Médica Endocrinologista, Assistente do Serviço de Endocrinologia e Diabetes do HUWC-UFC. Mestranda em Saúde Pública da UFC. 5

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1 Avanços diagnósticos e terapêuticos da puberdade precoce em meninas Advances in the diagnosis and treatment of precocious puberty in girls ATUALIZAÇÃO Resumo Abstract A puberdade é considerada precoce em meninas quando aparece antes dos oito anos, incidindo em uma criança para cada a que têm desenvolvimento normal. Pode ser classificada em central ou periférica. O diagnóstico procura caracterizar a etiologia, evidenciar o estádio da puberdade e definir a melhor terapêutica. No diagnóstico, a dosagem de gonadotrofinas (basais e/ou estimuladas) é o exame de escolha para o início da investigação. No tratamento, há mais de 20 anos são utilizados os análogos de GnRH, principalmente por via intramuscular. As formulações de depósito, aplicadas a cada quatro semanas, são as mais utilizadas. Implantes subcutâneos com análogos de GnRH têm sido considerados promissores. Pacientes com puberdade precoce e reduzida velocidade de crescimento (VC), com o uso dos análogos, têm sido tratadas associando-se o hormônio de crescimento recombinante humano (rhgh), duplicando habitualmente a VC sem acelerar o ritmo de maturação óssea. O uso da metformina em meninas com baixo peso ao nascer e pubarca precoce ou com puberdade iniciada entre oito e nove anos, porém com previsão de menarca precoce e baixa estatura, pode levar à normalização da evolução puberal, ganho de estatura final, além de diminuição do índice de massa corpórea. Puberty is considered precocious when its onset is before the age of eight years in girls. It affects one child in every to with normal development. Precocious puberty can be classified as central or peripheral. The diagnosis aims at characterizing the etiology, define the puberty stage and establish the best therapeutic option. In diagnosis, the gonadotropin levels (basal and/or stimulated) are the best choice to initiate the investigation. The GnRH analogues have been used as treatment for more than twenty years, mainly in intramuscular application. The deposit formulations, applied every four weeks, are the most used. Subcutaneous implants with GnRH analogues have been considered promising. Patients with precocious puberty and slow growth speed (GS), after treatment with analogues, have been treated with the human recombinant growth hormone (rhgh). In general, these patients duplicated the GS without speeding up bone maturation. The treatment with metformin in girls with low birth weight and precocious pubarche or with puberty initiated between eight and nine years old and which were predicted to have precocious menarche and low height, can lead to the normalization of pubertal evolution, gains in final height and reduction of body mass index. Ângela Clotilde Ribeiro Falanga e Lima 1 Francisco Edson de Lucena Feitosa 2 Ana Paula Dias Rangel Montenegro 3 Virginia Oliveira Fernandes 4 Renan Magalhães Montenegro Júnior 5 Carlos Augusto Alencar Júnior 6 Zenilda Vieira Bruno 7 Palavras-chave Puberdade Precoce/diagnóstico Puberdade Precoce/tratamento Hormônio Liberador de Gonadotropina/análogos & derivados Metformina/análogos & derivados Keywords Puberty, Precocious/diagnosis Puberty, Precocious/therapy Gonadotropin-Releasing Hormone/ analogs & derivatives Metformin/analogs & derivatives Maternidade Escola Assis Chateaubriand. Departamento de Saúde Materno Infantil. Universidade Federal do Ceará. 1 Mestra em Tocoginecologia pela Universidade Federal do Ceará (UFC). 2 Doutor em Obstetrícia pela Universidade de Campinas (UNICAMP). Supervisor da Residência em Tocoginecologia e Coordenador da Enfermaria de Patologia Obstétrica da Maternidade Escola Assis Chateaubriand (MEAC) da UFC. Professor Colaborador do Mestrado em Tocoginecologia da UFC. 3 Médica Endocrinologista Pediátrica, Coordenadora do Serviço de Endocrinologia Pediátrica do Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC) da UFC. Mestre em Ciências Médicas pela Faculdade de Medicina USP-Ribeirão Preto. 4 Médica Endocrinologista, Assistente do Serviço de Endocrinologia e Diabetes do HUWC-UFC. Mestranda em Saúde Pública da UFC. 5 Médico Endocrinologista, Professor Adjunto do Departamento de Saúde Comunitária da Faculdade de Medicina da UFC e Assistente do Serviço de Endocrinologia e Diabetes do HUWC-UFC. Doutor em Ciências Médicas pela Faculdade de Medicina USP-Ribeirão Preto. 6 Doutor em Obstetrícia pela Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina (UNIFESP). Professor Associado do Departamento de Saúde Materno Infantil da UFC. Diretor da Clínica Obstétrica da MEAC-UFC. 7 Doutora em Ginecologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UERJ). Professora Associada do Departamento de Saúde Materno Infantil da UFC. Diretora Geral da MEAC-UFC. FEMINA Dezembro 2007 vol 35 nº Femina Dezembro.indb 757 3/6/08 4:26:30 PM

