Análise do Desfecho de Pacientes Cirróticos Portadores de Carcinoma Hepatocelular em Lista de Espera para Transplante Hepático

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DE PORTO ALEGRE UFCSPA CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM HEPATOLOGIA Leonardo Wagner Grillo Análise do Desfecho de Pacientes Cirróticos Portadores de Carcinoma Hepatocelular em Lista de Espera para Transplante Hepático Porto Alegre 2013

2 I Leonardo Wagner Grillo Análise do Desfecho de Pacientes Cirróticos Portadores de Carcinoma Hepatocelular em Lista de Espera para Transplante Hepático Dissertação submetida ao Programa de Pós- Graduação em Hepatologia da Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre como requisito para a obtenção do grau de Mestre Orientador: Dr.Claudio Augusto Marroni Porto Alegre 2013

3 II

4 III AGRADECIMENTOS Muitas são as pessoas que merecem meu agradecimento por haverem contribuído, de diferentes maneiras, para que eu conseguisse realizar esta pesquisa. À minha esposa Simone, pelo incentivo, companheirismo, afeto e pela alegria de ser a mãe de minhas filhas Maria Antônia e Carolina, meus maiores amores. Aos meus pais, Fernando e Judite, que me transmitiram os valores pelos quais norteio minha vida. Aos meus irmãos Rodrigo e Luciana pela amizade e parceria. Ao meu orientador, Dr. Claúdio Augusto Marroni, pelos seus ensinamentos, credibilidade e paciência. Aos colegas Gustavo Drügg Hahn, Leonardo Comerlatto e Lucas Gonçalves Matte pelo auxílio na coleta de dados do trabalho. À Secretaria do Programa de Pós-Graduação da UFCSPA, especialmente à Luciani por sua atenção e dedicação. Em especial a Deus, por todas as graças alcançadas.

5 IV RESUMO Introdução e Objetivos: Cirróticos possuem maior risco de desenvolver carcinoma hepatocelular (CHC) e o transplante ortotópico de fígado (TOF) é opção terapêutica capaz de tratar o câncer e a disfunção hepática. Objetiva-se avaliar o desfecho de pacientes cirróticos portadores de CHC em lista para transplante hepático, determinando fatores preditivos de retirada de lista (dropout). Pacientes e Métodos: Estudo observacional, retrospectivo, de coorte histórica, em hospital geral no sul do Brasil de maio de 2006 a dezembro de 2010, de pacientes até a realização do transplante ou dropout. Análise por modelo de Regressão de Cox e curvas de Kaplan-Meier com comparação pelo teste de Log-rank. Resultados: De 148 pacientes, 70,9% foram transplantados e 29,1% foram excluídos da lista por progressão do tumor e ou morte, estando 79,1% dentro do critério de Milão. Fatores preditivos de dropout na análise univariada com significância estatística (p<0,05): nível de Alfafetoproteína > 20 ng/ml [Hazard ratio (HR), 2,4; 95% intervalo de confiança (IC), 1,3-4,4] e tumor fora do critério de Milão (HR, 3.4; 95% IC ); em análise multivariável com significância estatística (p<0,05): classificação de Child-Pugh B e C (HR, 2,1; 95% IC 1,1-4,2) e tumor fora do critério de Milão (HR, 2,9; 95% IC 1,4-6,0). Fatores independentes de dropout da lista para TOF: tumor fora do critério de Milão (HR, 2,9; 95% IC 1,4-6,0) e possuir classificação de Child-Pugh B ou C (HR 2,1; 95% IC 1,1-4,2). Conclusão: O critério de Milão, assim como o nível da Alfafetoproteína e a classificação de Child-Pugh identificaram indivíduos com maior risco de saída de lista durante espera por órgão. Palavras-chave: Cirrose hepática. Transplante de fígado. Carcinoma hepatocelular. Dropout.

6 V ABSTRACT Introduction and Objectives: Patients with cirrhosis present a high risk of developing hepatocellular carcinoma (HCC). The orthotopic liver transplant (OLT) is an effective therapeutic option for treating cancer and hepatic dysfunction. This study evaluates the outcome of patients with cirrhosis with HCC in liver transplant waiting list and predictive factors for dropout. Subjects and Methods: An observational, retrospective historical cohort study was conducted in a general hospital in the south of Brazil from May 2006 to December 2010 with patients up to the time of transplant or dropout. Analysis was performed using the Cox Regression model and Kaplan-Meier curves and comparison, by the Log-rank test. Results: Of the 148 patients evaluated, 70.9% underwent OLT and 29.1% were dropped out due to tumor progression or death; 79.1% were within the Milan criteria. Predictive factors for dropout at univariate analysis that presented statistic significance (p<0.05) were alphafetoprotein level > 20 ng/ml [Hazard Ratio (HR), 2.4; 95% confidence interval (CI), ] and tumor outside Milan criteria (HR, 3.4; 95% CI ); and in multivariate analysis with statistic significance (p<0.05) were Child-Pugh B and C (HR, 2.1; 95% IC ). Factors independent from OLT waiting list dropout were tumor outside the Milan criteria (HR, 2.9; 95% CI ) and Child-Pugh B or C (HR 2.1; 95% CI ). Conclusion: Milan criteria, alpha-fetoprotein, and Child-Pugh classification were able to identify individuals at higher risk of dropout from liver transplant waiting list. Keywords: Hepatic cirrhosis. Liver transplantation. Hepatocellular carcinoma. Dropout.

