O EXCESSO DE FERRO AUMENTA A INCIDÊNCIA DE CÂNCER, DE INFARTO DO MIOCÁRDIO E DE INFECÇÕES DE REPETIÇÃO

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1 1 de 7 18/10/ :40 O EXCESSO DE FERRO AUMENTA A INCIDÊNCIA DE CÂNCER, DE INFARTO DO MIOCÁRDIO E DE INFECÇÕES DE REPETIÇÃO José de Felippe Junior O ferro é considerado um dos principais minerais do organismo e desta forma os médicos de uma maneira geral preocupam-se com sua deficiência. Apesar de abundante na natureza e estar presente habitualmente na dieta ocidental em quantidade cinco vezes superior às necessidades basais, nos países pobres a ingestão de ferro é precária provocando o aparecimento de anemia ferropriva em boa parte da população. Entretanto, se por um lado a falta de ferro provoca anemia, o seu excesso aumenta a probabilidade das pessoas adquirirem vários tipos de doenças tais como: câncer, infarto do miocárdio e infecção de repetição. A falta de ferro é mais comum nas crianças e na mulher que menstrua e o seu excesso acontece nos adultos, nos idosos e na menopausa. Atualmente cresce o número de trabalhos, muito bem elaborados, que mostram evidências concretas sobre o fato de que o aumento das reservas de ferro no organismo, realmente aumenta a incidência e a gravidade das doenças isquêmicas cardiovasculares, das neoplasias malignas, de infecções, de acidente vascular cerebral, artrites e de algumas doenças neonatais. Populações com maiores reservas corporais de ferro possuem maior probabilidade de morrer mais cedo, isto é, provavelmente o ferro acelere o envelhecimento. Estamos programados para viver até os 120 anos de idade sem doenças, porem chegamos apenas aos 80 anos com vários tipos de problemas do envelhecimento e uma das explicações para esse fato pode ser o aumento das reservas de ferro com o passar da idade. O interessante disso tudo é que o encontro de uma reserva aumentada de ferro hoje, aumenta a probabilidade de ocorrer câncer ou infarto passados alguns meses ou anos, porém, mais interessante ainda é que o contrário também é verdadeiro: diminuindo-se o ferro corporal diminui-se a incidência dessas doenças. Entretanto, porque é tão freqüente encontramos reservas elevadas de ferro nos adultos e idosos? Uma das explicações reside no fato de na evolução biológica do homem, o sistema de armazenamento do ferro ter se desenvolvido em condições de carência deste metal na natureza e assim o organismo não adquiriu mecanismos eficazes de excreção do ferro. A reserva corporal de ferro é que determina a sua taxa de absorção intestinal: quanto maior a reserva, menor a absorção. A quantidade de ferro absorvido por um homem adulto gira ao redor de 2,3 mg/dia. Quando o nível de atividade física é normal cerca de 1,0 mg/dia de ferro é perdido pelo suor, urina e trato gastrointestinal, isto é, balanço do ferro é positivo, acarretando o acumulo de 1,3 mg/dia e provocando o aumento das reservas corporais de ferro com o passar dos anos. Cada 1000 Kcal da dieta ocidental habitual possui 6 mg de ferro. Se o indivíduo consome 3000 Kcal/dia, ele estará ingerindo 18 mg de ferro ou quase o dobro das suas necessidades diárias, que é de 10 mg/dia ( absorção de 1-2 mg). Enquanto menstruam as mulheres necessitam de 18 mg de ferro por dia. Nesta fase da vida elas ingeren bem menos do que 3000 Kcal e assim mantém-se com as reservas de ferro sob controle ou até em níveis baixos, podendo apresentar anemia. A quantidade de ferro no organismo está ao redor de 50 mg/kg, sendo 70% sob a forma funcional (hemoglobina, mioglobina, varia enzimas) e 30% sob a forma armazenada (ferritina e hemossiderina). Um homem adulto normal com 70 Kg possui 3500 mg de ferro, sendo 2500 mg na forma funcional e 1000 mg armazenado. Cerca de 90% do ferro funcional está na hemoglobina, 5% no compartimento intracelular fazendo parte das hemonzimas (citrocromo oxidase, peroxidases e catalases) e o restante faz parte de cofatores de vários sistemas enzimáticos. Temos ainda os 4 mg de ferro plasmático transportado pela transferrina. O ferro é armazenado como ferritina e hemossiderina, no fígado, medula óssea, baço e músculos, sendo prontamente mobilizado quando necessário, principalmente aquele ligado a ferritina. A ferritina sérica possui um valor clínico imenso, porque ela reflete a reserva corporal total do ferro e a maioria dos laboratórios de analise estão capacitados na