2 Puberdade normal A puberdade é a fase do desenvolvimento humano que compreende o período de transição entre a infância e a vida adulta, na qual ocorrem as modificações neurológicas, hormonais e físicas que resultam na maturação sexual, permitindo ao organismo atingir sua forma e capacidade funcional de adulto capacitado para a reprodução. Não é evento novo, faz parte de uma seqüência que começa na vida embrionária. Na puberdade ocorre o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, há alteração na massa muscular e na distribuição de gordura corporal e existe aceleração na maturação esquelética que culmina com a fusão das epífises e estatura final adulta. O curso da puberdade é muito variável, não só quanto ao início, mas também quanto à duração. Em cerca de 50% das meninas dura quatro anos, variando de um ano e seis meses até cinco anos. Nesta fase, ocorre maior crescimento dos grandes lábios, que se tornam mais pigmentados e enrugados. Os pequenos lábios também crescem e ficam mais espessos. A vagina, que na infância media em torno de 5 cm, atinge de 10 a 12 cm próximo à menarca. O fluxo vaginal torna-se mais copioso e a flora vaginal inclui grande número de lactobacilos, responsáveis pela mudança do ph alcalino para ácido. Os ovários da menina pré-púbere, que têm aproximadamente 0,5 cm³ de volume, aumentam gradualmente em resposta à ação das gonadotrofinas. Um volume de 1 cm³ ou mais indica ação gonadotrófica e, conseqüentemente, início da puberdade, fase na qual rapidamente atingirá volume de 4 cm³. O útero é o órgão do aparelho reprodutor feminino que apresenta crescimento mais intenso durante a puberdade. Seu volume aumenta de 1 cm³, aos sete anos de idade, a cerca de 25 cm³ na época da menarca. O corpo uterino, na infância menor que o colo, atinge volume semelhante à cérvice próximo à menarca e, ao fim da puberdade, atinge tamanho três vezes maior. As mamas, sob ação estrogênica, crescem à custa de depósito de gordura e proliferação do estroma e ductos mamários. Em um segundo momento, ocorrerá o desenvolvimento dos lóbulos e ácinos, sob ação da progesterona. Na maior parte dos casos, o primeiro sinal visível da puberdade é o surgimento do broto mamário, a telarca. O aparecimento dos pêlos pubianos (pubarca) normalmente ocorre alguns meses após, mas em um terço das meninas podem surgir antes. O primeiro sinal, telarca ou pubarca, aparece entre os oito e 13 anos em 95% das meninas. Conceito e incidência da puberdade precoce Baseados em dados epidemiológicos, considera-se precoce o aparecimento dos caracteres sexuais secundários antes dos oito anos em meninas e dos nove anos em meninos, idades abaixo de dois desvios-padrão da média de seu início normal. Estima-se que a precocidade sexual ocorra em uma criança para cada a com desenvolvimento normal (Saenger, 2003). A puberdade precoce pode ser classificada em: central (PPC), também denominada de completa, verdadeira ou dependente do GnRH, conseqüente à ativação prematura do eixo hipotálamohipófise-gonadas, semelhante à puberdade normal e periférica (PPP), também chamada de incompleta; pseudopuberdade precoce ou independente do GnRH, decorrente da produção hormonal ovariana ou adrenal ou da exposição exógena aos esteróides sexuais. A puberdade precoce incompleta pode se apresentar sob duas formas clínicas: isossexual e heterossexual. A PPC é a forma mais prevalente, ocorrendo principalmente meninas. Em 80% dos casos é de origem desconhecida, sendo por isso denominada de idiopática (Palmert & Boepple, 2001). Diagnóstico da puberdade precoce O diagnóstico de puberdade precoce é essencialmente clínico, sendo, portanto, fundamentais a história clínica completa e um bom exame físico. É necessário evidenciar o estádio puberal, avaliar o prognóstico da estatura definitiva, caracterizar a etiologia (se de origem central ou periférica) e definir a melhor conduta terapêutica (Papathanasiou & Hadjiathanasiou, 2006). Para isso, a anamnese deve ser cuidadosa, incluindo a determinação da idade de início da puberdade, a descrição cronológica dos sinais físicos, mudanças de comportamento e dados da história puberal dos familiares mais próximos. A idade de início do surgimento dos caracteres sexuais bem como a história do ritmo evolutivo dos sinais puberais são aspectos extremamente importantes na caracterização do desenvolvimento da puberdade. Em média, o intervalo entre dois estágios puberais é de um ano, sendo que intervalos inferiores a seis meses devem ser considerados anormais e podem indicar puberdade patogênica. Relatos de traumatismo craniano, convulsões, cefaléia, distúrbios visuais, infecções ou exposição exógena a esteróides gonadais podem contribuir para o esclarecimento da etiologia da puberdade precoce. No exame físico, a avaliação dos caracteres sexuais, incluindo a medida do pênis e dos testículos nos meninos e o desenvolvi- 758 FEMINA Dezembro 2007 vol 35 nº 12 Femina Dezembro.indb 758 3/6/08 4:26:31 PM

