Bloqueadores diretos da renina: uma nova arma para combater velhos inimigos. Caso clínico: Hipertensão arterial refratária

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1 ISSN Bloqueadores diretos da renina: uma nova arma para combater velhos inimigos Caso clínico: Hipertensão arterial refratária Contribuição do efeito hipotensor das estatinas na redução de eventos cardiovasculares Hipertensão e exercício: custos do tratamento ambulatorial, antes e após a adoção da prática regular e orientada de condicionamento físico O efeito benéfico da medida residencial da pressão arterial (MRPA) na avaliação do controle da hipertensão arterial Papel do sistema renina-angiotensina nas adaptações promovidas pelo exercício físico: contribuição da renina A dieta do Dr. Atkins: as evidências científicas são suficientes para recomendá-la? VOLUME 10 N o REVISTA DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO Capa pm6 1 05/06/07, 15:46

2 EDITORIAL EDITORIAL A grandeza do XV Congresso da Sociedade Brasileira de Hipertensão Recife, PE 16 a 18 de agosto de 2007 Estamos preparando o XV Congresso da SBH com o máximo para lhe oferecer uma excelente reciclagem científica, além de conforto e prazer no litoral pernambucano. A partir desse anúncio tão promissor do Presidente do XV Congresso, Dr. Hilton Chaves, pode-se antecipar o sucesso desta realização principal da agenda científica da SBH. Os tópicos científicos foram programados com atenção particular aos temas que efetivamente estão integrados no dia-a-dia do manejo da Hipertensão Arterial nas mais distintas populações de hipertensos, desde a criança e a mulher grávida até o idoso com ou sem diabetes associado. Foram igualmente considerados assuntos mais específicos, como novos paradigmas do Sistema Renina-Angiotensina Aldosterona, Função Endotelial, Proteção Cardio & Renal: IECAs versus BRAs, Estatinas na Hipertensão, Síndrome Metabólica, Ligas de Hipertensão, Associação de Assistência ao Hipertenso, etc. Como se observa, será um evento altamente esclarecedor e propício ao intercâmbio de vivências práticas entre os milhares de inscritos que, provenientes de todas as partes do país irão à capital pernambucana prestigiar o XV Congresso da SBH. Antecipando alguns informes de indiscutível relevância, a presente edição da revista HIPERTENSÃO discute aspectos singulares no estudo dos quadros hipertensivos: Contribuição do efeito hipotensor de estatinas na redução de eventos cardiovasculares. Pág. 51. Bloqueadores diretos da renina. Pág. 44. Benefícios da medida residencial da PA (MRPA). Pág. 62. Papel do SRA nas adaptações promovidas pelo exercício físico. Pág. 66. Seguindo sua tradição de promover a divulgação do que há de mais atual sobre a prevenção e tratamento da doença hipertensiva, a SBH cumpre mais uma vez seus compromissos prioritários de valorizar a capacitação técnica de seus associados. Dra. Maria Helena Catelli de Carvalho Editora Hipertensão 2007; 10(2): Editorial_02_2007.pm /06/07, 13:28

3 ÍNDICE ÍNDICE Bloqueadores diretos da renina: uma nova arma para combater velhos inimigos Caso clínico: Hipertensão arterial refratária Contribuição do efeito hipotensor das estatinas na redução de eventos cardiovasculares Hipertensão e exercício: custos do tratamento ambulatorial, antes e após a adoção da prática regular e orientada de condicionamento físico O efeito benéfico da medida residencial da pressão arterial (MRPA) na avaliação do controle da hipertensão arterial Papel do sistema renina-angiotensina nas adaptações promovidas pelo exercício físico: contribuição da renina A dieta do Dr. Atkins: as evidências científicas são suficientes para recomendá-la? EXPEDIENTE Produção Gráfica e Editorial - BestPoint Editora Rua Ministro Nelson Hungria, Conjunto São Paulo - SP Telefax: (11) / bg@uol.com.br. Médico / Jornalista Responsável: Benemar Guimarães - CRMSP / MTb Assessoria Editorial: Marco Barbato. Revisão: Márcio Barbosa. As matérias e os conceitos aqui apresentados não expressam necessariamente a opinião da Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda. HIPERTENSÃO Revista da Sociedade Brasileira de Hipertensão EDITORA DRA. MARIA HELENA C. DE CARVALHO (SP) CO-EDITOR DR. DANTE MARCELO A. GIORGI (SP) CONSELHO EDITORIAL DR. EDUARDO MOACYR KRIEGER (SP) DR. ARTUR BELTRAME RIBEIRO (SP) DR. DANTE MARCELO A. GIORGI (SP) DR. FLÁVIO D. FUCHS (RS) DR. PAULO CÉSAR B. VEIGA JARDIM (GO) DR. ARMÊNIO C. GUIMARÃES (BA) DR. CARLOS EDUARDO NEGRÃO (SP) DRA. ANGELA MARIA G. PIERIN (SP) DR. FERNANDO NOBRE (SP) DR. WILLE OIGMAN (RJ) DR. OSVALDO KOHLMANN JR. (SP) DR. JOSÉ EDUARDO KRIEGER (SP) DR. AGOSTINHO TAVARES (SP) DR. ROBSON AUGUSTO SOUZA SANTOS (MG) DR. HILTON CHAVES (PE) DR. ELISARDO C. VASQUEZ (ES) DR. JOSÉ MÁRCIO RIBEIRO (MG) DR. HENO FERREIRA LOPES (SP) DRA. FRIDA LIANE PLAVNIK (SP) PESQUISA BIBLIOGRÁFICA CARMELINA DE FACIO (SP) 42 Hipertensão 2007; 10(2): Índice-Diretoria 02_2007.pm /06/07, 15:46

4 SBH Sociedade Brasileira de Hipertensão DIRETORIA Presidente Dr. Artur Beltrame Ribeiro Vice-Presidente Dr. Fernando Nobre Sociedade Brasileira de Hipertensão Tel.: (11) Fax: (11) Home Page: Tesoureiro Dra. Maria Claudia Irigoyen Secretários Dra. Frida Liane Plavnik Dr. Hilton Chaves Presidente Anterior Dr. Robson A. Souza dos Santos Conselho Científico Dra. Andréa Araujo Brandão Dra. Angela Maria G. Pierin Dr. Armênio Costa Guimarães Dr. Artur Beltrame Ribeiro Dr. Ayrton Pires Brandão Dr. Carlos Eduardo Negrão Dr. Celso Amodeo Dr. Dante Marcelo A. Giorgi Dr. Décio Mion Jr. Dra. Dulce Elena Casarini Dr. Eduardo Moacyr Krieger Dr. Elisardo C. Vasquez Dr. Fernando Almeida Dr. Fernando Nobre Dr. Hilton Chaves Dr. José Eduardo Krieger Dr. José Márcio Ribeiro Dra. Luiz Aparecido Bortolotto Dra. Maria Claudia Irigoyen Dra. Maria Helena C. Carvalho Dra. Maria José Campagnole Dr. Osvaldo Kohlmann Jr. Dr. Robson A. S. Santos Dr. Wille Oigman Hipertensão 2007; 10(2): Índice-Diretoria 02_2007.pm /06/07, 15:46

5 MÓDULO TEMÁTICO Bloqueadores diretos da renina: uma nova arma para combater velhos inimigos Direct renin blockade: a new resource to fight against old enemies Autor: Artur Beltrame Ribeiro Professor Titular da Universidade Federal de São Paulo UNIFESP/EPM, Diretor da Fundação Oswaldo Ramos, Hospital do Rim e Hipertensão Palavras-chave: inibidores diretos da renina, sistema renina-angiotensina, atividade plasmática de renina. Key words: direct renin inhibitors, reninangiotensin system, plasma renin activities. Resumo Um novo inibidor direto da renina, que age bloqueando a atividade do sítio ativo da renina, impedindo sua reação com o angiotensinogênio, foi sintetizado. Ao contrário de outras drogas que bloqueiam o sistema renina-angiotensina, diminui a atividade plasmática de renina, que pode resultar numa menor formação de angiotensina II. Abstract A new Direct Renin Inhibitor (DRI) has been synthesized. It acts blocking the active site of renin impeding its reaction with angiotensinogen. Unlike other drugs that block the reninangiotensin system it diminishes plasma renin activity which may result in less formation of angiotensin II. Nos últimos trinta anos a possibilidade de bloquear farmacologicamente o sistema renina-angiotensina (SRA) tornou possível uma verdadeira revolução na medicina cardiovascular. Graças às descobertas dos inibidores da enzima conversora, os IECAs e dos bloqueadores dos receptores AT 1 (BRAs) da angiotensina II (AII), imensos progressos foram feitos no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, remodelação cardíaca e vascular, insuficiência renal crônica, hipertrofia ventricular, entre outras condições cardiovasculares. Embora tenham trazido grandes benefícios clínicos, tanto os IECAs quanto os BRAs, seja por não formarem AII seja por impedirem sua ligação com o AT 1, não desligam o mecanismo de alça curta da liberação de renina. Esse mecanismo só é desligado quando a AII se liga ao receptor AT 1 glomerular. Como isso não ocorre nos dois tipos de bloqueio, a renina continua sendo liberada em grandes quantidades. O resultado é que, como praticamente todos os tecidos possuem angiotensinogênio, pode haver formação local de AII, diminuindo a eficiência dos IECAs e BRAs. Assim, somente diminuindo a atividade plasmática de renina APR (sua capacidade de gerar AI e conseqüentemente AII). Embora seja um conhecimento pouco disseminado, há evidências de que a APR é um fator de risco para infarto do miocárdio. Para aumentar a intensidade TABELA 1 TABELA COM PRODUTOS Companhia Estrutura Fase Novartis/Speedel Clínica Endereço para correspondência: Universidade Federal de São Paulo Departamento de Medicina, Disciplina de Nefrologia Rua Leandro Dupret, 365 Vila Clementino São Paulo SP Tel.: (11) Fax: (11) artur.ribeiro@hrim.com.br Financiado pelo CNPq e FAPESP. Recebido em 29/01/2007. Aceito em 23/04/2007. Actelion/Merck Pfizer Fase II Pré-clínica 44 Hipertensão 2007; 10(2): MT Bloqueadores diretos da renina.pm /06/07, 13:28