7 VI LISTA DE FIGURAS Figura 1 Número de pacientes CHC listados para o transplante hepático e o número de pacientes CHC submetidos ao transplante de 2006 a Figura 2 Número de pacientes CHC listados entre 2006 e 2010 que não preencheram o critério de Milão Figura 3 Probabilidade de dropout em pacientes portadores de CHC em lista de transplante hepático Figura 4 Sobrevida acumulada de dropout da lista em pacientes que preencheram e não preencheram o critério de Milão Figure 1 Number of HCC patients listed for hepatic transplantation with and number of HCC patients who underwent transplantation Figure 2 Number of CHC patients listed between 2006 and 2010 not conforming Milan criterion Figure 3 Dropout probability in patients carrying HCC in waiting list for hepatic transplantation Figure 4 Accumulated survival after dropout from list in patients conforming and not conforming Milan criterion

8 VII LISTA DE TABELAS Tabela 1 Características clínicas e demográficas de 148 pacientes cirróticos portadores de carcinoma hepatocelular ao entrar em lista de transplante hepático no Hospital Dom Vicente Scherer. Período de maio de 2006 a dezembro de Tabela 2 Características macroscópicas do carcinoma hepatocelular no momento da entrada em lista de espera para o transplante hepático Tabela 3 Análise univariada e multivariável de preditores de dropout de lista de espera de candidatos a transplante hepático portadores de carcinoma hepatocelular Table 1 Clinical and demographic characteristics of 148 cirrhotic patients carrying HCC in waiting list for hepatic transplantation at Hospital in south of Brazil. May 2006-December Table 2 Macroscopic features of HCC at entry in waiting list for hepatic transplantation Table 3 Univariate and multivariate analysis of waiting list dropout predictors for candidates to hepatic transplantation carrying HCC

9 VIII SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO JUSTIFICATIVA OBJETIVO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ARTIGO CIENTÍFICO - VERSÃO EM PORTUGUÊS ARTIGO CIENTÍFICO - VERSÃO EM INGLÊS CONCLUSÃO... 87

10 1 1 INTRODUÇÃO A cirrose é definida como o estágio final da doença hepática crônica. Ela decorre da destruição e regeneração das células hepáticas promovendo mudanças histológicas, como a presença de fibrose e formação de nódulos regenerativos, levando, assim, à desorganização da arquitetura parenquimatosa e vascular hepática. A cirrose possui distribuição global e estimase que sua prevalência oscile entre 4,5% e 9,5%, o que corresponderia a aproximadamente 100 milhões de indivíduos no mundo. Existem marcadas diferenças geográficas relacionadas à prevalência e incidência dessa patologia, associadas fundamentalmente à distribuição dos fatores causais. A hepatite pelo vírus B é o principal agente etiológico da cirrose em países asiáticos, enquanto a hepatite pelo vírus C, o álcool e, recentemente, a esteato-hepatite não alcoólica destacam-se como causas principais de hepatopatia crônica em países desenvolvidos. Em 2001, estimou-se que 771 mil mortes deveram-se à cirrose, e existe a expectativa de que, em 2020, esta, que hoje é considerada a 14ª principal causa de morte em todo o mundo, ocupará a 12ª posição entre os motivos de óbito da população. Assim, é facilmente perceptível a relevância do tema e seu impacto em termos de saúde pública 1. Pacientes cirróticos são suscetíveis a inúmeras complicações clínicas, o que poderá acarretar na drástica redução de sua expectativa de vida. A cirrose foi causa de 25 mil mortes e 373 mil internações nos Estados Unidos no ano de 1998 de acordo com o Centro Nacional de Estatística em Saúde. Estudo de Nader e colaboradores 2 identificou que a cirrose é a principal causa não apenas de internação hospitalar, mas também de mortalidade por doenças hepáticas no Brasil. A doença é responsável por mortes no período de 2001 a 2010, representando 42% dos óbitos por hepatopatias e uma média de mortes/ano, sendo a 13ª causa de morte no Brasil no ano de 2007, subindo para a 12ª posição nos anos de 2008 e No Brasil, o carcinoma hepatocelular é a segunda causa de morte por doenças