3 mento mamário nas meninas, utilizando os critérios de Tanner, é fundamental para o diagnóstico da puberdade precoce. A avaliação da estatura e da velocidade de crescimento, utilizando os gráficos contendo as curvas de crescimento e calculando a estatura alvo e o canal familiar, é também essencial no acompanhamento da criança apresentando caracteres sexuais, sendo importante elemento para o diagnóstico diferencial da puberdade precoce. Na apresentação inicial, a estatura das pacientes com puberdade precoce está acima do padrão familiar. Outros aspectos físicos devem ser observados, como o aumento do depósito de gordura no monte de Vênus, nos grandes lábios e cintura pélvica, a coloração rósea do vestíbulo vulvar, o espessamento da parede himenal e o aumento do trofismo vaginal. A palpação abdominal é importante na possibilidade de se evidenciar a presença de tumores (ovários, supra-renais, etc.). Outras características importantes são: presença de acne, oleosidade da pele, pêlos axilares, odor axilar, hipertrofia muscular, lesões cutâneas (síndrome de McCune- Albright), manifestações neurológicas com cefaléia, convulsões ou distúrbios visuais. Diante desses sintomas, os exames neurológico e oftalmológico devem completar a avaliação física. Diagnóstico hormonal Existindo quadro clínico sugestivo, é fundamental a avaliação laboratorial da criança, que será útil para a confirmação do diagnóstico da puberdade precoce e principalmente para a determinação da etiologia. Para tal, inicialmente recomenda-se a dosagem dos níveis séricos de gonadotrofinas (basais e/ou estimuladas), que possibilitam caracterizar a puberdade precoce como central ou periférica. A definição da origem do processo que leva à puberdade apresenta importância tanto sob o aspecto do diagnóstico propriamente dito quanto da conduta terapêutica e do prognóstico (Damiani, 2002). Em meninas, o FSH é secretado em grandes quantidades no período pré-puberal enquanto os níveis de LH são baixos ou abaixo dos limites detectáveis. No período puberal existe marcante aumento do hormônio luteinizante. Uma elevação significante de LH caracteriza a puberdade como de origem central ou GnRH dependente, significando que o eixo hipotálamo-hípófise-gonadas está ativado (Parent et al., 2003). O teste de estímulo com o hormônio liberador de gonadotrofinas é o método clássico para a determinação da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadas. Requer coleta de cinco amostras de sangue, incluindo uma basal (antes da administração do fármaco) para dosagem de LH, FSH e estradiol e, subseqüentemente a cada 30 minutos, após injeção intravenosa de GnRH (relisorm-l - 75 μg/m², máximo de 100 μg) para dosagem de LH e FSH aos 30, 60, 90 e 120 minutos e também de estradiol, aos 120 minutos. O pico de LH é atingido por volta de 15 a 20 minutos após o estímulo, de modo que uma única dosagem, entre 15 e 60 minutos, pode oferecer informação da ativação do eixo. Dessa forma, a elevação importante do LH (basal ou após estímulo) caracteriza a puberdade como de origem central ou GnRH-dependente, significando que o eixo hipotálamo-hipófisegonadas está ativado (Damiani, 2002). Na avaliação da resposta do LH, deve-se considerar o tipo de ensaio utilizado. Usando radioimunoensaio (RIE), que emprega anticorpos policlonais, é considerada diagnóstica de puberdade precoce central elevação superior a 25 mu/ml, enquanto que nos ensaios imunorradiométricos é de 10 mu/ml. Com os ensaios imunofluorimétricos, mais novos, níveis de LH superiores a 6,9 UI/L, nas meninas, ou superiores a 9,6UI/L, nos meninos, são claramente indicativos de estimulação do eixo (Kochi, 2006). A avaliação do FSH não é útil no diagnóstico da puberdade precoce, em virtude da faixa de pico do FSH, após estímulo com GnRH, sobrepor-se às faixas encontradas na pré-puberdade. Com o uso de ensaios mais sensíveis e específicos (IFMA), a dosagem de LH em amostra isolada também tem se mostrado útil. Valores basais de LH superiores a 0,6 UI/L, tanto para meninos como meninas, podem ser considerados indicadores de estimulação do eixo hipotálamo-hípófise-gonadas (Brito et al., 1999). Tem-se também postulado que se o LH estiver acima da faixa pré-puberal e a relação LH/FSH for superior a um (mais freqüente em indivíduos púberes), o diagnóstico da puberdade precoce central pode ser feito sem a necessidade do teste de estímulo com GnRH. Objetivando avaliar medidas para diminuir os custos e o tempo consumido na realização do teste de estímulo com GnRH, estudaram 27 meninas que apresentaram diferentes graus de puberdade precoce