6 TABELA 2 DIFERENÇAS BIOQUÍMICAS ENTRE OS INIBIDORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA ALDOSTERONA (SRA) ISOLADOS OU EM COMBINAÇÕES Inibidores da ECA BRAs Inibidores da renina Enzimas Atividade de Renina Plasmática (ARP) Ý Ý Inibido Prorenina Plasmática Ý Ý Ý ECA plasmático Inibido Não inibido Não inibido ECA tecidual Inibido Não inibido Não inibido Concentrações de substratos Angiotensinogênio Þ Þ Sem aletrações Ang I Ý Ý Þ Bradicinina Ý Sem aletrações Sem aletrações AcSDKP Ý Sem aletrações Sem aletrações Receptores Receptor AT 1 Não estimulado Bloqueado Não estimulado Receptor AT 2 Não estimulado Estimulado Não estimulado Bradiquinina B 2 Estimulado Estimulado Não estimulado Produtos Finais Ang II Þ Ý Þ ANg II não-dependente do ECA Presente Bloqueado Bloqueado Ang III Þ Ý Þ Ang IV Þ Ý Þ Ang (1-7) Ý Ý Þ Aldosterona Þ Þ Þ Misto SRA tissular Inibido Bloqueado Inibido Níveis de angiotensinas III, IV e 1-7 podem também influenciar a resposta clínica pelas diferentes ações que exercem no organismo. Assim, fica claro que devemos esperar não somente mais um bloqueador de SRA, mas sim um bloqueador que apresente diferenças relevantes em relação aos já existentes. Aliskiren Método de ação: o aliskiren liga-se ao sítio ativo da molécula da angiotensina impedindo que a mesma clive rompa a ligação leu10-val11 formando a angiotensina I (AI) precursora do produto ativo do sistema a angiotensina II (AII). O mecanismo de ação dos demais sais é pouco conhecido (figura 1). Com a renina bloqueada, todo o sistema tem seus componentes desativados e há uma diminuição na APR, o que praticamente garante a não-formação de AII (figura 2). do bloqueio do SRA seria necessário bloquear o sistema inibindo diretamente a renina que, por sua localização privilegiada, pode iniciar e determinar a velocidade de toda a cascata enzimática do SRA. Vários inibidores da renina foram desenvolvidos a partir de 1970, porém sua baixa eficácia, baixa disponibilidade e alto custo de produção fizeram com que fossem abandonados antes de se tornarem medicamentos para uso clínico. Mais recentemente, pelo menos três produtos que inibem a ação da renina foram sintetizados e estão em fases distintas de desenvolvimento clínico (tabela 1). Apresentaremos as diferenças bioquímicas e hormonais esperadas com o uso dos inibidores diretos da renina (IDR) em relação aos IECAs e BRAs. Alguns dados clínicos resumidos do único desses produtos desenvolvido pela NOVARTIS, disponível para uso clínico e recentemente aprovado pelo FDA, o Aliskiren, também serão posteriormente apresentados. Conforme se pode observar na tabela 2, as várias modalidades de bloqueio do SRA resultam em diferentes combinações de seus vários componentes que podem trazer conseqüências importantes no tratamento dos pacientes. Uma diferença marcante diz respeito à APR, que só está diminuída nos IDR, o que reduz a possibilidade de formação local ou mesmo intracelular de AII, que sempre existe com os BRAs e IECAs. O aumento da prorenina, como veremos, pode ser clinicamente importante. Os níveis de AII podem estar aumentados por vias alternativas de formação de AII, como os IECAs, e níveis elevados de AII, como os BRAs, podem comprometer a coagulação do sangue. Acúmulo de bradicinina está relacionado com a tosse. FIGURA 1 Angiotensinogênio FIGURA 2 Renina Aliskiren O Aliskiren liga-se ao sítio ativo da molécula de angiotensina, bloqueando a clivagem da angiotensina para angiotensina I. Hipertensão 2007; 10(2): MT Bloqueadores diretos da renina.pm /06/07, 13:28

7 C CASO LÍNICO Hipertensão arterial refratária Refractory hypertension Comentários: Katia Coelho Ortega* Doutora em Nefrologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Médica do Centro de Pesquisas Clínicas do Instituto Central do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Décio Mion Júnior Professor Livre-Docente, Chefe da Unidade de Hipertensão do Hospital das Clínicas, Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo *Endereço para correspondência: Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, o andar sala São Paulo SP kaortega@hcnet.usp.br Recebido em 29/01/2007. Aceito em 23/04/2007. Resumo A hipertensão refratária é definida como pressão arterial que permanece acima de 140/90 mmhg em pacientes aderentes ao tratamento e em uso de três ou mais anti-hipertensivos de classes diferentes, sendo um deles diurético, em doses adequadas. Neste caso clínico apresentamos uma paciente com hipertensão arterial não-controlada no consultório, com lesões de órgãos-alvo em que foram descartadas as causas mais prováveis de hipertensão refratária, havendo discrepância entre as medidas residenciais de pressão arterial (MRPA) e a monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA). Abstract Refractory hypertension is defined as blood pressure that remains above 140/90 mmhg in patients who adhere to the treatment and who use three or more different types of antihypertensive medication, one of which being a diuretic, in appropriate dosages. In this clinical case, we present a patient whose arterial hypertension was not recorded at the physician s office and who suffered from target organ damage; the most probable causes of refractory hypertension were discarded as there was a discrepancy between the home blood pressure measurement (HBPM) and the ambulatory blood pressure monitoring (ABPM). Palavras-chave: hipertensão arterial refratária, medida residencial de pressão arterial, monitorização ambulatorial da pressão arterial. Key words: refractory arterial hypertension, home blood pressure measurement, ambulatory blood pressure monitoring. Relato do caso História clínica resumida MGB, 78 anos, sexo feminino, branca, advogada. A paciente compareceu para consulta após internação hospitalar. Referia que tinha sido diagnosticada como hipertensa havia dez anos. Inicialmente foi tratada com inibidor de enzima de conversão e diurético, mantendo pressão arterial abaixo de 140/ 90 mmhg. Há um mês apresentou elevação súbita da pressão arterial, hemiplegia esquerda, com diagnóstico de acidente vascular cerebral isquêmico. Foi internada na época com pressão arterial de 220/130 mmhg. Foi acrescentado antagonista de canal de cálcio, hipolipemiante e ácido acetilsalicílico. Recebeu alta hospitalar com pressão arterial de 124/78 mmhg. Antecedentes pessoais Rinite, sem tratamento atualmente; duas gestações, partos normais, nega hipertensão durante as gestações; menopausa há 25 anos, sem terapia de reposição hormonal. Antecedentes familiares Pais hipertensos. Mãe falecida aos 73 anos devido a neoplasia de mama, pai falecido aos 53 anos devido a acidente automobilístico. Nega tabagismo. Nega etilismo. Sedentária. Exame físico Bom estado geral, corada, hidratada, afebril, anictérica, acianótica. Peso = 59 kg. Altura = 1,55 m. Índice de massa corpórea = 24,6 kg/m 2. Cintura: 83 cm, quadril = 102 cm. Relação cintura/quadril = 0,81. Hemiplegia completa proporcionada esquerda. Bulhas rítmicas, normofonéticas, sem sopros. FC = 74 bpm. PA = 164 x 94 mmhg (média de três medidas, em membro superior direito, sentada). 46 Hipertensão 2007; 10(2): Caso Clinico.pm /06/07, 13:29