sua dosagem. Cook, em 1974, mediu em pessoas normais, as reservas de ferro pelo método da absorção intestinal de ferro radioativo e obteve alta correlação direta entre a ferritna sérica e a reserva corporal de ferro. Neste mesmo ano, Lipschitz verificou que os valores da ferritna sérica aumentavam progressivamente com o aumento concomitante do conteúdo de hemossiderina de medula óssea. Este estudo nos mostrou que nos pacientes com inflamação, moléstia hepática, e alto turnover de hemácias ( anemia hemolítica ), os níveis de ferritina sérica estão desproporcionalmente aumentados em relação à hemossiderina da medula óssea. De fato, em 39 pacientes com inflamação (sinais clínicos com vários dias de duração acrescido de um ou mais dos seguintes elementos: VHS (Westergreen) superior à 40 mm / primeira hora, número de leucócitos superior a / ml e temperatura superior à 37.8ºC, pelo menos por 48 horas), o nível médio da ferritina sérica foi de 305 ng/ml, com variação de 10 a 1650 ng/ml. Em 37 pacientes com moléstia hepática (evidências clínicas e laboratoriais de disfunção hepática com bilirrubinas superior à 1,2 mg% e com fosfatase alcalina superior à 100 unidades King Armstrong/ml), o nível médio da ferritina foi de 509 ng/ml, com variação de 25 a 3250 ng/ml. Em 15 pacientes portadores de anemia com aumento do turnover de hemácias com ou sem aumento de reticulócitos (anemia hemólitica, anemia megaloblástica), o nível médio da ferritina foi de 419 ng/ml, com variação de 60 a 3000 ng/ml. Desta maneira, qualquer diminuição da ferritina sérica pode ser interpretada como falta de fero, porém, o seu aumento não significa necessariamente o aumento das suas reservas; precisamos primeiramente afastar a presença de inflamação, moléstia hepática e o aumento do turnover das hemácias. Outros parâmetros que se relacionam com as reservas de ferro são a porcentagem de saturação da transferrina e a capacidade plasmática total de ligação do ferro (TIBC). Quanto maior a saturação da transferrina e menor a capacidade plasmática de ligação do ferro, maiores serão as reservas corporais de ferro. Agora que sabemos que a ferritina sérica se correlaciona com as reservas de ferro do organismo, vamos discutir à respeito dos seus valores normais. Ate hoje, aplicou-se para a ferritina aquilo que se faz com outros parâmetros da bioquímica do sangue: estudos de população consideradas normais. Considerou-se normal o mais freqüente e não o mais fisiológico e assim no caso da ferritina, não foi levado em consideração a inabilidade do organismo em excretar o ferro acumulado. Vamos rever dois trabalhos: Um deles foi realizado em 326 pessoas normais com o cuidado de se excluir a presença de anemia ferropriva (hemoglobina inferior à 13,0g% no homem e 12g% na mulher, saturação da transferrina inferior à 20% e protoporfirina da hemácia superior à 100 ng/100ml). Em 174 homens, a media geométrica da ferritina sérica foi de 94 ng/ml (27 a 329 ng/ml) e em 152 mulheres a media geométrica foi de 34 ng/ml (9 à 125 ng/ml). Outro estudo, avaliou o estado do ferro em 1564 pessoas clinicamente normais em Washington, medindo a ferritina sérica, a saturação da transferrina e a protoporfirina das hemácias. Das 1564 pessoas, 146 (9,3%) apresentavam diminuição da saturação da transferrina e aumento da protoporfirina, sendo que 65 (4,2%) delas apresentavam também anemia ferropriva (diminuição de saturação da transferrina, aumento da protoporfirina, acrescido de diminuição da hemoglobina). Tais pessoas foram excluídas da analise. O quadro 1 mostra os valores de ferritina sérica das pessoas consideradas normais onde podemos ver claramente a elevação da ferritina com o aumento da idade, isto é, está ocorrendo aumento das reservas corporais de ferro com o passar dos anos. No homem os níveis de ferritina aumenta quase 3 vezes entre os 15 e os 25 anos e após tal idade os valores continuam a aumentar a uma velocidade de 1,3 ng/ml por ano. Na mulher a ferritina permanece baixa até os 45 anos e depois começa a aumentar a uma velocidade de 1,8 ng/ml por ano. Temos aqui uma população normal, que durante a sua existência, constatou-se o aumento das reservas de ferro. Esta população considerada normal, continuará repetindo aquilo que vem acontecendo nas últimas décadas, isto é, continuará morrendo ao redor dos 80 anos, com toda sorte de doenças degenerativas da idade.