e descreveram os níveis de LH e FSH durante o teste. As amostras de sangue de 90 e 120 minutos após o estímulo foram desnecessárias. Definiram como critérios diagnósticos de puberdade precoce central a relação LH/FSH basal acima de 0,2, superior a 0,9 após 30 minutos do estímulo com GnRH ou quando houver pico de LH/FSH acima de um, com valores preditivos positivos de 87,3, 89,4 e 93,8, respectivamente. Cuidado especial deve ser tomado na interpretação dos níveis de gonadotrofinas em crianças até dois anos de idade, já que, nessa faixa etária, independentemente de qualquer processo puberal, os níveis de LH e FSH tendem a estar mais elevados e poderiam conduzir a falso diagnóstico de puberdade precoce central. FEMINA Dezembro 2007 vol 35 nº Femina Dezembro.indb 759 3/6/08 4:26:31 PM

4 Nas meninas, a quantificação do estradiol não é método confiável para a identificação de início puberal. Se, por um lado, níveis elevados (>20 pg/ml) colaboram para o diagnóstico de puberdade precoce, níveis normais não a excluem. Puberdade precoce lentamente progressiva tem sido associada a níveis de estradiol entre 10 e 20 pg/ml (Alonso & Rosenfield, 2002). Níveis de estradiol acima de 100 pg/ml com LH e FSH baixos sugerem o diagnóstico de tumores ou cistos ovarianos (Kaplowitz, 2002). Uma vez estabelecido o diagnóstico da PPC, é importante lembrar que, em situações especiais, ela pode ser decorrente de puberdade precoce periférica que, em avançando a maturação (refletida pelo avanço da idade óssea), desencadeou processo de ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadas. Dessa forma, o bloqueio da puberdade precoce central com uso de análogos de GnRH não evita o progressivo avanço da idade óssea e da própria puberdade, com conseqüente perda de estatura final (Damiani, 2002). Deve-se considerar, ainda, a dosagem de 17-hidroxiprogesterona (17OHP) para avaliar a possibilidade de hiperplasia adrenal congênita (HAC), forma não-clássica. Valores basais de 17OHP acima de 200 ng/dl são sugestivos de HAC, sendo o diagnóstico definitivo realizado diante de valores de 17OHP superiores a ng/dl após teste de estímulo com ACTH sintético (Speiser & White, 2003). Em situações suspeitas de tumor adrenal ou gonadal, a dosagem dos andrógenos é recomendada, encontrando-se níveis geralmente muito elevados (Kaplowitz, 2002). As mensurações do TSH e T4 livre são também importantes, por ser o hipotireoidismo causa rara de puberdade precoce (Sanjeevaiah et al., 2007). Métodos de imagem no diagnóstico da puberdade precoce A avaliação da idade óssea (IO) é fundamental na investigação da criança com suspeita de puberdade precoce. É obtida a partir de uma radiografia de punho da mão esquerda. A técnica escolhida para sua determinação é de grande relevância. O método de Greulich & Pyle é simples e rápido, porém limitado, por oferecer grande intervalo entre os padrões de idade. Este fato impossibilita a análise longitudinal comparativa entre idade cronológica e o ritmo de progressão da IO. O método de escolha é o de Tanner-Whitehouse (TW-20) para 20 núcleos das mãos e punhos. Em condições ideais de avaliação, duas radiografias com intervalo mínimo de seis meses devem ser examinadas pelo mesmo observador (Monte et al., 2001). Na puberdade precoce a IO encontra-se desproporcionalmente avançada em relação à idade cronológica, excetuando-se a decorrente do hipotireoidismo, em que pode se encontrar compatível ou até atrasada. Outro parâmetro para o diagnóstico e principalmente seguimento da PP é a velocidade de maturação óssea, que se encontra aumentada nesses casos, devendo ser avaliada por meio da comparação da IO em intervalos de três a seis meses (Garcia et al., 2003). A tomografia computadorizada de alta resolução (TC) e especialmente a ressonância nuclear magnética (RNM) têm papeis específicos na investigação etiológica da puberdade precoce tanto de origem central como periférica. Na avaliação da PPC, dá-se preferência à RNM devido à sua melhor resolução para as regiões do sistema nervoso central (SNC) habitualmente envolvidas no mecanismo desencadeante da PPC, como o hipotálamo, terceiro e quarto ventrículos e região pineal, podendo evidenciar anormalidades não visualizadas na tomografia convencional (Longui et al., 2001). Na PPP a ultra-sonografia, TC ou RNM abdominal são úteis na investigação etiológica em casos suspeitos de neoplasias adrenais ou gonadais, sendo a primeira, devido à facilidade e custo reduzido, recomendada para investigação inicial (Kochi, 2006). A ultra-sonografia pélvica é ferramenta auxiliar na investigação da PP, possibilitando a avaliação da genitália interna de meninas, observando-se a morfologia e o volume uterino e as características dos ovários. Para tal, o conhecimento das variações anatômicas normais do útero e dos ovários em crianças é importante para