8 Pulmões: MV+, ausculta pulmonar normal. Abdome globoso, indolor à palpação. Fígado e baço não palpáveis. Pulsos periféricos presentes e simétricos. Exames Laboratoriais Glicemia = 88 mg/dl; colesterol total = 242 mg/dl; LDL-colesterol = 145 mg/dl; triglicérides = 170 mg/dl; potássio = 3,4 meq/l; creatinina = 1,2 mg/dl; uréia = 35 mg/dl; urina tipo I = normal. Eletrocardiograma: hipertrofia ventricular esquerda. Comentários A paciente não estava com a pressão arterial controlada no consultório, apesar do uso de três anti-hipertensivos em dose máxima. Portanto, os diagnósticos prováveis desta paciente são: 1. Hipertensão arterial resistente ou efeito do avental branco, ou hipertensão secundária ou pseudo-hipertensão devido a calcificação arterial. 2. Dislipidemia. 3. Seqüela de acidente vascular cerebral isquêmico. 4. Hipertrofia ventricular esquerda. A hipertensão arterial resistente ou refratária é definida como pressão arterial que permanece igual ou acima de 140/90 mmhg em pacientes aderentes ao tratamento e em uso de três ou mais antihipertensivos de classes diferentes, sendo um deles diurético, em doses adequadas 1, conforme podemos constatar neste caso clínico. Há poucas informações sobre a prevalência da hipertensão refratária em estudos clínicos antigos 2 ou mais recentes 3, variando de 2,9% a 47%. Essas discrepâncias podem estar relacionadas às características da população estudada e à variabilidade de respostas ao tratamento. As principais causas de hipertensão refratária são 4 : pseudo-refratariedade: fenômeno do avental branco, pseudo-hipertensão, medição inadequada da pressão arterial; falta de adesão ao tratamento; prescrição inadequada de anti-hipertensivos; hipertensão induzida por medicamentos e drogas; presença de comorbidades e fatores de risco; hipertensão secundária. Pseudo-refratariedade Fenômeno do avental branco A elevação da pressão arterial na presença do médico é chamada de fenômeno do avental branco e envolve duas situações: a. Hipertensão do avental branco: caracterizada por níveis de pressão arterial elevados em medidas isoladas no consultório ( 140/90 mmhg) e normais na monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) realizada durante o período de vigília ( 135/85 mmhg), com prevalência de 20% em estudo realizado em nosso meio 5. b. Efeito do avental branco: caracterizado por pressão arterial medida em consultório elevada em relação à média de pressão de vigília na MAPA, sem haver alteração do diagnóstico, seja de hipertensão ou de normotensão, com prevalência de aproximadamente 40%, quando se considera aumento > 20 mmhg na sistólica e > 10 mmhg na diastólica 5. Em estudo brasileiro 6 com hipertensos com pressão arterial não-controlada no consultório, apesar do uso de três anti-hipertensivos, foi usada a MAPA para diferenciar a verdadeira hipertensão refratária da hipertensão refratária com efeito do avental branco. Dos 286 pacientes incluídos no estudo, 161 (56,3%) foram classificados como hipertensos refratários verdadeiros e 125 (43,7%) como hipertensos refratários com efeito do avental branco, em que a média da pressão sistólica/diastólica no consultório foi de 174/97 e na MAPA durante a vigília foi de 127/75 mmhg. Os hipertensos refratários verdadeiros também apresentaram efeito do avental branco, uma vez que a média da pressão sistólica/diastólica no consultório foi de 178/99 mmhg, enquanto na MAPA durante a vigília foi de 156/90 mmhg, sugerindo que nesses pacientes a MAPA também deve ser usada para a avaliação do tratamento. Estudos transversais mostram maior gravidade de lesões em órgãosalvo, como índice de massa de ventrículo esquerdo e nefropatia 5 em hipertensos refratários verdadeiros, assim como menor descenso da pressão durante o sono e maior pressão de pulso, que podem estar associadas ao risco cardiovascular aumentado 7,8. Tanto a hipertensão quanto o efeito do avental branco podem levar ao tratamento desnecessário em hipertensos, podendo ocasionar aumento das doses ou acréscimo de medicamentos, expondo o paciente a doses e/ou medicações excessivas e aos seus efeitos colaterais, além de onerar o sistema de saúde. Assim, de acordo com os conhecimentos atuais, a hipertensão deve ser considerada refratária quando a média de pressão arterial no período de vigília pela MAPA estiver acima dos valores considerados normais (135/85 mmhg) apesar do uso do melhor esquema terapêutico para o paciente, excluindo-se os casos evidentes de falta de adesão ao tratamento 9. Pseudo-hipertensão A pseudo-hipertensão geralmente ocorre em pacientes idosos com parede arterial rígida, eventualmente calcificada, em que há dificuldade do manguito colabar a parede arterial, resultando em medidas falsamente elevadas 10. A manobra de Osler, que é considerada positiva quando a artéria radial continua palpável mesmo quando a artéria braquial foi colapsada pela insuflação do manguito a níveis de pressão superiores à pressão sistólica do paciente, tem valor discutível para a identificação deste pequeno grupo de pacientes. A medida da pressão intra-arterial é o padrão-ouro para o diagnóstico da pseudo-hipertensão, mas não tem aplicabilidade clínica. Medição inadequada da pressão arterial A pressão arterial medida no consultório é empregada para diagnóstico, decisão de tratamento e acompanhamento de pacientes hipertensos tanto na prática clínica quanto em pesquisa. Embora usada universalmente em estudos clínicos com o objetivo de avaliar desfechos Hipertensão 2007; 10(2): Caso Clinico.pm /06/07, 13:29

9 de morbi-mortalidade cardiovascular, as medidas de pressão arterial no consultório apresentam grande variabilidade. As medidas de pressão arterial dependem da transmissão e interpretação precisa da onda de pulso arterial e dos sons de Korotkoff e esse procedimento é susceptível a erros, que podem ser devidos ao paciente, ao observador, ao aparelho de medida e à aplicação da técnica. Tais fatores de erro podem ser minimizados quando as medidas são realizadas estritamente de acordo com o recomendado pelas diretrizes. Falta de adesão ao tratamento A adesão do paciente ao esquema terapêutico na prática clínica é difícil de avaliar, havendo poucos recursos para serem utilizados nesse sentido. A maioria dos métodos não apresenta aspectos práticos que os recomendem para a rotina. As maiores barreiras para a adesão ao tratamento podem ser categorizadas como problema de comunicação médico paciente, custo e efeitos colaterais dos medicamentos 11. Prescrição inadequada de anti-hipertensivos As V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão 12 recomendam que hipertensos estágios 2 ou 3 devem receber associação de anti-hipertensivos de classes diferentes como primeira medida medicamentosa. Caso haja resposta inadequada ou efeitos adversos, deve-se aumentar a dose da associação, trocá-la ou adicionar um terceiro anti-hipertensivo. Caso ainda haja resposta inadequada, deve-se adicionar outros anti-hipertensivos. Pacientes hipertensos graves necessitam de diferentes classes de medicamentos anti-hipertensivos sinérgicos potentes nas maiores doses possíveis, sendo uma delas sempre um diurético, visando a eliminar a possibilidade de expansão de volume extracelular 1. Hipertensão induzida por medicamentos e drogas Os medicamentos e drogas que comumente provocam elevação da pressão são: imunossupressores; antiinflamatórios não-esteróides, inibidores da cicloxigenase 1 e cicloxigenase 2; vasoconstritores, incluindo os derivados do ergot; hormônios; antidepressivos; drogas ilícitas e bebidas alcoólicas 12. Naqueles casos em que são imprescindíveis, suas doses devem ser reduzidas e o acompanhamento da pressão arterial efetuado com maior rigor. Presença de comorbidades e fatores de risco Obesidade A obesidade é quase sempre acompanhada de resistência à insulina 13. A hiperinsulinemia aumenta a atividade do sistema nervoso simpático, promovendo vasoconstrição, elevação da pressão arterial, da freqüência cardíaca e, por estímulo direto dos receptores alfaadrenérgicos do aparelho justaglomerular, aumenta a secreção de renina e aldosterona. Tanto o aumento da concentração de insulina quanto a hiperatividade adrenérgica e a elevação dos níveis de renina e aldosterona promovem a reabsorção renal de sódio e a elevação da pressão arterial. Apnéia do sono Em um estudo em indivíduos que apresentavam controle inadequado da pressão arterial ( 140/90 mmhg), com três diferentes classes de agentes anti-hipertensivos em doses adequadas, Logan et al. 14 encontraram síndrome da apnéia obstrutiva do sono em 83% dos pacientes. Os mecanismos propostos para explicar a relação entre apnéia do sono e hipertensão refratária são: aumento do tono simpático com elevação de catecolaminas séricas, aumento de angiotensina II e aldosterona plasmáticas devido à hipoxia e hipercapnia, elevação da pressão negativa intratorácica durante o esforço inspiratório contra vias aéreas fechadas, interrupções constantes do sono, diminuição reversível da responsividade vascular à bradicinina e diminuição da sensibilidade barorreceptora 13. Etilismo e tabagismo O consumo de álcool é considerado causa do aumento da pressão arterial, quando ocorre em doses superiores a 30 ml de etanol/dia. Os efeitos diretos do álcool sobre a pressão arterial são mediados por alterações vasculares funcionais reversíveis com a participação do sistema nervoso simpático e substâncias vasoativas, bem como pelo transporte celular de eletrólitos 13. O aumento dos níveis de pressão arterial e da freqüência cardíaca que acompanha o tabagismo é proporcional aos índices de nicotina consumidos por dia, mesmo na vigência de tratamento anti-hipertensivo adequado e em condições ideais. Esse aumento está relacionado com a liberação de catecolaminas responsáveis pela vasoconstrição sistêmica e com o aumento da contratilidade miocárdica, com conseqüente aumento do volume sistólico e do fluxo nos músculos esqueléticos. A nicotina também é responsável por disfunção endotelial e pela diminuição da disponibilidade de óxido nítrico em artérias e veias 13. Hipertensão secundária Na abordagem de um paciente com quadro de hipertensão refratária, após descartadas situações clínicas como pseudo-refratariedade, falta de adesão ao tratamento, esquemas terapêuticos inadequados, interações medicamentosas e condições associadas, o que deve direcionar a investigação clínica é a possibilidade de alguma forma secundária de hipertensão arterial. Os principais indícios de hipertensão secundária são 12 : início da hipertensão antes dos 30 ou após os 50 anos; hipertensão estágio 3 e/ou resistente à terapia; tríade do feocromocitoma: palpitações, sudorese e cefaléia em crises; uso de medicamentos e drogas que possam elevar a PA; fácies ou biotipo de doença que cursa com hipertensão; doença renal, hipertireoidismo, acromegalia, síndrome de Cushing; presença de massas ou sopros abdominais; assimetria de pulsos femorais; aumento de creatinina sérica; hipopotassemia espontânea; exame de urina anormal (proteinúria ou hematúria); sintomas de apnéia durante o sono. Caso Clínico Conduta A PA foi medida várias vezes com técnica adequada e confirmada como elevada. 48 Hipertensão 2007; 10(2): Caso Clinico.pm /06/07, 13:29

