Editorial TERAPIA NEOADJUVANTE

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1 B o l e t i m d a Mala Direta Postal Básica /2014 SPM Ass.Bra Mastologia Reg SP Envelopamento autorizado. Pode ser aberto pela ECT ANO XVII - Nº ABRIL 2014 Editorial Boletim 109 Abril 2014 A terapia sistêmica primária (TSP) é um assunto presente no dia-a-dia da prática clínica do mastologista. Participamos, em conjunto com o oncologista e com o radioterapeuta, da seleção dos pacientes que potencialmente se beneficiariam em iniciar o tratamento do tumor da mama com a TSP, na identificação dos pacientes que progrediram na vigência dela e na definição das estratégias de tratamento daqueles que não alcançaram resposta patológica completa (RPC) ou que não responderam a ela. Através da experiência adquirida com os estudos sobre a TSP iniciados em meados da década de oitenta, mais uma vez nos damos conta da heterogeneidade dos tumores da mama. Mesmo dentro das classificações moleculares dos tumores em subtipos específicos (lumi- TERAPIA NEOADJUVANTE Adriana Akemi Yoshimura Médica Assistente do Núcleo de Mastologia do Hospital Sírio Libanês Preceptora dos Residentes de Mastologia do Hospital Sírio Libanês nal A, luminal B, HER-2 superexpresso e triplo negativo), há particularidades na expressão de proteínas, de micrornas e nas alterações genéticas que, se identificadas, possibilitariam individualizar cada vez mais o tipo de terapia a ser instituída. Almejamos poder identificar estes marcadores preditivos de resposta à TSP, conseguir avaliar com acurácia a resposta durante a TSP, possibilitar a realização de cirurgias conservadoras da mama e/ou da axila com segurança e discutir a individualização do tratamento adjuvante (radioterapia e tratamento sistêmico) após o término da TSP. Hoje nos damos conta que se resta tumor residual após a realização da TSP, este é um material rico em informações a respeito do risco de recorrência da doença, das respostas individualizadas às terapias-alvo e da identificação de vias de alteração moleculares e genéticas potencialmente tratáveis, que poderiam resultar no aumento da sobrevida livre de doença e da sobrevida geral das pacientes que não atingiram RPC ou que progrediram com a TSP. Espero que este boletim possibilite a reflexão e a atualização dos principais questionamentos, expectativas e desafios da TSP em nossa especialidade. Boa leitura! TERAPIA NEOADJUVANTE SOCIEDADE BRASILEIRA DE MASTOLOGIA REGIONAL SÃO PAULO Presidente: Vilmar Marques de Oliveira Vice Presidente: Rubens Murilo Athayde Prudêncio 1º Secretário: João Bosco Ramos Borges 2º Secretário: Juvenal Motolla Júnior. 1º Tesoureiro: Vicente Taricone Júnior 2º Tesoureiro: Adriana Akemi Yoshimura Editores: Fabio Bagnoli, Guilherme Novita.

2 ESTUDO DOS TUMORES RESIDUAIS APÓS TRATAMENTO SISTÊMICO PRIMÁRIO A nível molecular, o câncer de mama é uma doença complexa causada por diversas alterações genéticas e epigenéticas que Dra. Kátia Pincerato Médica patologista do laboratório de anatomiapatológica do Hospital SÍRIO LIBANÊS, responsável pela patologia mamária e ginecológica Quando há tumor residual na forma de nódulo macroscópico, representa-se a transição entre tumor e tecido circunjacente com sinais de levam a modificações no processo ce- regressão tumoral para tentar iden- 2 lular incluindo proliferação celular, apoptosis e angiogênese com subsequente aquisição de um fenótipo maligno. As principais anormalidades genéticas observadas incluem aumento na expressão de proto-oncogenes, inativação de genes supressores, instabilidade cromossômica, reativação de telomerases resultando em desregulação da proliferação celular, seleção clonal e formação tumoral. O maior desafio no estudo e tratamento do câncer de mama é a visível heterogeneidade desses tumores, buscando identificar genes e proteínas específicas com valor prognóstico e preditivo de resposta a terapia. A resposta patológica completa do câncer de mama a quimioterapia neoadjuvante é um preditor significante de sobrevida geral e sobrevida livre de doença e tem valor preditivo distinto de acordo com subtipos intrínsecos (luminal B/HER-2 - ; luminal B/HER-2 +; luminal A; HER-2/não luminal, triplo negativo). Embora não haja consenso na literatura sobre o que considerar resposta patológica completa, podemos defini-la como a ausência de câncer (invasivo ou in situ ) na mama e na axila, identificando achados morfológicos no tecido mamário (fibrose, reação macrofágica, infiltrado inflamatório, sinais de hemorragia) consistentes com regressão da neoplasia definindo um leito tumoral. Quando a lesão residual está apenas na forma de componente in situ, a Organização Mundial de Saúde (2012) recomenda considerar resposta patológica completa embora tal recomendação seja questionada por alguns autores, pois a presença de carcinoma in situ, indica um maior risco de recorrência e portanto não representaria resposta patológica completa. Em relação ao status axilar, de acordo com TNM/AJCC, estadiamento pós-qt é igual ao estadiamento padrão, incluindo quando há nos linfonodos apenas células tumorais isoladas (ypn0(i+)), no entanto, a Organização Mundial de Saúde (2012) recomenda que o achado de células tumorais isoladas associado a sinais evidentes de regressão tumoral seja considerado metástase e estadiado como ypn1, não considerando resposta patológica completa. Processamento anatomopatológico do tecido mamário para documentar o volume de câncer residual após quimioterapia neoadjuvante: tificar possível neoplasia invasora residual microscópica Quando leito tumoral é reconhecido porém sem tumor residual evidente; até 5cm incluir todo o leito tumoral em cortes sequenciais e descrever as medidas de todas as margens em relação ao leito tumoral; mais de 5 cm representar de forma semi-seriada. Quando não há leito tumoral aparente e nem tumor residual, representa-se extensivamente no local onde foi colocado um clipe metálico e faz a correlação com os achados de imagem (ressonância magnética) pós-qt. O laudo anatomopatológico deve conter o tamanho da neoplasia invasora residual (sempre 2 dimensões) e a porcentagem dos sinais de regressão tumoral. Em relação aos linfonodos deve conter, tamanho da maior metástase, se há extensão tumoral extracapsular e sinais de regressão tumoral. Literatura recomendada Rosen s Breast Pathology 3º edição, pag Pathology Protocol for Macroscopic and Microscopic Assessment of RCB ( RCB) Change in Tumor Cellularity of Breast Carcinoma after Neoadjuvant Chemotherapy as a Variable in the Pathologic Assessment of Response- Cancer 2004

