseca Júnior

52 Linfoma pós-transplante

53 Principais Indicações para o Re-Transplante Hepático INDICAÇÕES Insuf. Primária Infarto (Trombose de artéria Hepática) Necrose Hemorrágica maciça (Rejeição Hiper-aguda; idiopática) Complicações biliares (componente isquêmico) Rejeição crônica Recorrência de Doença Original HCV HBV PSC PBC FREQÜÊNCIA Rara Incomum Rara Incomum Aprox. 30% de todos os re-trensplantes Aumentada Rara (dev. tratamento profilático) Incomum Muito rara PERIODO POS-TRASNSPLANTE Imediata 1-3 Semanas (mais comum em crianças) 1-3 Semanas Primeiros Meses 12 meses (raramente anos) Acima de 3 anos Acima de 3 anos 3-5 anos >10 anos

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