10 O esquema terapêutico envolve três medicamentos de diferentes classes em doses apropriadas. Tanto a paciente quanto os familiares referem, com segurança, adesão adequada. A paciente não é obesa, etilista ou tabagista. A avaliação clínico-laboratorial (polissonografia, renina-aldosterona, ultra-sonografia renal com doppler, renograma, dosagem de TSH, PTH, cálcio sérico, hormônio do crescimento, sódio, potássio e creatinina em diurese de 24 h, cortisol basal e após teste de supressão com dexametasona, catecolaminas e metabólitos das catecolaminas em sangue e urina) durante a internação não evidenciou dados sugestivos de hipertensão secundária. A paciente não fazia uso de medicações que pudessem elevar a pressão arterial. O sinal de Osler foi negativo. Assim, foi solicitada Medida Residencial da Pressão Arterial (MRPA) para avaliação do efeito do avental branco. A média das medidas da pressão arterial pela MRPA durante 4 dias foi 146/98 mmhg. Foi acrescentado betabloqueador. Após 30 dias de tratamento, apresentava no consultório média de três medidas na posição sentada em membro superior direito = 142/92 mmhg. A paciente relatou que em medidas realizadas em casa a pressão permanecia constantemente acima de 140/90 mmhg. Foi solicitada MAPA para avaliação de hipertensão refratária (figura 1). A paciente apresentou comportamento normal das pressões arteriais sistólica e diastólica durante 24 horas (116/66 mmhg). Na maioria dos indivíduos encontramos valores de pressão arterial maiores na clínica, comparativamente às me- FIGURA 1 Valores obtidos Valores anormais Pressão arterial S D S D Médias de PA na vigília (mmhg) > 135 > 85 Médias de PA no sono (mmhg) > 120 > 70 Médias de PA nas 24 horas (mmhg) > 130 > 80 Diferença vigília-sono (%) 7 9 < 10/> 20 < 10/> 20 Cargas pressóricas 24 horas (%) 11 9 > 50 > 50 Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA) da paciente MGB. FIGURA 2 Linha pontilhada: intervalo de confiança de 95% entre os métodos. Linha contínua: indica a diferença média entre os métodos. PAS = Pressão Arterial Sistólica, PAD = Pressão Arterial Diastólica, MRPA = Medida Residencial de Pressão Arterial. Gráfico de dispersão da diferença entre as pressões sistólica e diastólica casuais e residenciais contra pressões arteriais sistólica/diastólica médias 15. didas residenciais de pressão arterial, com concordância moderada (75%) entre os métodos 15. Conforme verificamos na figura 2, a diferença média entre as pressões medidas na clínica e na residência é positiva (diferença média = +7,7 para a pressão sistólica e +3,4 para a pressão diastólica), indicando que na maioria dos indivíduos as medidas casuais de pressão apresentam valores maiores do que as medidas residenciais de pressão arterial. Mas em alguns verificamos que a diferença entre as medidas foi negativa, indicando que o valor da pressão casual foi menor do que o encontrado na medida residencial da pressão arterial 15. Estudos que compararam a MAPA à MRPA mostraram boa correlação entre esses tipos de medidas em populações de normotensos e hipertensos. Entretanto, há poucos estudos desse tipo em subpopulações específicas, como a de hipertensos refratários, limitando a MRPA como alternativa à MAPA nesses casos, embora essa opção seja muito atraente. Neste caso clínico, embora as medidas feitas pela paciente em casa mostrassem valores acima da normalidade Hipertensão 2007; 10(2): Caso Clinico.pm /06/07, 13:29

11 FIGURA 3 durante a vigília, a MAPA apresentou valores normais. Há relato prévio 16 de tendência para elevação da pressão arterial quando o paciente realiza a automedida, possivelmente devido a reação de alarme, com a pressão sistólica mostrando maior variabilidade, e provavelmente maior sensibilidade, do que a pressão diastólica. Portanto, sugere-se o algoritmo da figura 3 para avaliação da hipertensão arterial refratária, após exclusão de erros de medida da pressão no consultório, pseudo-hipertensão e falta de adesão aos anti-hipertensivos 9. Algoritmo proposto para investigação da hipertensão refratária 9. Referências bibliográficas 1. CHOBANIAN, A.V.; BAKRIS, G.L.; BLACK, H.R.; CUSHMAN, W.C.; GREEN, L.A.; IZZO, J.L.; JONES, D.W.; MATERSON, B.J.; OPARIL, S.; WRIGHT, J.T.; ROCCELLA, E.J. and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on The Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 report. JAMA, v. 289, p , ALDERMAN, M.H.; BUDNER, N.; COHEN, H.; LAMPORT, B.; OOI, W.L. Prevalence of drug resistant hypertension. Hypertension, v.11, suppl. II, p , CUSHMAN, W.C.; BLACK, H.R.; PROBSTFIELD, J.L.; HOLLAND J.J.; HA- MILTON, B. P.; MARGOLIS, K.; NWACHUKU, C.E.; PAYNE, G.H. Blood pressure control in the antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). Am. J. Hypertens., v. 11, n. 4, suppl. 1, p. 17A, RODRIGUES, C.I.S.; CADAVAL, R.A.M.; ALMEIDA, F.A. Hipertensão arterial refratária: uma visão geral. Rev. Bras. Hipertens., v. 11, p , SEGRE, C.A.; UENO, R.K.; WARDE, K.R.; ACCORSI, T.A.; MINAME, M.H.; CHI, C.K.; PIERIN, A.M.; MION JÚNIOR, D. White-coat hypertension and normotension in the League of Hypertension of the Hospital das Clínicas, FMUSP: prevalence, clinical and demographic characteristics. Arq. Bras. Cardiol., v. 80, n. 2, p , MUXFELDT, E.S.; BLOCH, K.V.; NOGUEIRA, A.R.; SALLES, G.F. Twenty-four hour ambulatory blood pressure monitoring pattern of resistant hypertension. Blood Press. Monit., v. 8, p , VERDECHIA, P.; SCHILLACI, G.; PORCELATTI, C. Dippers versus non-dippers. J. Hypertens., v. 9, p. S42 S44, MANCIA, G.; GIANNATTASIO, C.; FAILLA, M.; SEGA, R.; PARATI, G. Systolic blood pressure and pulse pressure: role of 24-h mean values and variability in the determination of organ damage. J. Hypertens., v. 17, n. 5, p. S55 S61, LIBÓRIO, A.B.; SILVA, G.V.; MION JÚNIOR, D. Efeito do avental branco como causa de refratariedade da hipertensão. Rev. Bras. Hipertens., v. 11, n. 4, p , SGAMBATTI, M.S.; PIERIN, A.M.G.; MION JÚNIOR D. A medida da pressão arterial no idoso. Rev. Bras. Hipertens., v. 1, p , OIGMAN, W. Métodos de avaliação da adesão ao tratamento anti-hipertensivo. Rev. Bras. Hipertens., v. 13, p , V Brazilian Guidelines for arterial hypertension. Int. J. Atheroscler., v. 1, n. 2, p , MORENO JÚNIOR, H.; TOLEDO, J.C.Y.; GIRIOGI, S.U.; BARBOSA, L.A.S. Hipertensão arterial refratária e de difícil controle. Bases fisiopatológicas da terapêutica. Hipertensão, v. 8, n. 2, p , LOGAN, A.G.; PERLIKOWSKI, S.M.; MENTE, A.; TISLER, A.A.; TKACOVA, R.B.; NIROUMAND, M.B.; LEUNG, R.S.T.; BRADLEY, T.D. High prevalence of unrecognized sleep apnoea in drug-resistant hypertension. J. Hypertens., v. 19, p , NIIRANEN, T.J.; JULA, A.M.; KANTOLA, I.M.; REUNANEN, A. Comparison of agreement between clinic and home-measured blood pressure in the Finnish population: the Finn-HOME study. J. Hypertens., v. 24, p , VINYOLES, E.; BLANCAFORT, X.; LÓPEZ-QUIÑONES, C.; ARQUÉ, M.; BRAU, A.; CERDÁN, N.; LA FIGUERA, M.; DÍAZ, F.; PUJOL, E. Blood pressure measurement in an ambulatory setting : concordance between physician and patient self-measurement. J. Human. Hypertens., v. 17, p , Hipertensão 2007; 10(2): Caso Clinico.pm /06/07, 13:29