3 ESTRATÉGIAS PARA IDENTIFICAÇÃO E TRATAMENTO DOS CARCINOMAS INVASIVOS DE MAMA TRIPLO NEGATIVO QUE PROGRIDEM DURANTE A QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE Dra. Laura Testa Médica Oncologista Clínica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) e do Hospital Sírio Libanês Dra. Maria Del Pilar Estevez Diz Médica Oncologista Clínica, Coordenadora da Oncologia Clínica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) e Oncologista Clínica do Hospital Sírio Libanês. A quimioterapia neoadjuvante (QTneo), ou pré-operatória, é uma estratégia de tratamento importante para as pacientes que têm indicação de quimioterapia sistêmica. Inicialmente foi indicada para pacientes com doença avançada, mas irressecável, e posteriormente esta indicação foi estendida para as situações em que há a intenção de preservação da mama em que necessitamos de redução das dimensões da neoplasia para tanto, com resultados cosméticos aceitáveis. O estudo NSABP B-18 demonstrou que com esta modalidade de tratamento é possível o aumento das taxas de preservação da mama, sem prejuízo na sobrevida. Uma vez que objetivo do tratamento é a máxima redução do tumor, preconizamos que todos os ciclos de quimioterapia 3

4 programados para o caso sejam admi- monal e/ou HER2 positivo. Entretanto, pecificidade elevadas (80%), sua indi- nistrados antes da cirurgia. a taxa de recidiva em cinco anos para cação, portanto, deve individualizada. Uma vez que o tratamento é iniciado na presença do câncer, temos também uma oportunidade para a avaliação da efetividade da quimioterapia sistêmica in vivo. Esta avaliação pode ser particularmente importante no câncer de mama triplo negativo (CMTN). O CMTN é definido clinicamente pela ausência de receptores de estrogênio, progesterona e HER2. Molecularmente a maioria deles (70-90%) as pacientes que não alcançam a resposta patológica completa é de 40-50% e a incorporação de novos agentes aos tradicionais, particularmente a carboplatina e/ou anti angiogênicos como o bevacizumabe tem sido testada neste contexto e está associada a maiores taxas de RPC. Estes estudos, entretanto, ainda têm seguimento relativamente curto e os dados de sobrevida de longo prazo não estão maduros. Entretanto, apesar das elevadas taxas de RPC, algumas pacientes podem experimentar progressão de doença durante a QTneo. Alguns estudos tentaram esclarecer o papel do uso de quimioterápicos que não ofereçam resistência cruzada aos que vinham sendo utilizados na QTneo inicial, ou seja, utilizaram uma quimioterapia sequencial ajustada à resposta. No German Gepar- Trio foram avaliadas 2090 pacientes pode ser classificada no subtipo basal- A ausência de neoplasia residual, com CMTN localmente avançado. O tra- -like, isto é, com elevada expressão de invasiva ou in situ, na mama e nos lin- tamento inicial consistia em dois ciclos genes relacionados à proliferação e fonodos provavelmente é a melhor de- de TAC (paclitaxel, doxorrubicina e ci- expressa as citoqueratinas 5,6 e 17. A finição de resposta patológica com- clofosfamida) e as que progrediram fo- heterogeneidade molecular do grupo pleta para este grupo de pacientes. ram randomizadas para continuar com traz inúmeros desafios na definição do Durante a QTneo é essencial que as pa- TAC ou receber NX (vinorelbina e cape- melhor tratamento e diversos estudos cientes sejam acompanhadas do pon- citabina). 30% das pacientes não tive- clínicos têm sido conduzidos para es- to de vista de resposta com exame ram resposta ao TAC e foram randomi- clarecer esta questão. A resposta patológica completa (RPC), com quimioterapia baseada em antraciclinas e taxanos, é obtida em 27% a 45% das pacientes com CMTN e está associada a um melhor prognóstico, com risco de recidiva semelhante ao correspondente grupo receptor hor- clínico da mama e da axila ipsilateral antes de cada ciclo de quimioterapia. Exames de imagem, como ultrassonografia e ressonância magnética estão indicados sempre que houver suspeita clínica de progressão. Não temos estudos prospectivos com PET-FDG neste contexto, apesar de sensibilidade e es- zadas para continuidade com quatro ciclos de TAC ou NX. A resposta radiológica por ultrassonografia foi semelhante entre os grupos (51%), a taxa de cirurgia conservadora foi semelhante (57 VS 60%) e a taxa de resposta patológica completa no grupo que continuou com TAC foi de 5% e de 6% no grupo que migrou para NX. Houve diferença na sobrevida livre de progressão favorecendo o grupo resistente ao TAC que migrou para NX (HR 0,59). Outro importante estudo que explorou esta questão avaliou 1948 mulheres com CMTN inicialmente tratadas com EC (epirrubicina e ciclo- 4