evitar erro diagnóstico da puberdade precoce. Ao nascimento, os ovários podem ser encontrados em qualquer localização entre a borda inferior do rim e o ligamento largo. Eles medem aproximadamente 15 mm de comprimento, 3 mm de largura e 2,5 mm de espessura. Durante a infância, a largura e espessura aumentam mais do que o comprimento. A média do volume ovariano é relativamente estável e varia entre 0,75 e 0,86 cm³ até cinco anos de idade. Aproximadamente aos seis anos, o volume começa a aumentar e, entre seis e 11 anos, a média do volume ovariano varia entre 1,19 e 2,52 cm³. Pelo menos um ovário é identificado em 90% das pacientes acima de cinco anos, enquanto que ambos os ovários são identificados em 80% delas. Em sua grande maioria, os ovários normais possuem ecotextura homogênea, mas pequenos folículos de menos de 9 mm de diâmetro podem ser identificados. Em resposta à estimulação das gonadotrofinas na puberdade, os ovários adquirem formato oval, descem para a profundidade da pelve e sofrem rápido crescimento. As medidas ovarianas pós-puberais são de 2,5-5,0 cm de comprimento, 1,5-3,0 cm de largura e 0,6-1,5 cm de espessura com volume de 1,8-5,7 cm³. 760 FEMINA Dezembro 2007 vol 35 nº 12 Femina Dezembro.indb 760 3/6/08 4:26:32 PM

5 O útero neonatal é uma estrutura tubular com comprimento de 2,3-4,6 cm (média de 3,4 cm), largura do fundo de 0,8-2,1 cm (média de 1,2 cm) e largura da cérvice de 0,8-2,2 cm (média de 1,4 cm). Quase sempre é visualizado um eco endometrial. Imediatamente após o período neonatal, o útero diminui de tamanho em razão da queda dos níveis dos hormônios maternos e o corpo torna-se menor do que a cérvice. Até aproximadamente sete anos, o tamanho uterino apresenta pequena mudança, com comprimento de 2,5-3,3 cm, largura do fundo de 0,4-1,0 cm e largura da cérvice de 0,6-1,0 cm. Geralmente, na criança o formato do útero é semelhante a uma gota de lágrima. Após os sete anos, ocorrem mudanças nas dimensões uterinas, com rápido crescimento do corpo uterino. O fundo torna-se mais largo do que a cérvice e o útero adquire o formato de pêra. Na menina pós-púbere, o comprimento uterino varia entre 5 e 8 cm e sua largura entre 1,6 e 3,0 cm. Na puberdade precoce central, o aumento na relação corpo-colo e a presença do eco endometrial são considerados indicadores do efeito da secreção estrogênica. Para Griffin et al. (1995), os achados mais indicativos de puberdade precoce são a presença do eco endometrial e o comprimento uterino maior do que dois desvios-padrão para a média da idade específica, com especificidade de 98 e 95%, respectivamente, e sensibilidade de 42 e 46%, respectivamente. Segundo Ambrosino et al. (1994), o diâmetro longitudinal do útero é melhor indicativo da condição hormonal do que o cálculo do volume uterino. Battaglia et al. (2002), no entanto, reafirmaram o valor diagnóstico do aumento do volume uterino e da presença do eco endometrial, com adequada especificidade, 90 e 80%, respectivamente, mas baixa sensibilidade, 78 e 56%, respectivamente. Alguns autores ponderam que freqüentemente há superposição de achados no ultra-som pélvico entre meninas normais e aquelas com puberdade precoce em fase inicial. Dessa forma, a ultra-sonografia torna-se discriminatória, geralmente mais tardiamente, quando o diagnóstico já está muitas vezes evidente ao exame físico (Longui et al., 2001; Kochi, 2006). Tratamento da puberdade precoce O tratamento na puberdade precoce deve ser definido após o esclarecimento da etiologia que levou à ativação do eixo gonadal. É importante definir se a causa é constitucional, na qual o tratamento medicamentoso para o bloqueio da puberdade é a escolha, ou orgânica (tumores do SNC, neoplasias ovarianas, endocrinopatias como a síndrome de McCune-Albright, hipotiroidismo, hiperplasia adrenal congênita), podendo o tratamento incluir, além da medicação, cirurgia e radioterapia (Muir et al., 2006). Em relação à puberdade precoce central, que corresponde à situação mais prevalente em meninas, os objetivos do tratamento são: detecção de lesão expansiva no SNC, interrupção do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários prematuros até o início da puberdade em idade normal, melhora da altura final suprimindo a velocidade acelerada do crescimento esquelético, prevenção de distúrbios emocionais, redução do risco de abuso sexual e início prematuro de atividade sexual. Esses objetivos devem ser considerados quando da seleção de uma paciente para definição do tratamento (Muir et al., 2006). Entretanto, não é fácil estabelecer consensos e indicações apropriadas a todos os casos. Existem muitas variáveis a considerar, como a idade de início, idade óssea, velocidade de progressão puberal e impacto psicológico na paciente e sua família. Por isso, a decisão terapêutica é essencialmente individual e deve ser