D. Autossómicas Recessivas

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1 D. Autossómicas Recessivas codificadas nos autossomas irmãos com curso clínico semelhante doença ocorre tipicamente numa única geração só se manifestam quando ambos alelos mutados (homozigotos ou heterozigotos compostos) primeiro caso na família (homozigoto) permite identificar a heterozigotia dos pais (portadores obrigatórios) excepção: atrofia músculo-espinhal (taxa de mutações de novo: 1.7%) risco de recorrência: 25% (1/4) irmãos saudáveis de doente têm 67% (2/3) de risco de serem portadores

2 H. Autossómica Recessiva 2 progenitores portadores 25 % (1/4) de risco para descendência 67% (2/3) dos saudáveis são portadores

3 H. Autossómica Recessiva 1 progenitor portador 0 % de risco para descendência

4 H. Autossómica Recessiva 1 progenitor afectado 0 % de risco para descendência 100% de risco de serem portadores

5 D. Autossómicas Recessivas I II III

6 Particularidades das doenças AR consanguinidade efeito fundador alta prevalência de uma doença AR numa determinada população devido a um ancestral comum doentes são homozigotos para a mesma mutação s. Meckel, s. Cohen, nefropatia finlandesa congénita vantagem da heterozigotia alta frequência de alelo mutado numa determinada população drepanocitose e protecção contra malária

7 Particularidades das doenças AR Heterogeneidade génica Surdez congénita 50% de etiologia genética 30% surdez sindrómica (condução, neurossensorial e mista) - > 100 genes 77 loci e 31 genes responsáveis por 35 tipos de surdez (estimativa > 100 genes)

8 Particularidades das doenças AR Surdez neurossensorial congénita isolada AD DFNA 22% 40 loci 15 genes AR DFNB 77% 30 loci 9 genes XR DFNC 1% 7 loci 2 genes mtdna < 1% 5 genes conexina 26 1/3 dos casos de surdez AR

9 Particularidades das doenças AR determinação do estado de portador: razoável num familiar do doente, se mutação definida problemático no parceiro não-consanguíneo e sem HF da mesma doença risco de ser portador = população se doença rara, baixo risco para filhos de ambos (1/2 risco pop. ser portadora) determinação do estado de portador em indivíduo sem risco acrescido possível para: fibrose quística atrofia músculo-espinhal drepanocitose talassémia

10 Particularidades das doenças AR derivar o risco da população ser portadora a partir da frequência da doença: pré-condições: mutações num único locus cruzamento ao acaso população grande equação Hardy-Weinberg

11 Equação Hardy-Weinberg p² + q² + 2pq = 1 p² = frequência dos homozigotos normais q² = frequência dos homozigotos doentes 2pq = frequência dos heterozigotos p + q = 1 p = frequência alelo normal q = frequência alelo mutado p = 1 - q 2pq = 2 (1-q) q = 2q -2q² Se doença rara ( 1/1000): 2q² mt pequeno ignorado Frequência portadores 2q = 2 (q²) 1/2

12 Cálculos de risco AR Fibrose Quística CFTR Risco do propositus ser doente = risco do pai ser portador x ¼

13 Cálculos de risco AR Fibrose Quística frequência portadores 2q = 2 (q²) 1/2 q² = frequência da doença frequência portadores = 2 (frequência da doença) 1/2 frequência da FQ na população em geral = 1/2500 Frequência portadores = 2 (1/2500) 1/2 Frequência portadores = 1/25

14 Risco do propositus ser doente = 1/25 x ¼ = 1/100 Cálculos de risco AR Fibrose Quística Risco do propositus ser doente = risco do pai ser portador x ¼

15 Risco do propositus ser doente = 1/8 x ¼ = 1/32 Cálculos de risco AR - Consanguinidade

16 D. Autossómicas Recessivas estudos moleculares directos (mutação)

17 D. Autossómicas Recessivas estudos moleculares indirectos (ligação)

18 D. Autossómicas Recessivas estudos moleculares indirectos (ligação)

19 H. Ligada ao X recessiva codificada no cromossoma X manifestam-se em homens hemizigotos habitualmente não se manifestam em portadoras algumas excepções: DM Duchenne (algumas vezes) X-frágil (frequente) lionização muito mais frequente no sexo masculino mulheres heterozigóticas são o dobro dos homens afectados (têm dois cromossomas X)

20 H. Ligada ao X recessiva I II III IV

21 H. Ligada ao X recessiva 100% descendência dos homens afectados é saudável 100% rapazes não afectados 100% raparigas portadoras

22 H. Ligada ao X recessiva 25% descendência das portadoras é doente: 50% rapazes doentes 50% rapazes nãoafectados 50% raparigas nãoafectadas 50% raparigas portadoras

23 H. Ligada ao X recessiva

24 XL - Duchenne Cálculos de risco probando portador probando não-portador risco prévio ¼ ¾ risco condicional (2 filhos saudáveis) ½ x ½ = ¼ 1 risco conjunto ¼ x ¼ = 1/16 ¾ = 12/16 risco relativo 1 12 risco final 1/(1+12) = 1/13 12//1+12) = 12/13

25 XL - Duchenne Cálculos de risco portador não-portador risco prévio ¼ ¾ risco condicional (2 filhos saudáveis) ½ x ½ = ¼ 1 risco conjunto ¼ x ¼ = 1/16 ¾ = 12/16 III1 risco relativo 1 12 IV1 risco final 1/(1+12) = 1/13 12//1+12) = 12/13 risco prévio 1/26 25/26

26 Cálculos de risco XL caso isolado - Duchenne

27 H. Ligada ao X recessiva estudos moleculares directos (mutação)

28 H. Ligada ao X recessiva estudos moleculares indirectos (ligação)

29 H. Ligada ao X dominante pouco frequente patologia mais frequente no sexo feminino morte in uteru ou morte neonatal no sexo masculino exclusão desta situação num feto masculino a termo irmãos (sexo masculino) dos afectados nunca são doentes irmãs têm possibilidades iguais de serem normais ou doente s. Rett incontinentia pigmenti, s. oro-facio-digital tipo 1 s. oto-palato-digital tipos 1 e 2

30 H. H. Ligada Ligada ao ao X dominante dominante Uma mulher com uma doença dominante ligada ao X letal in utero para o sexo masculino (incontinentia pigmenti tipo 1) casa com um homem saudável. Qual a probabilidade de ter descendência doente? X Y X XX XY X m X m X X m Y

31 Hereditariedade Holândrica genes holândricos são exclusivos do cromossoma Y só ocorrem nos indivíduos de sexo masculino passam de geração em geração, sempre pela linhagem masculina os genes holândricos nunca apresentam relação de dominância ou de recessividade Hipertricose auricular

32 Hereditariedade Holândrica I II III

33 Obrigada!