5 fosfamida) +/- bevacizumabe. As pacientes que não responderam a este tratamento foram randomizadas para paclitaxel semanal ou paclitaxel + everolimos. Não houve diferença em taxa de resposta patológica completa ou resposta clínica entre estes dois grupos. Dentre os exames de imagem, a ressonância magnética tem mostrado a melhor correlação com a resposta patológica completa e extensão da lesão residual quando comparado com a mamografia. Entretanto, após a QTneo, tem resultados limitados para avaliação de doença multifocal. Frente a estes resultados, podemos concluir que a quimioterapia neoajduvante é o tratamento padrão para pacientes com CMTN, particularmente nos estádios II ou III. O uso de platinas e antiangiogênicos pode desempenhar um papel relevante para aumentar as taxas de resposta patológica completa nesse grupo de pacientes. A avaliação sistemática e objetiva da resposta é importante para a determinação de prognóstico destas pacientes e são necessários mais estudos para esclarecer o papel da quimioterapia sequencial ajustada à resposta. Leitura recomendada: Ademuyiwa FO, Ellis MJ, Ma CX. Neoadjuvant therapy in operable breast cancer: application to triple negative breast cancer. J Oncol. 2013;2013: Epub 2013 Aug 1 Petrelli F, Coinu A, Borgonovo K, et al.breast Cancer Res Treat Apr;144(2): The value of platinum agents as neoadjuvant chemotherapy in triple- -negative breast cancers: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat Apr;144(2): Gerber B, Loibl S, Eidtmann H et al. German Breast Group Investigators.Ann Oncol Dec;24(12): Neoadjuvant bevacizumab and anthracycline-taxane-based chemotherapy in 678 triple-negative primary breast cancers; results from the geparquinto study (GBG 44). Cameron D, Brown J, Dent R, et al. Adjuvant bevacizumab-containing therapy in triple-negative breast cancer (BEATRICE): primary results of a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol Sep;14(10): Koolen BB, Valdés Olmos RA, Vogel WV, et al. Pre-chemotherapy 18F-FDG PET/CT upstages nodal stage in stage II-III breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy Breast Cancer Res Treat Sep;141(2): Hahn SY, Ko EY, Han BK, Shin JH, Ko ES. Role of diffusion-weighted imaging as an adjunct to contrast-enhanced breast MRI in evaluating residual breast cancer following neoadjuvant chemotherapy Eur J Radiol Feb;83(2): B Gerber, S Loibl, H Eidtmann, et al. Neoadjuvant bevacizumab and anthracycline-taxane-based chemotherapy in 678 triple-negative primary breast cancers. Results from the Geparquinto Study (GBG 44). Ann Oncol. 2013:24(12): ESTUDOS GENÉTICOS TEM PAPEL NA PREDIÇÃO DA RESPOSTA À QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE? Paula Tambellini Membro do Núcleo de Mastologia do Hospital Sírio Libanês Tradicionalmente tem-se indicado a quimioterapia neoadjuvante com as finalidades de tornar um carcinoma inoperável em operável e de modificar a conduta cirúrgica de mastectomia para quadrantectomia. No entanto, foi observado que carcinomas ductais infiltrativos classificados por critérios imunohistoquímicos como superexpressores de HER-2 e triplo-negativos exibem Alfredo Carlos S. D. Barros Coordenador do Núcleo de Mastologia do Hospital Sírio Libanês 5