2 2 de 7 18/10/ :40 Quadro 1 Ferritina Sérica em 1564 pessoas normais de Washington Ferritina Crianças Adolescentes Adultos Adulto acima ng /ml 5 11 anos anos Homem / Mulher anos Homem / Mulher de 45 anos Homem / Mulher Mediana / / / 89 Faixa / / / O que precisamos realmente conhecer, são trabalhos que relacionem as reservas corporais de ferro com as doenças degenerativas: aterosclerose e câncer. Deveríamos considerar normal o valor da ferritina, onde a incidência dessas doenças fosse menor ou mesmo inexistente. Sabemos por exemplo, que a incidência da doença isquêmica do coração aumenta drasticamente quando a ferritina sérica ultrapassa os 80 ng/ml independente do sexo e que ele é praticamente inexistente em níveis inferiores á 25 ng/ml. Vamos rever alguns desses trabalhos, que procuram relacionar as reservas de ferro com os vários tipos de doenças. CÂNCER A literatura é rica em estudos experimentais que mostram a habilidade do ferro em aumentar o número de células tumorais ou a mortalidade por neoplasia. Robertson, em 1977, verificou que injeções intramusculares de ferro dextran, aumentava a incidência de sarcoma nos locais da injeção. Hoffbrand em 1976 e Fernandez em 1977 mostraram que os quelantes do ferro bloqueavam a mitose, na transição da fase G1 para a fase S, tanto in vivo como in vitro. Os quelantes testados foram: deferroxamina, ácido picolínico, tiosemicarbasonas e hidroxamatos. Em 1979, Stich mostrou que o ferro na presença de ascorbato, aumenta o número de lesões dos cromossomas e subseqüentemente aumenta o número de células neoplásicas, implicando o ferro no fenômeno da iniciação do câncer. Em 1985, Bergeron suplementou com ferro, camundongos injetados previamente com células L Quando a suplementação era de 24 ng/kg havia aumento do número de células tumorais, e quando a suplementação era de 250 ng/kg ocorria também um aumento evidente da mortalidade provocada pelo tumor. As doses menores de ferro encurtavam a sobrevida, porém, as doses maiores encurtavam mais ainda e os camundongos morriam 25% mais rapidamente. É muito interessante sabermos que as moléstias que induzem aumento das reservas de ferro estão freqüentemente associadas com o aumento da incidência de neoplasias malignas e o melhor exemplo é a hemocromatose idiopática onde a principal causa de morte é o câncer. Por outro lado, cada vez mais surgem trabalhos populacionais relacionandoo as reservas de ferro do organismo com o subseqüente risco de aquisição de vários tipos de neoplasias malignas. Já na década de 80, Burrows e Rosemberg alertavam para o perigo das transfusões de sangue no pós-operatório de cirurgias de extirpação de tumores malignos. Os autores verificaram aumento da incidência de recorrência ou de metástases nos pacientes que recebiam sangue no per operatório. Uma transfusão de 500 ml de sangue, possui 200 mg de ferro e aumenta em 60 ng/ml a ferritina sérica. Stevens, em estudo prospectivo envolvendo homens chineses, mostrou que a ferritina dosada de 3 à 79 meses antes, era 20% maior nos 192 homens que subseqüentemente morreram de câncer. O risco de morrer de câncer era 3 vezes maior nas pessoas com ferritina superior à 200 ng/ml quando comparada com as pessoas que apresentavam ferritina de 20 ng/ml. Os tipos de neoplasias, mais freqüentemente encontradas foram: carcinoma hepato celular, câncer de pulmão, estômago, boca, faringe, cólon, etc. Todos esses dados eram mais consistentes nas pessoas com idade superior à 50 anos. Neste estudo, nas 192 pessoas que morreram de câncer, encontrou-se também baixos níveis de hemoglobina e de albumina. Outro estudo, também prospectivo, agora nos EUA e envolvendo pessoas, mostrou que entre os 242 homens que subseqüentemente desenvolveram neoplasia maligna, a capacidade total de ligação do ferro (TIBC) foi significantemente menor e a saturação de transferrina maior do que os controles sem neoplasia, mostrando que o aumento das reservas de ferro se associou com o aumento do risco de desenvolver câncer. Os tipos de neoplasias mais freqüentemente encontrados foram: próstata, pulmão, cólon, esôfago e bexiga. Neste trabalho, de modo semelhante ao anterior, os níveis de ferritina foram significativamente maiores no inicio das observações. Selby, em 1988, também mostrou que altas reservas de ferro no organismo, aumenta a probabilidade das pessoas adquirirem câncer de pulmão e muito importante, a diminuição dessas reservas reduz significantemente o risco de contrair este