tomada em conjunto com a paciente, sua família e o médico (Garcia et al., 2003). A maioria das crianças tem evolução benigna, apresentandose com desenvolvimento mamário e de pelos pubianos mínimo e velocidade de crescimento normal, podendo ser conduzidas somente com observação cuidadosa (Kaplowitz, 2004). Por outro lado, existindo avanço desproporcional da maturação óssea, secundária ao efeito dos esteróides sexuais, ocorre fechamento prematuro da cartilagem de crescimento e redução da estatura final. Em idade adequada, o bloqueio da liberação das gonadotrofinas e a conseqüente supressão da liberação dos esteróides gonadais são capazes de prevenir, ou mesmo recuperar, a perda da estatura. O controle da progressão puberal pode reduzir o grau de ansiedade dos familiares e o risco de abuso sexual a que essas crianças estão sujeitas. Pode, ainda, atuar de maneira benéfica na redução do risco de câncer de mama associado à menarca precoce (Monte et al., 2001). Dessa forma, a indicação para o tratamento deve ser feita após avaliação da progressão da puberdade e da idade óssea; do prognóstico da estatura final; do desenvolvimento da função reprodutiva; e da condição psicológica (Heger et al., 2005). No caso de tratamento clínico, as opções clássicas são os análogos do GnRH ou os progestogênios, como o acetato de medroxiprogesterona (AMP) ou acetato de ciproterona (ACP). Há mais de vinte anos são utilizados os análogos de GnRH para o tratamento da puberdade precoce central (Garcia et al., 2003, Heger et al., 2005). Esse tratamento deve ser considerado quando há evidência da ativação central do eixo gonadotrófico partir do teste do estímulo do GnRH (Sultan et al., 2005). Esses potentes derivados sintéticos de longa ação do GnRH nativo FEMINA Dezembro 2007 vol 35 nº Femina Dezembro.indb 761 3/6/08 4:26:32 PM

6 suprimem a produção hipofisária de gonadotrofinas em virtude da sua ação constante sobre seus receptores. Destaque-se que a hipófise somente produz gonadotrofinas quando a estimulação do GnRH é pulsátil (Kaplowitz, 2002). A substituição química nas posições seis e 10 da molécula do GnRH faz aumentar a resistência à degradação enzimática e melhorar a afinidade nos receptores gonadotróficos da hipófise. Muitos análogos de GnRH são 200 vezes mais potentes que o hormônio natural, com ação prolongada e baixa toxicidade. Os efeitos físicos da supressão com os análogos de GnRH não são limitados ao desenvolvimento ósseo. Na maioria das meninas não há o aumento das mamas e em um terço ocorre regressão para o estádio anterior de Tanner, acompanhado pela redução dos tamanhos do útero e ovários. Muitos estudos sugerem que o incremento na estatura final é obtido em crianças que iniciaram o tratamento com idade óssea relativamente baixa, indicando a necessidade de diagnóstico e intervenção precoces (Brown & Wame, 2006; Antoniazzi & Zamboni, 2004). A dose e a via de administração dos análogos de GnRH variam segundo o fármaco utilizado (Tabela 1). A dose pode ser administrada diariamente, por via subcutânea, ou na forma de depósito (depot), a cada 21 a 28 dias, por via intramuscular. A via intranasal está praticamente abandonada em conseqüência da sua má-absorção e aceitabilidade. Recentemente foi desenvolvido implante subcutâneo que libera 65 mcg/dia de histrelina. Em 2005, Hirsch et al. testaram 11 crianças com o implante e obtiveram supressão clínica e laboratorial da puberdade por um ano, sendo considerada técnica promissora, sem os inconvenientes e a dor das injeções mensais. Os análogos de GnRH de depósito permitem maior receptividade e efetividade ao tratamento. Segundo Longui et al. (2001), raramente é necessário, para a supressão puberal, o uso dos análogos com intervalo de apenas três semanas. Formulações contendo o triplo da dose têm sido usadas a cada três meses, no tratamento do câncer de próstata, e parecem também ser eficazes nas crianças com puberdade precoce, com resultados semelhantes ao uso clássico mensal. Admite-se que o tratamento com análogos, indicado nos casos com aceleração desproporcional da idade óssea e perda da estatura final prevista, seja capaz de impedir a progressão da perda e mesmo de produzir ganho na estatura final. Geralmente os fatores preditivos para a estatura final são a altura e a idade óssea, no início e fim do tratamento. O início do tratamento deve ser na idade óssea mais jovem possível. As chances de ganho substancial na altura são melhores com menores avanços de idade óssea. Os melhores resultados são obtidos em meninas com idade corporal inferior a seis anos, com maior avanço da idade óssea, tratadas até que a idade óssea tenha atingido aproximadamente 12 anos. A estatura final observada é geralmente 4 a 7 cm maior que a estatura prevista no início do tratamento, porém 5 a 7 cm abaixo do padrão familiar e usualmente abaixo