12 EPIDEMIOLOGIA Contribuição do efeito hipotensor das estatinas na redução de eventos cardiovasculares Contribution of blood pressure lowering-effects of statins in cardiovascular events reduction Autores: Flávio Danni Fuchs* Chefe do Serviço de Cardiologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul Miguel Gus Médico do Serviço de Cardiologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul Palavras-chave: estatinas, efeito hipotensor. Key words: statins, blood pressure-lowering effect. Resumo Há muito se procura mecanismo de ação complementar de estatinas para explicar seu alto grau de proteção cardiovascular. Um deles estava à vista, mas não tinha sido consistentemente descrito: o efeito hipotensor. Em metanálise de alguns poucos estudos que avaliaram esse efeito, identificou-se que o tratamento com estatinas reduziu a pressão arterial em 4 mmhg em média, em comparação com placebo. Em outro estudo, o torcetrapib, fármaco que aumenta o HDL-C em até 60%, reduzindo o LDL-C em até 20% a mais do que o conseguido com estatinas, aumentou a incidência de eventos cardiovasculares e a progressão do ateroma. A razão provável para esse efeito deletério é o aumento da pressão arterial, em média de 4,6 mmhg na pressão sistólica em comparação com placebo. Esses achados, em conjunto com as volumosas evidências em favor de fármacos anti-hipertensivos, confirmam que a elevação de pressão arterial é o fator de risco maior para doença cardiovascular. Abstract *Endereço para correspondência: Serviço de Cardiologia Hospital de Clínicas de Porto Alegre Rua Ramiro Barcelos, sala Porto Alegre RS Telefax: (51) ffuchs@hcpa.ufrgs.br Financiado pelo CNPq, FAPERGS. Recebido em 29/01/2007. Aceito em 23/04/2007. The searching for pleiotropic properties of statins to explain their efficacy to prevent cardiovascular events has come to an end. A meta-analysis of a few placebo controlled trials with evaluation of blood pressure effects of statins identified a blood pressure-lowering effect of 4 mmhg in systolic blood pressure. In another trial, torcetrapib, a drug that increases HDL-C in 60% and reduces LDL-C in 20% further than statins increased the incidence of cardiovascular events and progression of the atheroma: Systolic BP increased 4.6 mmhg more than placebo, and is the likely reason for this adverse event. These findings, together with the huge volume of evidences in favor of anti-hypertensive drugs, confirm that increasing in blood pressure is the major cardiovascular risk factor. Resultados de estudos observacionais em diferentes populações têm demonstrado uma relação direta entre doença coronariana e concentração plasmática de colesterol, sem que se tenha estabelecido o exato ponto de corte a partir do qual o Hipertensão 2007; 10(2): EPI Estatinas.pm /06/07, 13:29

13 risco se inicia 1,2,3. Quando são analisadas as frações de colesterol, se reconhece a relação direta e inversa entre risco e níveis de LDL-colesterol e HDL-colesterol respectivamente 4. Metanálise de 14 ensaios clínicos randomizados de prevenção primária ou secundária, envolvendo mais de noventa mil indivíduos, consolidou o benefício de estatinas na prevenção de eventos cardiovasculares 5. Em um seguimento médio de cinco anos identificou-se uma redução significativa de 17% na mortalidade vascular, 19% na mortalidade por doença coronariana e de 18% na mortalidade por qualquer causa. Houve redução de 26%, 17% e 24% na ocorrência de infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico e procedimentos de revascularização miocárdica respectivamente. Nesse estudo identificou-se relação linear entre a diminuição dos níveis de LDL-colesterol e a diminuição de eventos, fortalecendo a idéia de que os efeitos benéficos das estatinas estariam, direta e predominantemente, relacionados à sua capacidade em atuar sobre esse parâmetro. Possíveis efeitos pleiotrópicos das estatinas Efeitos pleiotrópicos, literalmente manifestações fenotípicas diversas geradas por um único gene, são também aplicáveis aos efeitos de fármacos que diferem dos originalmente descritos e que presumivelmente explicam sua eficácia clínica 6. Podem ou não estar relacionados ao mecanismo primário de ação do fármaco. Podem ser negativos, neutros ou positivos. Muitos dos efeitos pleiotrópicos atribuídos às estatinas ocorrem independentemente da redução do LDL-colesterol, tendo sido demonstrados in vitro e in vivo. Entre os mais estudados encontram-se melhora na disfunção endotelial, aumento na biodisponibilidade do óxido nítrico, ação antioxidante, inibição da resposta inflamatória sistêmica e estabilização da placa aterosclerótica. Tais efeitos poderiam potencializar aquele exercido pela diminuição dos níveis de LDL-colesterol 6. Uma análise conjunta de 19 estudos com diferentes estratégias que objetivavam reduzir os níveis de LDL-colesterol contesta a idéia da existência de efeitos pleiotrópicos relevantes de estatinas 7. Totalizando mais de 81 mil pacientes, os dados de cinco estudos com dietas, um com intervenção cirúrgica, dez com estatinas e três com outras drogas hipolipemiantes foram comparados. As linhas de regressão foram similares em estudos com e sem estatinas, fortalecendo a idéia de haver relação entre diminuição do LDL-colesterol e doença coronariana. Apesar desses resultados negarem a existência de efeitos pleiotrópicos das estatinas, as consistentes evidências experimentais não podem ser negadas e devem estimular novas hipóteses e linhas de investigação 8. Ação anti-hipertensiva de estatinas A atuação sobre disfunção endotelial e biodisponibilidade do óxido nítrico abre a possibilidade para a avaliação de um possível efeito das estatinas sobre a pressão arterial, um novo efeito pleiotrópico. Kido et al. demonstraram a nefroproteção da pravastatina em estudo experimental com ratos Dahl sal-sensíveis 9. Após cinco semanas de tratamento evidenciou-se diminuição do dano renal atribuída a uma queda significativa da pressão sistólica, independentemente de qualquer efeito sobre os níveis de lipídios. Tal constatação experimental tem sido explorada em alguns estudos clínicos. Glorioso et al. 10, em ensaio clínico cruzado com 30 pacientes com dislipidemia leve e hipertensão não-tratada, demonstraram que 20 a 40 mg ao dia de pravastatina reduziram em 8 mmhg e 5 mmhg a pressão sistólica e diastólica respectivamente. Kawano et al., em uma coorte retrospectiva, avaliaram os efeitos das estatinas em hipertensos de acordo com o controle pressórico. Os autores constataram haver um efeito significativo da pravastatina sobre a pressão arterial sistólica, sendo mais intenso em níveis pressóricos mais elevados 11. Por outro lado, Lopau et al. 12 em quase experimento com pacientes transplantados renais, incluindo 74 tratados com 20 mg de pravastatina e 76 controles, não identificaram melhor controle pressórico após 48 meses de seguimento. No entanto, os autores reconheceram que o grupo que recebeu estatinas estava exposto igualmente a uma dose maior de ciclosporina, o que poderia ter contribuído para esses achados negativos. Ainda são esparsos os dados sobre o efeito específico das estatinas advindos de ensaios clínicos randomizados, pois este parâmetro não tem sido sistematicamente estudado. Além disso, nos grandes ensaios o tratamento anti-hipertensivo não é controlado, o que impede a avaliação do efeito isolado sobre a pressão arterial 13. Igualmente, inexistem estudos de grande porte com estatinas que tenham utilizado a MAPA para aferição da pressão arterial. Uma recente metanálise que incluiu ensaios clínicos cruzados e em paralelo, englobando 828 pacientes, tenta contornar essas limitações 14. Foram incluídos apenas estudos em que o tratamento anti-hipertensivo permanecia inalterado. Houve uma diferença significativa na pressão sistólica nos pacientes que usaram estatinas, chegando a um delta de 4 mmhg quando analisados estudos com pressão sistólica de base > 130 mmhg. Tal efeito foi independente de idade, tempo de seguimento ou variação nos níveis séricos de colesterol. Os autores afirmam que o efeito anti-hipertensivo das estatinas, apesar de estatisticamente significativo, seria pequeno. Atualmente, sabe-se que a associação entre pressão arterial e risco cardiovascular é contínua e exponencial, começando em valores muito baixos de pressão arterial sistólica (115 mmhg) ou diastólica (75 mmhg) 15. A cada aumento de 20 mmhg na pressão sistólica e 10 mmhg na diastólica o risco duplica. O risco absoluto varia de acordo com o perfil de risco dos indivíduos e, portanto, uma queda de 4 mmhg poderia corresponder a uma diminuição de 20% na ocorrência de eventos cardiovasculares. Considerando-se que os ensaios clínicos com estatinas incluíram pacientes com perfil cardiovascular desfavorável, tal efeito pressórico poderia exercer um benefício que seria independente da melhora do perfil lipídico Hipertensão 2007; 10(2): EPI Estatinas.pm /06/07, 13:29