tipo de neoplasia. INFECÇÕES Vejamos agora a relação do ferro com as infecções. Sabe-se há muito tempo que o hospedeiro coloca em ação mecanismo de emergência para conter o ferro quando ele é invadido por microorganismos patogênicos ou células neoplásicas: diminuí o ferro sérico e diminuía a absorção intestinal do ferro. Alguns trabalhos experimentais nos ajudam a compreender as razões desta verdadeira contenção de ferro. O crescimento de Cândida albicans no soro de camundongos, previamente injetados com endotoxina é somente 0,4% daquele observado nos controles. A adição de 10 micromoles de ferro ao soro, suprime complementamente o efeito anti micótico induzido pela endotoxina. A indução de hipoferremia em cobaias pela injeção de endotoxina de E. coli ou extrato de parede celular de Mycobacterium tuberculosis ou pelo BCG, mostrou que o soro das cobaias ganhavam atividade bacteriostática na proporção direta à perda do ferro. Esta atividade bacteriostática era perdida quando se restaurava a concentração de ferro ao normal. As reservas no organismo, devem permanecer dentro de limites estreitos, pois se por um lado a sua queda provoca diminuição da imunidade celular e humoral com o conseqüente aumento da incidência e da gravidade das infecções, por outro, o seu aumento provoca os mesmos efeitos por outros mecanismos.

3 3 de 7 18/10/ :40 Em 460 pessoas de uma tribo de nômades do Quênia, um grupo se alimentava basicamente com leite e outro com leite e peixe, sendo a única diferença entre os dois uma menor quantidade de ferro naqueles que apenas consumiam leite. Verificou-se que o grupo com maior quantidade de ferro no sangue (considerado normal pelas tabelas de normalidade atuais), apresentava maior número de episódios de febre e aumento da incidência de malária, brucelose, moluscum contagiosum, verruga comum e episódios de diarréia. Em crianças com Kwashiokor, aquelas com maiores níveis de ferritina é que morreram de infecção, e as crianças com infecções crônicas que recebem suplementos de ferro, pioram das infecções já existentes. Uma dieta hospitalar rica em ferro aumenta a probabilidade de desnutridos apresentarem reativação de tuberculose, brucelose e malária. Em 137 nômades da Somália, deficientes em ferro, verificou-se que o grupo que recebeu suplementação (900 mg de sulfato ferroso por 30 dias) apresentou 36 episódios de infecção comparado com apenas 6 episódios no grupo placebo que não recebeu ferro. Houve infecções agudas de diversas naturezas e reativação de tuberculose e malária latentes, que somente se tornaram clinicamente diagnosticáveis após os nômades deficientes em ferro, terem alcançado os níveis considerados atualmente normais em ferro. Este é mais um dos trabalhos mostrando a necessidade de revisão do conceito de normalidade do estado do ferro no organismo. Na mesma linha de trabalhos, verificou-se em componentes de uma tribo zulu, que a amebíase era de maior gravidade nas pessoas que ingeriam maior quantidade de ferro na alimentação. MORTALIDADE Trabalho muito relevante sobre ferro, infecção e mortalidade foi elaborado por Stevens, nas ilhas de Solomon em Durante um período de 8 a 12 anos ele estudou 105 pares de pessoas, semelhantes quanto à idade, sexo, subpopulação e sorologia para hepatite B e verificou que faleciam mais cedo as pessoas com níveis de ferritina mais elevados. Em outras palavras, a ferritina sérica das pessoas que faleceram neste período, era 20% maior quando comparada com a ferritina das pessoas que permaneciam vivas, do mesmo sexo, idade e subpopulação. O aumento de mortalidade era mais evidente nos portadores de hepatite tipo B. Este foi o primeiro trabalho que conseguimos levantar na literatura capaz de mostrar a relação entre o aumento das reservas corporais de ferro com o aumento da mortalidade. Neste mesmo ano, Casale na Itália, constatava que a mortalidade de 332 pessoas doadoras de sangue, com idade entre 50 e 70 anos era de apenas 33%, enquanto que a mortalidade de 339 controles, de mesma idade, sexo e subpopulação, porém, não doadora de sangue, atingia a cifra dos 60%. O autor constatou também uma correlação linear direta entre idade alcançada e a quantidade de sangue doado. É bem conhecido o papel da hipertensão arterial na diminuição da sobrevida média de uma população hipertensa, pois bem, foi muito interessante a observação de Zydek em 1985: 10% de redução da pressão sistólica, duas semanas após doação de sangue realizada em 15 hipertensos