da média normal para a população geral (Longui et al., 2001). Estudos em que foram avaliados os benefícios, efeitos adversos e resultados em longo prazo da terapia com análogos de GnRH para tratar PPC concluíram que o tratamento preserva o potencial genético da altura, previne a desfavorável desproporção corporal e melhora a estatura final. Não foi encontrado qualquer efeito negativo sobre o pico de massa óssea na densidade mineral óssea e na função reprodutiva foi encontrado. Não houve agravamento da obesidade e a situação psicossocial permaneceu dentro dos limites normais (Heger et al., 1999; Van der Sluis et al., 2002; Pasquino et al., 2007). Na monitorização do tratamento, deve-se controlar a velocidade de crescimento, a involução dos caracteres sexuais e as modificações da idade óssea a cada seis meses. Em meninas, o desenvolvimento mamário regride significativamente e os sinais de estrogenização dos genitais externos desaparecem. Como método adicional para avaliar a frenação hipofisária, realiza-se ecografia pélvica para mensuração do volume ovariano, que diminui, desaparecendo também o aspecto multifolicular. Para confirmar a frenação realiza-se teste de GnRH três semanas depois da segunda dose do análogo e dosa-se o estradiol sérico matinal. Uma alternativa mais simples é determinar os níveis séricos de FSH e LH 12 horas após a terceira dose do análogo. Se os parâmetros Tabela 1 - Análogos de GnRH usados no tratamento da puberdade precoce central Nome Dose Via Acetato de leuprolida (Lupron Depot ) μg/kg (7,5-15mg) cada 28 dias intramuscular Acetato de leuprolida (Lupron ) 20-25μg/kg/dia subcutâneo Triptorelina (Neo-decapeptil ) 60μg/kg cada 21 a 28 dias intramuscular Acetato de Nafarelina (Synrelin ) 1,6-1,8mg/dia intranasal Fonte: Heger et al. (2005). 762 FEMINA Dezembro 2007 vol 35 nº 12 Femina Dezembro.indb 762 3/6/08 4:26:32 PM

7 mostram frenação insuficiente, deve-se considerar o aumento da freqüência ou dose do medicamento (Garcia et al., 2003). Para suspensão do tratamento deve ser considerada a idade cronológica da paciente, a idade óssea e a projeção da estatura final. O tratamento ideal para preservar a estatura deve ser, no mínimo, de dois anos. O prognóstico da estatura é mais favorável nas pacientes com maior altura no início do tratamento e com menor avanço da idade óssea ao iniciar e suspender a terapia. Sugere-se que os melhores resultados são obtidos com a suspensão do análogo de GnRH entre os 12 e 12,5 anos de idade óssea na menina e 13 e 13,5 anos no menino. É importante salientar que os efeitos dessas drogas são reversíveis. Após a retirada dos análogos de GnRH, as concentrações de gonadotrofinas e esteróides gonadais revertem-se gradualmente, em média 12 meses após a descontinuação da terapia, para os níveis anteriores ao tratamento (Longui et al., 2001, Garcia et al., 2003). Um efeito esperado com o uso dos análogos de GnRH é a diminuição da VC. O grau de redução pode ser muito intenso, em alguns casos, impedindo a adequada recuperação da estatura durante o tratamento, podendo ficar muito abaixo da estimada. Dessa maneira, como após a suspensão do tratamento existe rápida maturação óssea, não acompanhada da correspondente aceleração da VC, existe conseqüente comprometimento da estatura final. Têm sido descritas anormalidades da secreção de GH, IGF-I e IGFBP-3 em pacientes com puberdade precoce, tanto antes quanto durante o tratamento com análogos de GnRH. Durante o tratamento, crianças com VC<4 cm/ano apresentam menos secreção noturna de GH e reduzido pico de secreção. Muito mais que um efeito direto do tratamento com análogos de GnRH, a redução da concentração de GH tem sido correlacionada ao aumento do índice de massa corpórea (Pasquino et al., 2007). Dessa forma, pacientes com VC lenta durante o uso dos análogos de GnRH têm sido tratados com a associação de hormônio do crescimento recombinante humano (rhgh), na dose de 0,1 a 0,15 UI/kg/dia, por via subcutânea, habitualmente duplicando a VC sem acelerar significantemente o ritmo de maturação óssea. Pasquino et al. (1999) demonstraram que o ganho médio na estatura final foi de 13,6 cm no grupo tratado com a combinação dos análogos e rhgh (0,15UI/kg/dia) e de 6 cm no grupo tratado apenas com análogos. Porém, são necessários mais estudos para que se defina melhor o grupo de pacientes que deve ser tratado com essa associação (Longui et al., 2001). Os progestagênios têm ação antigonadotrófica menos potente, mas podem ser usados em alguns casos, na impossibilidade do uso dos análogos de GnRH. O AMP pode ser utilizado preferencialmente por via IM, 50 a 200 mg a cada 1-2 semanas, ou por via oral, 10 a 30mg/dia. O ACP, em casos selecionados, é administrado por via oral, mg/m2/dia, dividido em duas tomadas. O AMP e o ACP foram utilizados durante muitos anos no controle da