14 Novas evidências que realçam a contribuição anti-hipertensiva das estatinas e os benefícios cardiovasculares Apesar das evidências dos benefícios das estatinas sobre o perfil lipídico e os desfechos cardiovasculares, a constatação da sua ação discreta sobre os níveis de HDL-colesterol e de que mesmo estratégias agressivas limitam o benefício a um máximo de 30% na redução de eventos coronarianos maiores abre a perspectiva para novas estratégias terapêuticas 17. O torcetrapib, o primeiro inibidor da colesterol-ester proteína-transferase, aumentaria o efeito das estatinas, promovendo aumentos significativos de HDL-colesterol e lipoproteína A-I, com diminuição do LDL-colesterol e apolipoproteína B Um ensaio clínico envolvendo pacientes com seguimento de dois anos avaliou os efeitos da associação de atorvastatina com torcetrapib sobre a aterosclerose coronariana 19. Apesar do impressionante aumento de 60% nos níveis de HDL e da diminuição de 20% nos níveis de LDL-colesterol, a associação não foi superior à atorvastatina isolada em diminuir o volume do ateroma coronário. Parte da explicação para tal resultado paradoxal poderia estar no efeito exercido pela associação sobre a pressão arterial. Houve um aumento significativo da pressão sistólica (delta de 4,6 mmhg) e diastólica (delta de 1,7 mmhg). Resultado semelhante foi encontrado em outro ensaio clínico com 850 pacientes com hipercolesterolemia familiar analisando-se a espessura da íntima da carótida após um seguimento de 24 meses 20. O ensaio clínico Illuminate, desenhado para avaliar o efeito de torcetrapib em desfechos cardiovasculares, foi interrompido precocemente devido ao aumento da incidência de eventos em pacientes tratados ativamente ( default.asp?s=1&year=2006&releaseid=214, acessado em 09/04/2007). Os resultados desses ensaios clínicos reacendem o debate sobre os efeitos pleiotrópicos das estatinas. Mesmo considerando-se a relação linear entre a queda do LDL-colesterol e os benefícios cardiovasculares, outros efeitos poderiam estar convergindo para uma mesma direção e não podem ser desprezados. Se a explicação sobre os benefícios das estatinas estivesse restrita a um perfil lipídico favorável, a associação com outros medicamentos que atuassem de forma tão impressionante sobre o HDL-colesterol e LDL-colesterol deveria produzir efeitos favoráveis. O significativo aumento pressórico da utilização de torcetrapib deve ser considerado na análise dos resultados negativos. Assim, a contribuição do efeito hipotensor de estatinas sobre a diminuição de desfechos cardiovasculares parece ser relevante, contribuindo para seu efeito clínico global. Os riscos propiciados por torcetrapib demonstram que dificilmente qualquer efeito benéfico de fármacos suplantará seu eventual efeito hipertensor. Pressão arterial é realmente o fator maior associado com saúde vascular. Referências bibliográficas 1. STAMLER, J.; VACCARO, O.; NEATON, J.D.; WENTWORTH, D.; for the Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Diabetes, other risk factors, and 12- year cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care, v. 16, p , CHEN, Z.; PETO, R.; COLLINS, R.; MACMAHON, S.; LU, J.; LI, W. Serum cholesterol concentration and coronary heart disease in population with low cholesterol concentrations. BMJ, v. 303, p , ROSSOUW, J.E.; LEWIS, B.; RIFKIND, B.M. The value of lowering cholesterol after myocardial infarction. N. Engl. J. Med., v. 323, p , GORDON, D.J.; PROBSTFIELD, J.L.; GARRISON, R.J.; NEATON, J.D.; CASTELLI, W.P.; KNOKE, J.D.; JACOBS, D.R. Jr.; BANGDIWALA, S.; TYROLER, H.A. Highdensity lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. 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15 ARTIGO ORIGINAL Hipertensão e exercício: custos do tratamento ambulatorial, antes e após a adoção da prática regular e orientada de condicionamento físico Hypertension and exercise: ambulatorial treatment costs, before and after a supervised physical conditioning Autores: Livia Maria de Castro Rolim Departamento de Saúde Pública, UNESP Botucatu Sandra Lia do Amaral, Henrique Luiz Monteiro* Departamento de Educação Física, UNESP Bauru Palavras-chave: hipertensão, exercício físico, economia. Key words: hypertension, physical exercise, economy. * Endereço para correspondência: Departamento de Educação Física, Faculdade de Ciências, UNESP Bauru. Tel.: (14) Fax: (14) heu@fc.unesp.br Financiado pela FAPESP. Recebido em 17/08/2006. Aceito em 17/12/2006. Resumo O objetivo do estudo foi reunir informações sobre o custo do tratamento de hipertensos acompanhados em ambulatório, doze meses antes de serem submetidos à rotina regular de exercícios físicos, e doze meses após essa intervenção. O trabalho foi realizado junto ao Núcleo de Saúde Otavio Rasi, Bauru, SP. A população local, acometida pelos agravos em questão, constitui o universo de 363 pessoas cadastradas e acompanhadas pela referida unidade de saúde. Foram acompanhados os registros dos prontuários clínicos de 31 pacientes que aderiram ao Projeto Hipertensão, parceria do Departamento de Educação Física da UNESP Bauru, com a Secretaria de Saúde do Município de Bauru. A atuação do Educador Físico na equipe de trabalho consistiu na prescrição e supervisão dos exercícios físicos. A Pressão Arterial (PA) foi aferida antes de cada sessão de exercício. Os valores referentes às consultas médicas, exames clínicos laboratoriais e medicamentos prescritos para o tratamento foram analisados e transformados em recursos financeiros empregados no tratamento dos pacientes, antes e após a intervenção. Um ano de exercícios físicos resultou em queda da PAS de 8 mmhg (p < 0,05) e da PAD de 3 mmhg (p > 0,05). Os resultados relacionados a consultas médicas e outros serviços mostraram redução de 28% dos custos. Nas despesas com exames clínicos laboratoriais houve economia de 45%, e na distribuição de medicamentos ocorreu diminuição de 25%. No montante total de procedimentos houve economia de 35,8% em um ano de prática regular de exercícios físicos, com projeção de R$ ,68/100 pacientes. A partir desses resultados pode-se concluir que a implantação desses programas de exercício é importante para otimizar gastos e melhorar a qualidade de vida da população hipertensa de baixa renda. Abstract The objective of this study was to arrange informations about cost of treatments of hypertensive patients 12 months before start a physical conditioning program and 12 months later. This study was conducted in patients from Otavio Rasi Health Unit, in collaboration with Physical Education Department of UNESP Bauru. There were 363 patients with 54 Hipertensão 2007; 10(2): 54 61