essenciais, resistentes ao tratamento habitual. É muito importante sabermos que a população mais idosa não apresenta maior incidência de reações ao doar sangue quando comparada com as populações mais jovens e segundo Pindyck não se pode aceitar que após os 65 anos se recuse o indivíduo com um doador em potencial. Em nosso País as pessoas com idade superior a 60 anos são proibidas de doar sangue ATEROSCLEROSE Vejamos agora a relação do ferro com as doenças isquêmicas do coração. Em 1992, Salonen, pesquisador finlandês, demonstrou claramente pela primeira vez a correlação inequívoca entre o aumento da ferritina sérica e o aumento da incidência do infarto do miocárdio. Foram selecionados 1931 homens com idade variando de 42 a 60 anos, sem sintomas de doença coronariana. Em 3 anos de estudo prospectivo, 51 deles apresentaram infarto do miocárdio e esta casuística foi comparada com um grupo controle ajustado para: idade, fumo, pressão sistólica, glicemia, número de leucócitos, triglicérides, LDL, apoliproteína B, cobre sérico e teste ergométrico. Constatou-se que os homens com ferritina igual ou superior à 200 ng/ml se encontravam em risco 2,2 vezes maior de apresentarem infarto do miocárdio, quando comparados aos controles com ferritina menor que 200 ng/ml. Esta correlação foi mais forte quando ao lado da ferritina superior à 200 ng/ml se encontrava a LDL superior à 193 mg%. Nestas condições, o risco de infarto era 4,7 vezes maior. Entretanto, somente 14 infartos apresentavam LDL superior à 193 mg%, nos 37 restantes ele era de menor valor. Colocando-se os valores da ferritina em termos de curva dose/resposta, verificou-se que incrementos de 1% na ferritina sérica, a partir de 80 ng/ml, associa-se à 2,4% de aumento do risco ajustado do indivíduo apresentar infarto do miocárdio. Muito interessante foi o encontro de correlação positiva significante entre o aumento da ferritina com o aumento da glicemia, ou aumento dos triglicérides, ou aumento da apoliproteína B, ou aumento da pressão sistólica, mostrando a relação entre o aumento das reservas de ferro e a\ alteração de outros sistemas do organismo. Observou-se ainda correlação inversa da ferritina com o HDL colesterol e com o consumo de oxigênio no pico do exercício, isto é, quando maior a ferritina, menor o HDL colesterol e o consumo de oxigênio no pico do exercício. Não houve correlação da ferritina com os níveis de hemoglobina ou hematócrito. O aumento da ingestão de ferro também associou-se ao aumento da incidência de infarto. Todos esses dados nos levam a concluir que o aumento das reservas de ferro, avaliada pela ferritina sérica, deve ser considerada como mais um fator de risco independente de infarto do miocárdio. Trabalhos experimentais já haviam mostrado que o ferro aumenta a susceptibilidade do coração de ratos à lesão por isquemia reperfusão, via produção de radicais livres de oxigênio; que o aumento da ferritina no soro se correlaciona com o aumento da peroxidação da LDL (a LDL peroxidada é captada mais facilmente pelos macrófagos do endotélio formando os ateromas); e que os agentes quelantes de ferro, diminuem a lesão por isquemia reperfusão e também diminuem a peroxidação lipídica, por induzirem menor geração de radicais hidroxila. Não é de hoje que os autores procuram correlacionar o ferro com as doenças cardiovasculares. No estudo de Framinghan, envolvendo 2873 mulheres observadas durante 24 anos, constatou-se aumento da incidência e da gravidade das doenças isquêmicas cardiovasculares, naquelas que apresentaram menopausa natural ou cirúrgica. Estes dados foram validos em todas faixas etárias, e nas menopausas cirúrgicas eles continuavam válidos quando se removiam ou não os ovários, sugerindo que a proteção contra doença cardiovascular era perdida após a histerectomia, apesar de se manter a produção de estrógenos pelos ovários. A menor incidência de moléstia isquêmica do coração na mulher na pré menopausa, se correlaciona com o menor conteúdo de ferro corporal, resultante da menstruação. Após a menopausa, a mulher começa gradativamente a acumular ferro e o risco de angina pectoris e infarto também aumenta gradativamente até alcançar os níveis verificados no homem. É interessante ressaltar que até atingir a menopausa, a mulher heterozigota para hipercolesteromia familial, possui menor incidência de infarto que os homens heterozigotos, apesar do colesterol elevado em ambos os sexos. Chegada a menopausa o risco se