progressão dos caracteres sexuais em pacientes com puberdade precoce. Porém, a presença de vários efeitos colaterais e a baixa efetividade em bloquear ou recuperar a perda da estatura fizeram com que esses fármacos não fossem mais empregados rotineiramente nessa anormalidade (Longui et al., 2001). Mais recentemente, o uso da metformina por 36 meses em meninas com baixo peso ao nascer e puberdade iniciada entre oito e nove anos, porém com previsão de menarca precoce e baixa estatura, demonstrou normalização da evolução puberal e ganho de estatura final (Ibanez et al., 2006a). Também em meninas com baixo peso ao nascer e pubarca precoce o uso da metformina por dois anos demonstrou desaceleração da puberdade, diminuição do índice de massa corpórea e manutenção do ganho de estatura. Contudo, os dados ainda são insuficientes para que se recomende, de forma sistemática, seu uso no tratamento da puberdade precoce. Leituras suplementares 1. Alonso LC, Rosenfield RL. Oestrogens and puberty. Best Pract Clin Endocrinol. Metab 2002; 16: Damiani D. Diagnóstico laboratorial da puberdade precoce. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2002; 46: Antoniazzi F, Zamboni G. Central precocious puberty: current treatment options. Pediatr Drugs. 2004; 6: Battaglia C, Reenani G, Mancini F, et al. Pelvic sonography and uterine artery color Doppler analysis in the diagnosis of female precocious puberty. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002; 19: Brown JJ, Wame GL. Growth in precocious puberty. Indian J Pediatr. 2006; 73: Garcia HB, Youlton RR, Burrons RA, Catanni AD. Consensus on the diagnosis and treatment of central early puberty. Rev Med Chile. 2003; 131: Heger S, Sippell WG, Partsch CJ. Gonadotropin-releasing hormone analogue treatment for precocious puberty. Twenty years of experience. Endocrinol Rev. 2005; 8: FEMINA Dezembro 2007 vol 35 nº Femina Dezembro.indb 763 3/6/08 4:26:33 PM

8 8. Hirsch HJ, Gillis D, Strich D, et al. The histrelin implant: a novel treatment for central precocious puberty. Pediatrics. 2005; 116: Ibanez L, Ong K, Valls C, et al. Metformin treatment to prevent early puberty in girls with precocious pubarche. J Clin Endocrinol Metabol. 2006a; 91: Ibanez L, Jimenez R, de Zeger F. Early puberty-menarche after precocious pubarche: relation to prenatal growth. Pediatrics. 2006b; 117: Kaplowitz PB. Precocious puberty. Med J. 2002; 3: Kaplowitz P. Clinical characteristics of 104 children referred for evaluation of precocious puberty. J Clin Endocrinol Metabol. 2004; 89: Kochi C. Critérios de avaliação da puberdade. In: Monte O, Longui CA, Calliari LE. Kochi C, Organizadores. Endocrinologia para o Pediatra. 3ª ed. São Paulo: Atheneu; p Longui CA, Calliari LE, Monte O. Revisão crítica do diagnóstico e tratamento da puberdade precoce central. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2001; 45: Monte O, Longui CA, Calliari LEP. Puberdade precoce: dilemas no diagnóstico e tratamento. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2001; 45: Muir A. Precocious puberty. Pediatr Rev. 2006; 27: Palmert MR, Boepple PA. Variation in the timing of puberty: Clinical spectrum and genetic investigation. J Clin Endocrinol Metabol. 2001; 86: Parent A, Teilmann G, Juul A, et al. The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: variations around the world, secular trends, and changes after migration. Endocrine Rev. 2003; 24: Pasquino AM, Pucarelli I, Accardo F, Demiraj V, Segni M, Di Nardo R. Long-term observation of 87 girls with idiopathic central precocious puberty treated with gnrh analogues: impact on adult height, body mass index, bone mineral content and reproductive function. J Clin Endocrinol Metabol. 2007; Oct 16; [Epub ahead of print]. 21. Saenger P. Precocious puberty: McCune-Albright syndrome and beyond. J Pediatr. 2003; 143: Sanjeevaiah AR, Sanjay S, Deepak T, Sharada A, Srikanta SS. Precocious puberty and large multicystic ovaries in young girls with primary hypothyroidism. Endocrinol Pract. 2007; 13: Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med. 2003; 349: Sultan C, Paris F, Jeandel C et al. Clinical expression of precocious pubertal development in girls. Gynecol Obstet Fertil. 2005; 33: Van der Sluis IM, Boot AM, Krenning EP et al. Longitudinal fallow-up of bone density and body composition in children with precocious or early puberty before, during and after cessation of GnRH agonist therapy. J Clin Endocrinol Metabol. 2002; 87: Papathanasiou A, Hadjiathanasiou C. Precocious puberty. Pediatr Endocrinol Rev. 2006; 3 Suppl 1: Belém-PA 27 a 30 de abril de 2008 XIV Congresso Médico Amazônico Local: Hangar Feiras e Convenções da Amazônia em Belém - Pará Realização: APGO Tel.: 55(91) Fax: 55(91) apgo05@yahoo.com.br 764 FEMINA Dezembro 2007 vol 35 nº 12 Femina Dezembro.indb 764 3/6/08 4:26:34 PM