6 6 resposta mais favorável, com maior chance de resposta completa (RC) ao microscópio (20 a 50%), motivando a terapia primária mesmo em estadiamentos precoces. A análise de casuística do Serviço de Filantropia do Núcleo de Mastologia do Hospital Sírio Libanês, revelou as seguintes taxas de resposta completa: Como o fenótipo imunohistoquímico é reflexo do perfil molecular do tumor, é bem possível que a seleção de casos por parâmetros genéticos venha a ser mais acurada do que por parâmetros morfológicos e imunohistoquímicos, mas o tema ainda não foi bem pesquisado. Alguns dados já existem com relação a respostas em alguns dos sub- RE+HER-2 Total: 113 RE HER-2 Total: 70 tipos intrínsecos moleculares. Para Rouzier e col. a RC foi vista em 6% dos luminais, em 45% dos basalóides, em 45% dos supressores de HER-2 e nenhuma ocorreu entre os normal-like. Quanto às assinaturas genéticas disponíveis no Brasil, Mammaprint/ Blueprint e Oncotype DX, as duas devem permitir predição de resposta. Pelo Mammaprint (70 genes) a resposta completa é excepcional nos casos classificados como de bom prognóstico e de pelo menos de 20% nos de prognóstico ruim (Straver e col.). Melhor discriminação foi obtida pelo Blueprint (80 genes). A resposta completa foi estimada em 56% nos basalóides, 50% nos Her-2 superexpressores, 11% no luminal de alto risco e 3 no baixo risco (Krigsman e col.). RE+ HER-2+ Total: 45 RE HER-2+ Total: 33 Taxa de resposta completa conforme o perfil imunohistoquímico com quimioterapia neoadjuvante (AC T) combinada com herceptina se HER-2 + (261 casos). Pela nossa revisão de literatura não encontramos experiência especificamente com o Oncotype DX. Em conclusão, é possível se predizer a RC mediante a classificação molecular em subtipos intrínsecos, e pela assinatura Mammaprint/Blueprint. Porém, estes testes pela sua sofisticação demandam tempo, não permitem resultado rápido para a decisão sobre o início da quimioterapia, porque até seus resultados serem disponíveis demora- -se de 3 a 5 semanas, tempo indesejável para iniciar a quimioterapia. Por isto, por ora, os fenótipos imunohistoquímicos tem maior aplicação prática para a opção por neoadjuvância. Leituras recomendadas 1. Kaufmann M, von Minckwitz G, Mamounas EP, et al. Recommendations from an International Consensus Conference on the current status and future of neoadjuvant systemic therapy in primary breast cancer. Ann Surg Oncol 2012;19: Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res 2005; 11: Straver ME, Glas AM, Hannemann J, et al. The 70-gene signature as a response predictor for neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2010; 119: Iwamoto T, Lee JS, Bianchini G, et al. First generation prognostic gene signatures for breast cancer predict both survival and chemotherapy sensitivity and identify overlapping patient populations. Breast Cancer Res Treat 2011; 130: Krigsman O, Roepman P, Zwart W, et al. A diagnostic gene profile for molecular subtyping of breast cancer associated with treatment response. Breast Cancer Res Treat 2012; 133:

7 MONITORIZAÇÃO DA RESPOSTA AO TRATAMENTO NEOADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA: RM DE MAMA X US DE MAMAS Em 2033 uma publicação de Rosen concluiu que a monitorização da resposta trou que a acurácia da RM para detectar câncer residual após QT neo é melhor que a da MG (p=.02), melhor à quimioterapia neoadjuvante (QT que o exame clínico (p=.10), mas não neo) realizada através da ressonân- diferente da US (p=.15). Também em cia magnética (RM) era mais fiel que 2013, Atkins publicou um artigo mos- pelo exame clínico. Em 2005, Yeh e trando que o US teve desempenho Kopans publicaram uma pesquisa pouco melhor que RM e ambos mui- mostrando que a RM era melhor que to melhores que MG em tumores tri- a clínica, a ultrassonografia (US) e a plo-negativos. mamografia (MG) na monitorização pós QT neo. Quero agora trazer uma reflexão. Lembrar que nem sempre a si- Esses achados faziam muito sentido. Já àquela época era bem conheci- Dr. Hélio Camargo Campinas, SP Radiologista Direto do CDE Campinas tuação clínica individual é atendida nas pesquisas populacionais. A acu- da a alta sensibilidade da ressonância magnética das mamas. Em uma situação tão dramática como a QT neo, que envolve formas avançadas do câncer de mama e custos elevados de tratamento, estaria justificado lançar mão do método mais sofisticado da propedêutica mamária. Durante muitos anos a ressonância permaneceu como o método padrão para o controle pós QT neo. Em 2013, porém, Marinovich publicou no JNCI um estudo que mos- rácia do método escolhido dependerá do aspecto morfológico e posição do tumor, do padrão da mama ao exame imaginológico e da interação entre esses fatores. A demonstração de uma lesão, como se sabe, é diferente à mamografia, ultrassonografia e res- 7

8 sonância. À mamografia, a demonstração de um nódulo pode ser difícil em uma mama densa (Figuras 1 e 2), mas fácil em uma mama gordurosa. São menos conhecidos, mas não menos importantes, características da RM e da US que afetam a demonstração de uma lesão. À RM, o realce parenquimatoso de base alto pode camuflar uma lesão (figuras 3 e 4). Isso pode ser particularmente significante quando uma lesão tem uma resposta moteada à QT. À ultrassonografia, o grau de heterogeneidade do parênquima mamária pode ter o mesmo efeito. Em mamas de padrão heterogêneo pode ser difícil demonstrar os limites de um tumor (figuras 5 e 6). Quanto à posição da lesão, uma lesão profunda pode ser mais facilmente ser acompanhada à RM que à US (figura 7). Figura 1. A alta densidade mamaria quase impede a demonstracao de um volumoso tumor na mama D, visto apenas pelas suas calcificacoes. Figura 3. Acentuado realce parenquimatoso de base. Em uma mama assim um nodulo com realce fraco pode resultar mal demonstrado. Figura 5. Mama heterogenea ao ultrassom, tornando dificil delimitar um tumor. C M Y CM MY CY CMY Figura 2. Nessa mama gordurosa a mamografia pode ser o metodo de escolha para acompanhar a QT neo. anuncio_mastologia.pdf 1 28/03/ :14:57 Inovação e tecnologia na prevenção do câncer de mama Um dos principais diferenciais do FEMME é a interação da equipe de patologistas, chefiada pela Prof. Dra. Raquel Civolani M. Fernandes, com os médicos do setor de Imagenologia Mamária. A correlação anátomo-radiológica garante uma maior segurança e qualidade no rastreamento do câncer de mama. Ultrassonografia Mamografia Digital Agulhamento Mamário PAAF Core Biópsia Figura 4. Nesse caso quase nao ha realce de base e o realce presente se deve totalmente ao tumor.a ressonancia magnetica teria grande acuraria. Mamotomia Estereotaxia Digital Ressonância Magnética das Mamas com Biópsia Anatomia Patológica e Citopatologia Genética Figura 6. Nodulo facil de controlar ao ultrassom. Central de Atendimento: Responsável Técnico: Prof. Dr. Décio Roveda Jr - CRM K 8