16 arterial hypertension registered in the health unit. For this study, 31 patients medical records were analyzed. The physical educator was responsible for the exercise prescription and supervision of physical exercises. Blood Pressure (BP) was measured before each exercise session. The medical appointments, clinical exams and medicines costs and others expenses prescribed for those patients were analyzed and converted into monetary values used for the treatment of patients before and after the exercise intervention. One year of physical exercises determined reduction of SBP about 8 mmhg (p < 0,05) and DBP about 3 mmhg (p > 0,05). The results show that there was reduction of 28% of costs related to medical appointments, 45% related to clinical exams, and 25% of medications. After one year of supervised physical exercise it was observed a total cost reduction of 35.8% which means R$ , 68/100 patients. From these findings it can be concluded that exercise program is an important strategy to optimize costs and improve quality of life in low income hypertensive population. Introdução A hipertensão arterial (HA) é uma doença complexa e continua sendo um dos maiores problemas de saúde pública no Brasil e no mundo. É caracterizada por valores de pressão arterial 140/90 mmhg com ou sem uso atual de medicamentos anti-hipertensivos, e muitas vezes está associada a alterações metabólicas, hormonais e a fenômenos tróficos 1,2. A HA é considerada um dos principais fatores de risco de doenças cardiovasculares. De acordo com o DATASUS, de janeiro/2006 a março/2006 houve internações, sendo 9,9% proveniente de doença cardiovascular e 10,5% causadas diretamente pela hipertensão arterial 3. Das demais internações por problemas cardiovasculares, 80% estavam relacionadas à hipertensão arterial como principal fator de risco. Atualmente o SUS gasta R$ 1.644,42 para uma internação por infarto do miocárdio, R$ 622,48 por acidente vascular encefálico, R$ 745,74 por insuficiência cardíaca e R$ 216,33 para crise hipertensiva, entre outros gastos, para a recuperação de quadro agudo, por complicação da pressão arterial não-controlada. Essas despesas poderiam ser evitadas, se houvesse diagnóstico precoce e tratamento adequado da doença 4. Diante desse panorama, é importante identificar os fatores de risco associados à doença. No entanto, as campanhas de saúde no combate à HA são insuficientes para obter resultados satisfatórios de controle e redução da morbidade e mortalidade 5,6. Em 2002 foram identificados 4,2 milhões de casos de hipertensão, ocasião em que o Ministério da Saúde implantou o Plano de Reorganização da Atenção à Hipertensão Arterial e ao Diabetes mellitus, com o objetivo de melhorar a assistência às pessoas carentes com as referidas doenças. Aproximadamente 30 mil profissionais das Unidades Básicas de Saúde foram capacitados para atendimento especializado das moléstias, com adesão de mais de 5 mil municípios brasileiros 7. Mais recentemente foram lançadas estratégias de detecção, prevenção e controle da hipertensão arterial pela Organização Pan-Americana de Saúde 8. O objetivo do tratamento para a hipertensão é reduzir o risco cardiovascular do indivíduo e a decisão de iniciar o tratamento é determinada por fatores como o tipo de hipertensão, o acometimento de órgãos-alvo e a presença de outros fatores de risco cardiovascular 9. Sendo assim, a conduta prevê medidas não-medicamentosas isoladas, e outras medidas associadas a medicamentos anti-hipertensivos. Dentre os tratamentos não-farmacológicos, a prática regular de exercícios físicos tem sido uma intervenção importante e eficiente no tratamento adequado da doença 10,11. A despeito da grande variabilidade e disponibilidade dos agentes anti-hipertensivos, o tratamento farmacológico ainda apresenta baixa efetividade, principalmente devido à desinformação do paciente e aos efeitos colaterais 12, o que causa abandono do tratamento 12. Apesar do alto custo dos tratamentos farmacológicos, são poucas as pesquisas no Brasil sobre o impacto do exercício físico regular sobre os valores economizados no controle dos níveis pressóricos, embora exista razoável consenso sobre a eficácia da adoção de exercícios físicos regulares para o tratamento da doença O objetivo da presente investigação foi, portanto, reunir informações sobre o custo do tratamento de pessoas portadoras de hipertensão arterial sob acompanhamento ambulatorial, em dois momentos distintos, a saber: doze meses antes de serem submetidas à rotina regular de exercícios físicos e doze meses após tal intervenção. Material e método Local e população de estudo O trabalho foi realizado junto à população do Núcleo de Saúde (NS) Otavio Rasi, em Bauru, São Paulo, em cooperação com o Departamento de Educação Física, Faculdade de Ciências, UNESP Bauru. A população do bairro acometida pelo agravo, objeto deste estudo, constitui o universo de 363 pessoas em tratamento pela referida unidade de saúde: 95 homens e 203 mulheres com hipertensão arterial; 20 homens e 55 mulheres com hipertensão arterial + Diabetes mellitus. O Projeto Hipertensão (PH) é fruto de parceria entre a Secretaria Municipal de Saúde de Bauru e o Departamento de Educação Física da UNESP Bauru, cujo trabalho foi iniciado em março de 2003 e atende a 50 pacientes. Em 2004, dos 50 pacientes referidos acima, somente 31 participaram do estudo, cujo critério de inclusão foi o de que deveriam permanecer ininterruptamente durante doze meses no PH. Foram excluídas dezenove pessoas que abandonaram o PH, por ausências sistemáticas, problemas de saúde ou motivos particulares. Variáveis de estudo Na presente pesquisa houve o controle de informações que foram geradas em duas realidades distintas, porém complementares. A primeira se refere ao contexto ambulatorial e se caracteriza por procedimentos de rotina do NS, solicitados pelo médico responsável. Para a determinação da pressão arterial Hipertensão 2007; 10(2):

17 (PA) os pacientes eram mantidos na posição sentada, por aproximadamente dez minutos. O método utilizado para a aferição da PA foi o indireto, com técnica auscultatória e esfigmomanômetro com coluna de mercúrio ou aneróide, sempre calibrado. Eram feitas três medidas, com o manguito adequado para a largura do braço, com intervalo de um minuto entre elas, e a média das duas últimas era considerada pressão arterial do indivíduo, conforme estabelecido nas V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial 1. Os pacientes que apresentaram valores médios de PA maiores ou iguais a 140 x 90 mmhg foram considerados hipertensos 1. Quando necessário, alguns exames clínicos e laboratoriais (urina, creatinina, potássio, glicemia, colesterol total, eletrocardiograma de repouso) eram solicitados, tanto para auxiliar no diagnóstico como para o controle da doença. Para o cálculo dos gastos totais dos valores pagos pelos serviços dos profissionais de saúde (exames, medicamentos e consultas) foram utilizados os valores apresentados pela Secretaria Municipal de Saúde, quando oferecidos gratuitamente pela Unidade Básica de Saúde, ou o preço comercial pago pelo paciente, quando não fornecido pela unidade. Esses dados foram colhidos por meio da análise dos prontuários dos pacientes. Num segundo momento, os pacientes avaliados no Núcleo de Saúde, e liberados pelo médico para a prática de exercícios físicos, foram encaminhados para o Departamento de Educação Física. Nessa fase, cada pessoa foi submetida a uma bateria de testes físicos, visando a obter o diagnóstico de sua condição de desempenho motor. Procedimentos de intervenção A adesão ao programa foi voluntária porém, os pacientes foram estimulados pelos profissionais do NS. As solicitações de exames laboratoriais foram requeridas pelo corpo médico do ambulatório para acompanhamento e controle da condição cardiovascular e metabólica antes, durante e após a intervenção, sendo que essas despesas foram absorvidas pela Secretaria de Saúde da Prefeitura. A atuação do Educador Físico, na equipe de trabalho do Serviço, consistiu na programação e supervisão dos exercícios físicos realizados pelos pacientes, procurando adequá-los à realidade local, conforme previsto nas V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial 1. A cada quatro meses, o controle de variáveis bioquímicas e da condição física (re-teste) foi realizado para avaliação da eficiência e eficácia da intervenção empreendida. Procedimentos de pesquisa Os 31 pacientes acompanhados no projeto tiveram seus prontuários clínicos avaliados em dois momentos, a saber: 12 meses antes de seu ingresso no Projeto Hipertensão; 12 meses referentes à participação do paciente no programa. A técnica de obtenção de informações a partir de prontuários clínicos já foi previamente padronizada por Monteiro 20, Minoda et al. 21 e Pastre et al. 22. Para o registro dos dados disponíveis nos prontuários clínicos, utilizou-se um formulário em que constaram dados pessoais dos pacientes, história clínica, condição socioeconômica, bem como: o número de consultas médicas, tanto as ocorridas no Núcleo de Saúde quanto aquelas resultantes de encaminhamento do clínico geral para outros especialistas; os exames solicitados para suporte de diagnóstico e acompanhamento no tratamento, tanto para hipertensão quanto para outros agravos; os medicamentos distribuídos pelo Núcleo de Saúde, prescritos para o tratamento de qualquer condição mórbida manifestada em ambos os períodos. Procedimentos de análise A análise dos dados obtidos na investigação dos prontuários foi realizada com a comparação entre os momentos de exposição e não-exposição ao condicionamento físico, nos seguintes procedimentos: número de consultas; número de exames para apoio de diagnóstico e monitoramento dos pacientes e quantidade de medicamentos distribuídos pela Unidade de Saúde. Esses foram organizados sob a forma de distribuição de freqüência, medidas de tendência central e variabilidade, e distinguidos por natureza e finalidade, bem como custo financeiro do tratamento para cada paciente. Resultados A média desse grupo, para ambos os sexos, foi de 55 ± 10 anos, sendo 74,2% de mulheres e 25,8% de homens. No início do PH, os pacientes avaliados apresentavam valores médios de PAS de 135 ± 3 mmhg e PAD de 83 ± 2 mmhg. Após o quarto mês de intervenção, a PAS foi reduzida para 127 ± 2 mmhg e a PAD para 80 ± 2 mmhg. Após o quarto mês de exercício, os níveis pressóricos mensais mantiveram-se estáveis, sem mudanças estatisticamente significativas. Em relação aos indicadores bioquímicos observou-se melhora significativa somente dos valores da glicemia de jejum. Os demais exames (creatinina, colesterol total, LDL-C, VLDL-C, HDL-C, triglicérides, hemoglobina, hematócrito, TSH, uréia, ácido úrico, cálcio, potássio, sódio e proteinúria) não apresentaram alterações expressivas, porém a maior parte dos pacientes encontrava-se com valores de referência normais ou limítrofes. A tabela 1 informa as despesas com custos totais e o número de procedimentos dos serviços ambulatoriais e hospitalares antes e após um programa de condicionamento físico supervisionado para 31 pacientes hipertensos, ou corrigidos para 100 pacientes, visando a apresentar os valores por uma base populacional que permita estabelecer projeções. Entre os serviços prestados pelos NS, as consultas médicas (n = 181) e os atendimentos de enfermagem (n = 110) foram os mais freqüentes, sendo que somente os serviços médicos responderam por mais da metade dos procedimentos realizados e representaram, também, o maior 56 Hipertensão 2007; 10(2): 54 61