iguala, provavelmente pelo aumento das reservas de ferro. Outro fato interessante é que no homem a incidência de moléstia isquêmica aumenta com a idade e como já vimos a sua reserva corporal de ferro também aumenta com a idade. É curioso notar que o risco de moléstia cardíaca no homem é 4 vezes maior do que na mulher na faixa dos 18 aos 48 anos e pelo estudo de Washington a razão entre os valores da ferritina entre homens e mulheres desta mesma faixa etária é também de aproximadamente 4 vezes (95/25). Digno de ressaltar é que vários estudos mostram um aumento drástico da incidência de doenças cardíacas, independentemente do sexo, quando a ferritina ultrapassa os 80 ng/ml. Quando os níveis de ferritna estão em torno de 25 ng/ml, tanto as doenças cardiovasculares como as neoplasias malignas são encontradas em freqüência muito baixas. A reserva corporal de ferro na forma de ferritina não é essencial à fisiologia humana normal, ela é sim um poderoso promotor de lesão tissular. O estado normal do ferro seria a ausência de

4 4 de 7 18/10/ :40 reserva, sem anemia: ferritina sérica entre 10 e 25 ng/ml, com hemoglobina superior à 13 g% no homem e superior à 12 g% na mulher. O quadro 2 mostra os valores do estado do ferro no organismo de acordo com as tabelas vigentes, considerando-se como normal o mais freqüente, e de acordo com os conhecimentos atuais, considerando-se como normal o mais fisiológico Já vimos que a ferritina aumenta com o passar dos anos e que este aumento está relacionado com a maior incidência de infarto do miocárdio, neoplasias malignas, infecções e da própria mortalidade. Quadro 2 Estado do ferro no organismo de acordo com os conhecimentos atuais, considerando-se como normal o mais fisiológico, e os valores das tabelas vigentes onde se considera como normal o mais freqüente. Diminuição das reservas de ferro Valores Normais (mais freqüente) Parâmetro Valores Normais (mais fisiológico) Aumento das reservas de ferro < 10 H: M: Ferritina (nanograma/ml) > 25 > Capacidade total de ligação do ferro No plasma (TIBC) (microgramas %) < 200 < Transferrina (mg%) < Saturação da Transferrina (%) < 50 H: M: Ferro Sérico (microgramas %) NOTA: Aumento da ferritina, faz diagnóstico de aumento das reservas de ferro, na ausência de: inflamação, infecção, moléstia hepática e aumento do turnover de hemácias. Dois parâmetros de diminuição das reservas de ferro faz diagnóstico de deficiência de ferro. Deficiência de ferro com hemoglobina inferior à 13% no homem e 12% na mulher, faz diagnóstico de anemia ferropriva. H = homem M = mulher Vimos também que a diminuição das reservas de ferro faz reduzir a incidência do infarto, câncer e infecções, e ainda diminuir o índice de mortalidade, como verificado nos doadores de sangue de Lombardi. Agora devemos responder à pergunta por que trabalhos tão importantes ficaram esquecidos da comunidade cientifica por tanto tempo? Uma tentativa de resposta: É muito difícil considerar um nutriente tão importante como o ferro, que participa de tantas reações vitais, do transporte de oxigênio na hemoglobina e no transporte de elétrons na mitocôndria, como um elemento prejudicial. A luz chegou com a descoberta dos radicais livres de oxigênio, quando mostrou-se que o ferro é um dos principais metais de transição que catalisa a produção dos radicais hidroxila, um dos radicais livres mais tóxicos do organismo. Através da reação do Fenton o ferro aumenta a geração dos radicais hidroxila, os quais peroxidam a LDL, aceleram o desenvolvimento das placas de ateroma e obstruem as coronárias, aumentando a incidência e a gravidade da angina pectoris e do infarto do miocárdio. Se a artéria atingida for a carótida teremos o acidente vascular cerebral, e assim por diante. A produção de radicais hidroxila na intimidade do cromossomo, altera a molécula do DNA e dependendo da eficácia do sistema de reparo, podemos ter o desencadeamento do fenômeno da iniciação do câncer. Por outro lado, sabe-se que o próprio elemento (ferro) funciona como nutriente essencial e limitante para a célula cancerosa. A célula cancerosa adora o ferro. O excesso de radicais livres altera o funcionamento do sistema imunológico provocando diminuição da imunidade celular e humoral e desta forma aumenta a incidência e a gravidade das infecções. O ferro de modo análogo ao que acontece nas células neoplásicas, funciona como nutriente essencial para os microorganismos patogênicos. Desta forma, através da geração de radicais livres