9 no sentido de acompanhar essa pa- Concluindo, as evidências atuais ciente com ressonância magnética. mostram que para monitorizar a res- A personalização na escolha do mé- posta à quimioterapia neoadjuvan- todo, pode gerar uma significativa te, a ultrassonografia e a ressonância economia de recursos para os servi- magnética têm acurácia semelhante e ços sem comprometer a qualidade a mamografia é inferior (embora possa do atendimento. ser indicada em casos específicos). Nas Figura 7. Lesao profunda, melhor avaliada com RM. O mais importante, no interesse da paciente sendo atendida, é saber qual o seu status em relação aos parâmetros acima. Recomendo que, ao início da QT, seja feita uma avaliação junto com o radiologista da situação daquela paciente, escolhendo-se o melhor exame para monitorizar a QT neo daquela paciente. Com frequência, ao se utilizar a RM, será prático e de baixo custo associar a US. Em um serviço que habitualmente monitore QT neo com US, a identificação de uma portadora de mama heterogênea ao US ou tumor profundo (situações que dificultam a demonstração do tumor) deve provocar uma consideração de um esforço financeiro Cabe uma consideração adicional. É comum se colocar um clipe na lesão antes de iniciar a QT neo. É importante que sejam utilizados clipes apropriados, que estão disponíveis no Brasil e de custo não significativo nesse contexto. O motivo é que clipes adaptados podem provocar grandes artefatos de imagem à RM, inviabilizando sua utilização no controle pós-tratamento (fig 8). Figura 8. Artefato de clipe marcador portadoras de tumores triplo-negativos há evidências de pequena superioridade da ultrassonografia. No melhor interesse da paciente, contudo, deve- -se individualizar muito a escolha. Considere iniciar com ressonância magnética e ultrassonografia e dependendo das características das imagens obtidas escolher o método de controle. Referências: Rosen EL, et al. Accuracy of MRI in the detection of residual breast cancer after neoadjuvant chemotherapy. Am J Roentgenol. 2003;181(5): Yeh E, et al. Prospective comparison of mammography, sonography, and MRI in patients undergoing neoadjuvant chemotherapy for palpable breast cancer. Am J Roentgenol. 2005;184(3): Atkins JJ, et al. Which Imaging Modality Is Superior for Prediction of Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Triple Negative Breast Cancer?, Journal of Oncology, vol. 2013, Article ID , 7 pages, doi: /2013/ Marinovich ML, et al. Meta-Analysis of Magnetic Resonance Imaging in Detecting Residual Breast Cancer After Neoadjuvant Therapy JNCI J Natl Cancer Inst (2013) 105 (5):

10 CIRURGIA CONSERVADORA APÓS QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE: É UMA REALIDADE? CUIDADOS NO SEU PLANEJAMENTO Prof. Dr. Gil Facina Professor Adjunto Doutor da Disciplina de Mastologia da Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina Dr. Andrei Alves de Queiroz Pós-graduando da Disciplina de Mastologia da Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina O tratamento sistêmico, com o emprego de drogas mais efetivas e toleráveis, passou a ser largamente utilizado no tratamento do câncer de mama. Nos casos avançados, o uso antes da cirurgia (sinônimos: quimioterapia neoadjuvante (QN), primária ou pré-operatória) pode reduzir o volume tumoral e elevar as taxas de cirurgia conservadora. O estudo NSABP B-18 (1997) avaliou a aplicação de quatrociclos de QN e observou aumento de 175% na taxa de cirurgia conservadora para tumores >5cm. Em 2014 o protocolo EORTC 10994/ BIG 1-00 encontrou resposta patológica completa (RPC) em 18% dos casos submetidos à QN, e esta variou segundo o subtipo molecular, sendo, respectivamente, de 7,5% para tumores luminal A, 15% para luminal B não HER-2, 22% para luminal B Her-2 positivo, 31% para triplo negativo e 36% para Her-2 não luminal. A RPC foi fator preditor de melhores sobrevidas global e livre de doença, independentemente do subtipo molecular. Cirurgia da mama A cirurgia conservadora leva à sobrevida global equivalente, em seguimento superior a 25 anos, quando comparadas à mastectomia. O planejamento cirúrgico na QN deve ser minucioso e envolve as seguintes etapas: 1) avaliação imaginológica, antes e após a QN; 2) marcação da lesão pré-qn; 3) localização pré-operatória do clipe ou lesão residual impalpável; 4) estudo patológico intraoperatório das margens cirúrgicas e da região retroareolar; 5)marcação intra- 10