18 TABELA 1 DESCRIÇÃO DOS CUSTOS TOTAIS DE PROCEDIMENTOS UTILIZADOS PELOS PACIENTES HIPERTENSOS Serviços Tipos de consultas Exercício Físico Ausente (A) Presente (P) n R$ n R$ Prestados pelo Médica , ,00 Núcleo de Saúde Enfermagem 8 56, Nutricionista 9 63, ,00 Atendimento enfermagem , ,00 Atendimento social 4 28, ,00 Subtotal: , ,00 Especializados: Ortopedista 4 40, ,00 Oftalmologista 5 50, ,00 Ginecologista 2 20, Neurologista 1 10, Otorrinolaringologista 1 10, Cardiologista 6 60, ,00 Endocrinologista 1 10, ,00 Hematologista 1 10, Gastroentereologista ,00 Dermatologista ,00 Pneumologista ,00 Nefrologista ,00 Subtotal: (21) 210, ,00 Custo total de serviços (para 31 pacientes): 2.937, ,00 Custo total de serviços (para 100 pacientes): 9.474, ,35 custo (R$ 1.810,00). Entre os encaminhamentos para especialidades médicas, observou-se que, antes do exercício físico, as maiores taxas foram para cardiologista (n = 6), oftalmologista (n = 5) e ortopedista (n = 4). Após um ano de condicionamento físico supervisionado, houve redução de 28% no número de consultas e serviços prestados pelo NS e 14% nos serviços especializados, o que significou uma economia de 28%, totalizando R$ 2.654,85 para 100 pacientes. A tabela 2 descreve os gastos com medicamentos para o tratamento da hipertensão e outras patologias, segundo a prática de exercício físico. Antes da prática dos exercícios físicos pode-se observar que, dentre os medicamentos para hipertensão, aqueles pertencentes à classe dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina II (IECA, n = 5.700), seguidos pelos diuréticos (n = 3.034), foram os mais utilizados, gerando as maiores despesas. Os antagonistas do canal de cálcio apresentaram alto custo, uma vez que sua utilização (n = 900) foi 3,37 vezes menor que os diuréticos, mas o total gasto com sua utilização foi 25% maior. Um ano de condicionamento físico determinou redução generalizada na utilização dos medicamentos, sendo que os resultados mais expressivos foram com os vasodilatadores, que demonstraram economia de 63,2% após essa prática. No montante total de medicamentos para o tratamento da hipertensão arterial, pode-se afirmar que o uso dos fármacos totais após a prática regular de exercícios físicos apresentou redução de apenas 18,2%, enquanto em relação àqueles que se destinavam ao tratamento de outras patologias foi de 66,3%. Esses resultados somados demonstram uma economia de 24,8% (R$ 7.061,29) nos gastos com medicamentos após intervenção do exercício físico no tratamento da hipertensão arterial. O exercício físico também foi eficiente em diminuir os custos com exames laboratoriais utilizados pelos pacientes hipertensos. Conforme demonstrado na tabela 3, os exames apresentaram maior redução (45,1%), quando comparados aos outros procedimentos envolvidos. No que se refere às consultas e outros serviços, houve redução de 28%, e entre os medicamentos economizou-se 24,8% (figura 1). De acordo com todos os procedimentos do estudo, entre consultas, exames solicitados e medicamentos distribuídos, a prática regular de exercícios físicos contribuiu com uma diminuição do custo de R$ ,23 para R$ ,55 após o período de exercício físico, colaborando com uma economia total de 35,8 % (figura 1) em somente um ano de exercício físico no tratamento da hipertensão arterial. Discussão A presente pesquisa apontou que ocorreu expressiva redução dos valores da PA e das despesas com o tratamento de saúde de pessoas portadoras de hipertensão arterial, quando Hipertensão 2007; 10(2):

19 TABELA 2 DESCRIÇÃO DE CUSTOS DOS MEDICAMENTOS PARA TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO ARTERIAL E OUTRAS PATOLOGIAS PARA PACIENTES HIPERTENSOS Tratamento Medicamentos Exercício Físico Ausente (A) Presente (P) n R$ n R$ Hipertensão: Antagonista do canal de cálcio , ,00 Betabloqueador , ,00 Diurético , ,20 Inibidor da ECA , ,35 Vasodilatadores , ,50 Subtotal: , ,05 Outras patologias: Analgésico 60 25, Ansiolítico 60 26, ,00 Antiácido 1 6, Hipoglicemiante , ,70 Antiinflamatório , Antiepilético , ,00 Anti-histamínico 60 24, ,00 Hipocolesterinêmico 30 45, Subtotal: , ,70 Total gasto para 31 pacientes 8.840, ,75 Total gasto para 100 pacientes , ,26 TABELA 3 DESCRIÇÃO DE CUSTOS TOTAIS E NÚMERO DE PROCEDIMENTOS, EXAMES E MEDICAMENTOS, SEGUNDO PRÁTICA REGULAR DE EXERCÍCIO FÍSICO Custos gerais Exercício Físico Ausente (A) Presente (P) n R$ n R$ Diferença (A P) Para 31 pacientes Consultas e outros serviços , ,00 823,00 Exames , , ,52 Medicamentos , , ,35 Total , , ,87 Para 100 pacientes Consultas e outros serviços , , ,84 Exames , , ,64 Medicamentos , , ,19 Total , , ,67 submetidas à prática regular de exercícios físicos. Embora exista razoável consenso de que o exercício físico pode prevenir a ocorrência de doenças cardiovasculares 23 27, bem como constitui parte do tratamento desses agravos 28 33, pouco se conhece sobre o impacto desse tipo de intervenção no custo do tratamento das doenças do aparelho circulatório. Em levantamento realizado para determinar as causas de mortalidade nos Estados Unidos em 2000, Mokdad et al. 34 demonstraram que as doenças do coração, câncer, doenças cerebrovasculares, doenças crônicas do trato respiratório e as lesões não-intencionais estavam entre as principais, tendo como fatores de risco associados o hábito de fumar (18,1%), consumo 58 Hipertensão 2007; 10(2): 54 61

20 FIGURA 1 Freqüência relativa percentual dos custos totais do tratamento de pacientes hipertensos de álcool (3,5%), dieta pobre e inatividade física (16,6%). Fatores de caráter genético associados aos ambientais e estilo de vida sedentário têm contribuído significativamente para aumentar a morbidade e mortalidade por doenças cardiovasculares, o que acarreta impacto sobre as despesas médicas, tanto por parte de pacientes quanto de serviços de saúde. Sobre tais agravos, Tung et al. 35, após realizarem estudo prospectivo de pessoas americanas, observaram que os pacientes acometidos por infarto agudo do miocárdio (IAM) tiveram um custo-ano/paciente de US$ 22,400,00 dólares, contra uma despesa de pessoas não-infartadas de US$ 5,282,00. Da mesma forma, no Brasil dados da Secretaria de Saúde do Estado de São Paulo revelaram que pessoas foram internadas em 2006 por IAM, com taxa de óbito de e custo total de R$ ,04 3. Somente em março de foram a óbito por doenças do aparelho circulatório, 85% dos casos ocorreram a partir dos 50 anos de idade 3. A relação dos 50 procedimentos em internações hospitalares com maior impacto no valor pago pelo SUS no Estado incluía: cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana, insuficiência cardíaca, implante de prótese valvular, acidente vascular cerebral agudo, instalação de marca-passo cardíaco, correção cirúrgica de cardiopatia congênita, IAM, insuficiência coronariana aguda e cuidados hospitalares prolongados por enfermidades cardiovasculares. As somatórias do custo dos tratamentos ressarcidos pelo SUS totalizaram a cifra de 583,9 milhões de reais em 2006, e São Paulo representou 24% das despesas do SUS 3. Adicionalmente, para que se possa ter uma dimensão do montante que esses valores representam, um estudo empreendido por Laurenti et al. 36 buscou conhecer as características das internações realizadas pelo SUS por doenças isquêmicas do coração (CID ), no período compreendido entre 1993 e Eles observaram que, ao longo do período, os gastos do SUS no país com essas patologias foram da ordem de 104,5 milhões, com valor médio por internação de R$ 884,92. Estes resultados parecem fortalecer a hipótese de que ações preventivas nessa área poderiam ter impacto sobre as despesas com saúde no Estado. Atualmente, a hipertensão arterial sistêmica é considerada um dos principais fatores de risco de doença coronariana 37, atingindo cerca de 25% 30% da população adulta 38. Um paciente hipertenso apresenta um gasto anual com serviços médicos e medicamentos de aproximadamente R$ 804,97 (presente estudo) a R$ 1.078,80 38 no Brasil e US$ nos Estados Unidos 39. De acordo com o Sistema de Cadastro e Acompanhamento de Portadores de Hipertensão e Diabetes do Estado de São Paulo 7, a cidade de Bauru conta com hipertensos cadastrados. O documento afirma que o SUS cobre apenas 27,5% dos doentes 7. Os dados da presente pesquisa demonstram que, para cada 100 pacientes, a economia com a adoção do exercício foi de R$ ,68/ ano, o que significa 35,8% dos gastos. Se o Projeto Hipertensão conseguisse atingir apenas 1/3 da população acometida pela doença em Bauru, a economia seria de R$ ,52 por ano. É importante ressaltar que a economia por paciente hipertenso (R$ 288,86) refere-se não somente àqueles que adoeceram por doença isquêmica do coração, mas a uma ampla parcela da população em tratamento ambulatorial. Em outras palavras, essas cifras não só permitiriam a implantação do Projeto Hipertensão com recursos do SUS, mas também haveria significativa economia dos gastos com a saúde da população se propostas como essas Hipertensão 2007; 10(2):