de oxigênio, explica-se grande parte dos efeitos do acumulo de ferro no organismo, entretanto, para promover a formação de radicais livres, o ferro deve ser liberado da ferritina e das hemeproteínas. O quadro 3 mostra alguns dos fatores que liberam o ferro da ferritina. Muito importante para nós clínicos, do ponto de vista pratico, é que cada vez mais cresce o número de trabalhos mostrando que a diminuição das reservas corporais de ferro in vivo, associa-se com a diminuição das lesões provocadas pelos radicais livres em vários tecidos e órgãos, abrindo portanto um novo campo para agirmos na prevenção de vários tipos de doenças a deficiência de ferro, diminui inflamação agudas e crônicas, incluindo a artrite reumatóide. A deficiência de ferro, diminui a fibrose pulmonar induzida pela bleomicina. A depleção de ferro ou a sua quelação, reduz o edema cerebral na isquemia / reperfusão. A depleção de ferro: aumenta a defesa antioxidante in vivo inibe a peroxidação lipídica diminui a lesão do coração submetido a isquemia / reperfusão. diminui área de infarto do coração diminui a incidência e a gravidade de arritmias cardíacas

5 5 de 7 18/10/ :40 diminui a incidência de insuficiência cardíaca Chegou agora o momento de verificarmos quais são as estratégias que podemos empregar para diminuir as reservas corporais de ferro. Quadro 3 Fatores que aumentam a liberação do ferro da ferritina: Radical hidroxila Radical superóxido Xantina oxidase Álcool Isquemia regional Isquemia global Pós parada cardíaca Pós isquemia: Miocárdio Renal Intestinal Aumento dos substratos da xantina oxidase: Adenosina Inosina Xantina Métodos para diminuir as reservas de ferro A taxa de absorção do ferro é influenciada pela forma e concentração do metal na dieta e pela composição da refeição na qual ele é consumido. O ferro na dieta está presente, metade como ferro heme e metade como não heme. O ferro heme é de origem animal e de alta disponibilidade, sendo a taxa de absorção de 10 a 20%. O ferro não heme é de origem vegetal e de baixa disponibilidade, sendo a sua taxa de absorção de apenas 1 a 5%. Os fatores que facilitam ou reduzem a absorção intestinal do ferro são mostrados no quadro 4. Quadro 4 Fatores que afetam a biodisponibilidade do ferro Facilitam a absorção Carne de vaca Carne de frango Peixe Laranja Limão Ácido ascórbico Ácidos: Cítricos Málico Succinico Lático Cisteína Reduzem a absorção chá mate café gema de ovo leite e derivados cálcio em grandes doses fosfatos proteínas da soja cereais vegetais fibras antiácidos Quando se acrescenta qualquer de carne (vaca, frango, peixe, porco, carneiro) à uma refeição vegetariana, aumenta-se a absorção do ferro não heme e acredita-se que o responsável por esse efeito seja a cisteína presente na carne. Proteínas de origem animal, tais como as do ovo, do leite, do queijo e proteínas vegetais, tal como as da soja, provocam efeito contrario, isto é, diminuem a absorção do ferro. Os fitatos, os polifenois e as fibras constituintes dos cereais reduzem a absorção do ferro presente nestes tipos de alimentos. É importante sabermos que a ingestão de um copo de leite ou de suco de laranja aumenta a absorção do ferro em 2,5 vezes. O ácido ascórbico, potente agente redutor, transforma o ferro férrico em ferroso, uma forma de mais fácil absorção. De valor prático e enorme é sabermos que o chá mate reduz em 70% à absorção do ferro e o café em 30%, se ingeridos até uma hora após uma refeição de carne. Assim durante um churrasco, devermos evitar matar a nossa sede com laranjada ou limonada e após a liberação carnal é conveniente a ingestão de café, chá ou chimarrão. Lembrar dos nossos irmãos gaúchos. Outro fator importante no balanço do ferro é o exercício físico. Quando a atividade física é normal perdemos pelo trato gastrointestinal, suor e urina, cerca de 1.0 mg de ferro ao dia. Se corremos longas distâncias podemos perder 2,3 mg de ferro ao dia e assim conseguimos zerar o balanço diário do ferro. Nestas condições acumularemos 1,3 mg de ferro ao dia e aumentamos as nossas reservas corporais do metal com o passar do tempo. Se BALANÇO aumentarmos DO FERROa nossa atividade física podemos perder esses 1,3 mg / dia e zerar o balanço. A doação de 500 ml de sangue 3 vezes ao ano faz perder 200 mg de ferro em cada doação, isto é, 600 mg ao ano ou 1,5 mg ao dia, e também conseguirá manter o balanço de ferro, zerado. A doação de sangue é uma das maneiras mais altruístas de se manter saudável.