11 operatória do leito cirúrgico, com clipes, a fim de facilitar o planejamento radioterápico. Exames de imagem: A correta avaliação da doença residual é fundamental para o planejamento cirúrgico. A ressecção limita-se à doença restante, independentemente do tamanho inicial. A estimativa do tumor residual pós-qn baseia-se no exame físico e nos exames de imagem e, a ressonância magnética (RN) é comprovadamente o método que melhor se correlaciona com o tamanho da doença invasiva residual. A ultrassonografia é amais utilizada na ausência da RM e a mamografia é primordial no planejamento de pacientes com microcalcificações. Marcação da lesão: Osítio do tumor inicial deve ser marcado para que o cirurgião possa, caso haja RPC, encontrar a área da lesão prévia durante o ato operatório. Usa-se: Inserção de clipe metálico no centro do tumore/ou Tatuagem da pele: no ponto central oumarcação dos pontos cardinais Planejamento: Aescolhado procedimento cirúrgico dependerá das distâncias do tumor à placa areolopapilar (PAP) e pele, além do volume tumoral residual. Considera-se resseção adequada quando a lesão é completamente retirada e há tecido normal interposto entre o tumor e a margem da ressecção (células tumorais não atingem a tinta). Técnicas de oncoplastia são seguras e podem ser empregadas. Deve-se identificar as margens da loja operatória com clipes metálicos (três ou mais). MAMOGRAFIA BIÓPSIA PERCUTÂNEA BIÓPSIA CORE PESQUISA DE LINFONODO SENTINELA LOCALIZAÇÃO RADIOGUIADA ROLL AGULHAMENTO MAMÁRIO ULTRA-SONOGRAFIA DENSITOMETRIA ÓSSEA Central de agendamento: Horário de atendimento: segunda à sexta-feira, das 8h às 18h /sábado, das 8h às 12h Rua Itapeva, 366, cjto 83/ atendimento@uddo.com.br Acometimento cutâneo: Quando há comprometimento cutâneo (linfema), a opção pela cirurgia conservadora é controversa e poderia ser realizada em casos selecionados. Reserva-se para situações onde o acometimento inicial da pele é pequeno e a QN reduz a doença. Neste caso, resseca-se a área cutânea previamente infiltrada. Pacientes com linfedema extenso ou que permanecem com doença cutânea pós-qn devem ser submetidas à mastectomia. Abordagem axilar: A biopsia de linfonodo sentinela (BLS) está estabelecida como abordagem ideal para estadiamento do tumor em pacientes com linfonodo axilar clinicamente negativo (N0) e pode ser realizada antes ou após a QN. A paciente com linfonodo axilar acometido deve ser submetida à linfonodectomia. Atualmente a maior discussão relativa à abordagem axilar refere-se aos casos em que a paciente apresenta linfonodo axilar comprometido e que se torna clinicamente negativo após a QN. Nesta condição, o Sentina Trial (2013) 11

12 encontrou o LS em 80,1% dos casos e o resultado falso-negativo (FN) foi 14,2%. O estudo ACOSOG Z1071 (2013) mostrou que 41% destes casos apresentaram RPC axilar pós-qn (ypn0), todavia a taxa média de identificação do LS foi 92,7% (92,9% para N1 e 89,5% para N2) e, o resultado falso-negativo médio foi 12,6%. O emprego da técnica combinada (corante e radioisótopo) acarretou FN (10,8%)menor do que o usode agente isolado (20,3%). Os autores concluíram que taxas de FN poderiam ser aceitáveis caso fossem ressecadostrês ou mais LS e utilizado a técnica de marcação combinada (azul patente e tecnécio). Há necessidade de novos estudos prospectivos para se definir a abordagem nesta condição. Conclusões: O planejamento da cirurgia conservadora na paciente submetida àquimioterapia neoadjuvante se inicia no momento do diagnóstico, com o estadiamento adequado,por meio de exame físico cauteloso e com avaliação imaginológica completa, incluindo-se a ressonância magnética (se disponível). A área do tumor inicial deve ser marcada, se possível com clipe metálico no interior da lesão e tatuagem cutânea nas extremidades do tumor.o planejamento cirúrgico deve considerar a doença residual e a avaliação patológica intraoperatória é indispensável. As técnicas de oncoplastia podem ser utilizadas com segurança e deve-se identificar as margens da loja cirúrgica com clipes metálicos a fim de permitir melhor planejamento radioterápico. Leitura Recomendada 1. Fisher B, Brown A, Mamounas E et al. Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Clin Oncol. 1997;15(7): Mamounas EP. NSABP Protocol B-27. Preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide followed by preoperative or postoperative docetaxel. Oncology (Williston Park). 1997; (6 Suppl 6): Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD et al. Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27. J Clin Oncol. 2008; 26(5): Giuliano AE, McCall L, Beitsch P et al. Locoregional recurrence after sentinel lymph node dissection with or without axillary dissection in patients with sentinel lymph node metastases: the American College of Surgeons Oncology Group Z0011 randomized trial. Ann Surg. 2010;252(3): Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T et al. Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol (7): Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA et al. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA. 2013; 310(14): Bonnefoi H, Litière S, Piccart M et al. Pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy is an independent predictive factor irrespective of simplified breast cancer intrinsic subtypes: a landmark and two-step approach analyses from the EORTC 10994/ BIG 1-00 phase III trial. Ann Oncol Mar 11. [Epub ahead of print] Todos os textos apresentados nesse boletim são publicados - na íntegra - conforme enviados pelos respectivos autores. Toda informação e opinião pessoal exposta, é de responsabilidade exclusiva do Autor. Os editores do boletim são responsáveis somente pela organização e execução do mesmo. Fabio Bagnoli e Guilherme Novita 12