6 6 de 7 18/10/ :40 Outra maneira de diminuirmos as reservas de ferro, é empregando substancias que aumentam a sua excreção urinaria. O quadro 5 mostra a eficácia de algumas dessas estratégias. Felippe Jr. administrou ferrum metalicum CH30, a 10 pacientes, na dose de 5 gotas sublingual ao dia, durante 3 dias. Observou aumento da excreção urinaria do ferro de 24 horas de 0,19 mg +- 0,1 mg para 0,5 mg +- 0,1 mg, o que equivale à um aumento de 140% na excreção urinaria do elemento. Em 3 à 6 meses de tratamento observamos também queda dos níveis da ferritina sérica. Este é um método simples, não dispendioso e livre de efeitos colaterais. Como a sua eficácia é menor que a dos outros métodos, o método "homeopático" é indicado para as pessoas saudáveis que apresentam ferritina elevada, isto é, presta-se muito bem na prevenção das doenças que acabamos de estudar. O uso de diluições infinitesimais, para aumentar a excreção urinaria de vários tipos de metais, encontra respaldo em vários trabalhos experimentais da literatura francesa. O EDTA na dose de 1,5 g administrado intravenosamente a 50 pacientes, aumentou a excreção urinaria do ferro de 0,42 mg +- 0,05 para 1,75 mg +- 0,18, isto é, provocou aumento de 320% na excreção do metal. Este método provoca queda mais rápida da ferritina sérica, é livre de efeitos colaterais quando administrado com a técnica adequada, sendo usado nos casos onde se quer efeitos mais rápidos. A deferroxamina aumenta drasticamente a excreção renal de ferro, porém os efeitos colaterais não permitem o seu emprego de rotina na prática médica. Atualmente, estão em desenvolvimento vários tipos de substancias que aumentam a excreção renal de ferro, sem contudo apresentar os efeitos colaterais da deferroxamina. Uma delas é a hidroxipiridinona ( substância L1) que aumenta a excreção urinaria de ferro para níveis de 16 a 53 mg / dia. Uma maneira eficaz e muito bondosa de se livrar do ferro é pela doação de sangue: 500 ml fazem perder 200 mg de ferro. Vale lembrar que a doação de pessoas com idade superior à 65 anos e isenta de perigo, quando se leva em consideração somente a idade. Resumindo, tomando-se cuidado com a nutrição e com a atividade física, podemos evitar o aumento gradativo das reservas de ferro com o passar da idade, e com as outras medidas aqui discutidas, podemos diminuir estas reservas e assim estaremos investindo na saúde, estaremos diminuindo a probabilidade da população adquirir câncer, infarto do miocárdio e infecção de repetição. Estaremos estabilizando cromossomos e trilhando um dos caminhos que nos levará aos 120 anos sem doenças Quadro 5 Eficácia de alguns métodos de retirada de ferro do organismo Procedimento Controle Ferrum metalicum CH30 EDTA ( 1,5 g) Deferroxamina Hidroxipiridinona Excreção Renal Ferro/24 horas 0,1 mg 0,5 mg 1,75 mg mg mg Nota: Doação de 500 ml de sangue equivale à perda de 200 mg de ferro. Conclusão: Inúmeros trabalhos nos mostram mais um caminho no sentido da prevenção das doenças degenerativas da idade. Aprendemos com eles que o aumento das reservas corporais de ferro, via geração de radicais hidroxila, aumentam a incidência e a gravidade das neoplasias malignas, do infarto do miocárdio, das infecções e também aumentam a mortalidade. Mais importante ainda, podemos diminuir tanto a incidência como a gravidade dessas doenças se mantivermos as reservas de ferro, não em níveis considerados normais pelas tabelas vigentes e sim em valores onde tais patologias possuam um risco muito pequeno de se desenvolverem. Tais valores, para a ferritina sérica, a qual reflete a reserva corporal total de ferro do organismo, gira em torno dos 25 ng / ml. Tenhamos sempre em nossas mentes que a reserva corporal total de ferro não é essencial para a vida ou para prevenir anemia, ela é sim uma poderosa promotora da lesão celular. A ferritina sérica deve ser mantida dentro de limites estreitos e seguros, possivelmente entre: 10 ng/ml e 25 ng/ml, o que se constitui em uma importante estratégia de estabilização de genes Referências Bibliográficas Bergeron RJ, et al: Influence of iron on in vivo proliferation and lethality of L 1210 cells. J. Nutr. 115: , Casale, G: Does blood donation prolong life expectancy? 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