13 RADIOTERAPIA APÓS MASTECTOMIA E QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE EM CARCINOMAS INVASORES DE MAMA ESTÁDIOS II E III: SEMPRE INDICAR? QUANDO INDICAR? Trata-se de paciente com 50 anos, pré menopausa, com CDI (mama direita) triplo ne- dioterapia pós mastectomia não devem ser transferidas de maneira direta quando indicada quimioterapia neo- gativo / Ki 67 elevado - Estadiamento adjuvante. ct4nxm0 Não há trabalhos prospectivos ale- Progressão após durante esquema atorizados que avaliam o papel da Ra- AC-T e gemzar + CDDP dioterapia pós mastectomia no cená- MRM + EAx pt4bn0m0 rio da Quimioterapia neoadjuvante, Indicamos Radioterapia em pare- sendo os critérios utilizados para a in- de costal (plastrão) direita e fossa à direta com dose de 50 Gy em 25 frações Ernane Bronzatt Radio-oncologista HCOr dicação de Radioterapia após a mastectomia motivo de grande debate. + boost em cicatriz com elétrons com Buchholz e colaboradores do MD dose de 10 Gy em 5 frações. Anderson Cancer Center, investigaram Irradiaremos a drenagem linfonodal tendo em vista o perfil biológico desfavorável com péssima resposta ao tratamento sistêmico e evidência de acometimento linfonodal axila previamente à QT neoajuvante. Considerando que até no cenário adjuvante o Trial do MA 20 demonstrou benefício da irradiação das drenagens linfonodais mesmo para pacientes linfonodo negativas quando de alto risco Discussão: O papel da Radioterapia pós mastectomia está bem estabelecido para Gabriel Oliveira Bernardes Gil as pacientes com tumores localmente avançados, inclusive com benefício de sobrevida global demonstrado por vários trabalhos. As recomendações estão baseadas na avaliação patológica inicial da peça cirúrgica. A quimioterapia neoadjuvante pode resultar em diminuição da extensão da doença axilar e mamária. Dessa maneira, as recomendações consolidadas para Ra- o papel da quimioterapia neoadjuvante e mastectomia sem Radioterapia pós operatória em 150 pacientes com câncer de mama. As taxas de recaída loco-regional atingiram 27%. O estadio clínico avançado na apresentação, o comprometimento patológico de quatro ou mais linfonodos e a não utilização do tamoxifeno foram fatores que aumentaram o índice de recaída local. Os autores concluíram que a doença em estádios avançados na apresentação e linfonodos positivos após a quimioterapia encerram um risco significativo de recorrência lo- 13

14 co-regional. A presença de resposta rapia neoadjuvante e mastectomia, patológica completa linfonodal apos patológica completa não exclui a ne- a radioterapia pós mastectomia foi a Quimioterapia (ypn0). Todos os 248 cessidade de Radioterpia pós mastec- benéfica tanto controle local e so- pacientes foram submetidos a irra- tomia nesse cenário. brevida em tumores ct3 ou estadios diação da mama e 158 também re- O segundo estudo do MD Ander- III- IV e em pacientes com quatro ou ceberam irradiação da cadeia linfo- son Cancer Center, com 542 pacien- mais linfonodos positivos. nodal. Os resultados deste estudo tes tratados com quimioterapia Barbara Fowble, a partir de revi- retrospectivo sugeriram que pacien- neoadjuvante, mastectomia, e Ra- são da literatura disponível, demons- tes cn0 e cn1 com linfonodos pato- dioterapia pós operatória demons- traram que estádio I e II (T1-T2, N0-1), logicamente negativos após quimio- trou que a adição de Radioterapia RE positivo, > 40 anos e com resposta terapia neoadjuvante e cirurgia têm pós mastectomia reduziu o risco ab- patológica completa ou com 0-3 linfo- resultados favoráveis e um baixo ris- soluto da recaída loca-regional de 22 nodos sem invasão angiolinfática ou co de recidiva loco-regional. Alem para 11 %. A Radioterapia pós mas- extravasamento capsular possuem disso, que Radioterapia isolada da tectomia foi melhorou o controle lo- risco de recaída loco-regional < 10% mama não esta associada associada co-regional em pacientes com Está- sem Radioterapia. a um maior risco de recaída local ou gio IIB, tamanho do tumor residual De acordo com a ASCO, nó evi- morte quando comparada com a irra- > 2 cm e 4 ou mais linfonodos posi- dencias suficientes para fazer re- diação combinada com a drenagem tivos no momento da cirurgia. Em comendações consistentes sobre a linfonodal. atualização de 2005, os fatores clíni- Radioterapia pós mastectomia nos Especificamente, os pacientes com cos associados a recorrência loco-re- pacientes submetidos à Quimiote- estágio clínico III ao diagnóstico tive- gional foram estadiamento clínico, rapia neoadjuvante. No entanto, em ram um risco de recidiva loco-regional acomentimento linfonodal supraclavicular ipsilateral, resposta à quimioterapia, tamanho do tumor no exame físico após a quimioterapia e não uso do tamoxifeno (p = 0,04 para todos os fatores). Os preditores patológicos da recaída loco-regional foram o número de linfonodos positivos, a dissecção de < 10 linfonodos, doença multifocal / multicêntrica, invasão do espaço linfovascular, extensão extracapsular, o envolvimento da pele e mamilo, e receptores de estrógeno negativos (p = 0,05 para todos fatores ). Neste estudo os auto- geral, a ASCO recomenda que os pacientes que necessitam de mastectomia após terapia sistêmica devem receber Radioterapia pós operatória baseado na impossibilidade de saber com precisão estadio patológico inicial, incluindo o tamanho do tumor e o status axilar. Segundo os ensaios clínicos NSA- BP B- 18 e B- 27 a resposta patológica completa na axila varia entre 20-40%. A taxa de recaída linfonodal para os pacientes submetidos a mastectomia sem radioterapia foi < 5%. Daveau avaliou 248 pacientes, estadio de 20 % em 5 anos, mesmo depois de boa resposta ao tratamento sistêmico (definida como tamanho tumor residual < 5 cm e 0 a 3 linfonodos comprometidos. Dados do NSABP B -18 e B -27 sugerem que os pacientes com linfonodo positivo após a quimioterapia também têm uma taxa clinicamente relevante de recidiva loco-regional. O risco de recidiva loco-regional em 8 anos após a mastectomia foi de 15% para 447 pacientes que tinham linfonodos positivos residuais após a quimioterapia pré-operatória. Em contraste, tanto NSABP B-18/B-27 e os 14 res concluíram que após a quimiote- cn0-2 ao diagnóstico com resposta dados do MD Anderson sugerem que

15 os pacientes com doença estágio clí- Garg AK, Oh JL, Oswald MJ, et al. Effect of postmas- ponse to neoadjuvant chemotherapy. Int J Ra- nico II que têm linfonodos negativos após a quimioterapia pré-operatória têm um risco de recidiva loco-regional em 8 anos após a mastectomia inferior a 10 %. Não existem dados suficientes em relação para determinar a omissão da irradiação da drenagem linfonodal em pacientes com linfonodos negativos após a quimioterapia neoadjuvante. Em conclusão, a Radioterapia pós mastectomia desempenha um papel importante na manejo dos pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante e mastectomia nos tumores tectomy radiotherapy in patients <35 years old with stage II III breast cancer treated with doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy and mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69: Buchholz TA, Katz A, Strom EA, et al. Pathologic tumor size and lymph node status predict for different rates of locoregional recurrence after mastectomy for breast cancer patients treated with neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: Buchholz TA, Tucker SL, Masullo L, et al. Predictors of local-regional recurrence after neoadjuvant chemotherapy and mastectomy without radiation. J Clin Oncol 2002; 20: Buchholz TA, Huang EH, Berry D, et al. Her2/neu- -positive disease does not increase risk of locoregional recurrence for patients treated with diat Oncol Biol Phys 2007; 68: Gilliot O, Durando X, Abrial C, et al. Does regional lymph node irradiation improve the outcome of N0 and pn0 breast cancer? Cancer Invest 2010; 28: Keam B, Im SA, Kim HJ, et al. Clinical significance of axillary nodal ratio in stage II/III breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2009; 116: Le Scodan R, Selz J, Stevens D, et al. Radiotherapy for stage II and stage III breast cancer patients with negative lymph nodes after preoperative chemotherapy and mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 82: e1 7 Mamounas E, Bellon JR. Local-regional therapy considerations in patients receiving preoperative chemotherapy. In: J Harris, M Morrow, C Osborne, eds. Diseases of the Breast. 4th ed. Philadelphia: localmente avançados da mama. Para tumores estádio clínico T3, estádio III, estadio IV ou 4 ou mais linfonodos a Radioterapia tem benefício tanto em controle local, quanto em sobrevida. Dessa forma, deve ser considerada para esse grupo de pacientes independentemente da sua resposta à quimioterapia neoadjuvante. Referências: Fowble BL, Einck JP, Kim DN, et al. Role of postmastectomy radiation after neoadjuvant chemotherapy in stage II III breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 83: Valero V, Buzdar AU, Hortobagyi GN. Locally advanced breast cancer. The Oncologist 1996; 1: Abdel-Wahab M, Wolfson A, Raub W, et al. The importance of postoperative radiation therapy in multimodality management of locally advanced breast cancer: a phase II trial of neoadjuvant MVAC, surgery, and radiation. Int J Radiat neoadjuvant doxorubicin-based chemotherapy, mastectomy, and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59: Garg AK, Strom EA, McNeese MD, et al. T3 disease at presentation or pathologic involvement of four or more lymph nodes predict for locoregional recurrence in stage II breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy without radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59: Huang EH, Tucker SL, Strom EA, et al. Postmastectomy radiation improves local-regional control and survival for selected patients with locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy. J Clin Oncol 2004; 22: Huang EH, Tucker SL, Strom EA, et al. Predictors of locoregional recurrence in patients with locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy, mastectomy, and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62: McGuire SE, Gonzalez-Angulo AM, Huang EH, et al. Postmastectomy radiation improves the outcome of patients with locally advanced Breast Lippincott, Williams and Wilkins; 2010: Buchholz TA, Lehman C, Harris J. Statement of the science concerning locoregional treatments after preoperative chemotherapy for breast cancer: a National Cancer Institute Conference. J Clin Oncol 2008; 26: Recht A, Edge SB, Solin LJ, et al. Postmastectomy radiotherapy: guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001; 19: Fisher B, Brown A, Mamounas E, et al. Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowell Project B-18. J Clin Oncol 1997; 15: Kuerer HM, Newman LA, Smith TL, et al. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 1999; 17: Bear HD, Anderson S, Brown A, et al. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: Preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Pro- Oncol Biol Phys 1998; 40: cancer who achieve a pathologic complete res- ject Protocol B-27. J Clin Oncol 2003; 21:

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