11 2 hepáticas, sendo responsável por óbitos quando se considera o período de 2001 a Múltiplos fatores podem predispor a descompensação em portadores de cirrose, incluindo sangramento digestivo, uso de álcool, infecções, uso de medicamentos, desidratação e neoplasias. A transição entre os dois estágios da cirrose ocorreria a uma taxa de cerca de 5-7% ao ano, e, enquanto a sobrevida de cirróticos compensados costuma ser de mais de 12 anos, aquela dos descompensados gira em torno de dois anos 4,5,6. De acordo com a forma de apresentação clínica, os pacientes portadores de hepatopatia crônica são classificados em compensados ou descompensados; pela presença de ascite, icteríca e/ou encefalopatia; ou, ainda, por meio de condições laboratoriais e clínicas, divididos em três grupos diversos (A, B ou C) em ordem de gravidade. Esta última classificação, chamada de Child-Turcotte, modificada por Pugh, apresenta importante valor prognóstico em relação à mortalidade dos pacientes cirróticos. As principais apresentações clínicas de cirrose como hemorragia digestiva, icterícia, ascite, encefalopatia, síndrome hepatorrenal e carcinoma hepatocelular (CHC) relacionam-se à piora do prognóstico dos pacientes. Um modelo desenvolvido por D Amico e colaboradores 7, para predizer óbito desses pacientes em um ano, demonstra que pacientes com cirrose compensada sem varizes apresentam alta probababilidade de sobrevida nesse período (99%), diferentemente do óbito de mais da metade (57%) dos que apresentam ascite e hemorragia por varizes. Embora a classificação de Child-Turcotte-Pugh (CTP) venha sendo aplicada para analisar o prognóstico a longo prazo, o Model for End-stage Liver Disease (MELD) traduz, atualmente, a melhor maneira de predizer a evolução desses indivíduos, e, portanto, tem sido utilizada como critério de alocação de órgãos para o transplante hepático mundialmente. O MELD é um escore desenvolvido prospectivamente para avaliar a severidade da doença hepática crônica, que utiliza valores laboratoriais de bilirrubina sérica, creatinina sérica e INR

12 3 (international normalized ratio) do tempo de protrombina para predizer sobrevida (MELD = 0,957 log e [creatinina mg/dl] + 0,378 log e [bilirrubinas mg/dl] + 1,120 log e [RNI] + 0,643) (6,7,8). Esse escore prediz a mortalidade em três meses 8. A necessidade de obtenção de critérios mais consistentes e a determinação de objetivos para indicação de transplante hepático e alocação de órgãos foram os estímulos fundamentais para a criação, posterior divulgação e aceitação do escore MELD. O modelo foi inicialmente proposto para estimar a sobrevida de cirróticos submetidos a TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt). A coorte de 231 pacientes submetidos ao procedimento em centros norte-americanos apresentou 110 óbitos por doença hepática durante o acompanhamento. Utilizando-se o modelo de regressão de azares proporcionais de COX, com dados clínicos e de laboratório, foram definidas quatro variáveis independentes preditoras de sobrevida: INR, creatinina sérica, etiologia da doença hepática e bilirrubina total 9. Posteriormente, foi feita a exclusão da variável etiologia, sendo sugerida a equação referida no parágrafo anterior. A principal aplicabilidade do escore MELD é ordenar os pacientes na forma de lista de espera para o transplante hepático em centros que utilizam o critério de gravidade na alocação de órgãos, atendendo prioritariamente os pacientes mais graves. Com esse ideal, o MELD é preferível ao CTP, pois utiliza variáveis objetivas, não requer a interpretação do observador e tem maior reprodutibilidade 10. Nos Estados Unidos, os centros que utilizaram o CTP como critério de alocação perceberam que à medida que o tempo passava, o número de candidatos crescia e cada subgrupo do CTP ficava congestionado, formado por pacientes muito heterogêneos e com gravidades distintas. Assim, o tempo de espera em lista se tornou mais significativo do que a gravidade dos pacientes na priorização dos enxerto 8. Nos EUA, o MELD foi implementado para substituir o CTP na alocação de fígados, em 2002, pela United Network of Organ Sharing UNOS. A adoção do MELD parece ter

13 4 atingido seus objetivos, pois resultou na redução da inscrição e mortalidade em lista de espera, sem alterar a sobrevida em curto prazo pós-transplante, apesar de haver pacientes de maior gravidade sendo transplantados. Os efeitos da política de alocação também podem ser avaliados de forma objetiva, tanto em candidatos, como em receptores de enxerto. No Brasil, o escore MELD foi implementado para a alocação de fígados em adultos em junho de ,12,13. Um ajuste importante na pontuação do escore MELD foi realizado pela UNOS. Uma vez que pacientes com CHC podem apresentar função hepática preservada e, consequentemente, um escore MELD baixo predizendo um menor risco de morte em três meses pela disfunção hepática, um ajuste foi necessário para permitir a antecipação do risco de morte pelo CHC. De acordo com a classificação do estágio UNOS, para pacientes com CHC T1 (lesão única 1,9 cm) era dado um escore MELD de 24, correspondendo a uma mortalidade de 15% em três meses. Aqueles com CHC T2 (nódulo único de 2 a 5 cm ou dois a três nódulos todos 3 cm) recebiam valor de escore 29, o que refletia uma taxa de mortalidade de 30% em 3 meses. Além disso, esses pacientes recebiam um incremento no escore MELD correspondente a um aumento de 10% na mortalidade para cada três meses de espera subsequente, contanto que permanecessem no estágio T2. Pacientes com estágio CHC T3 (nódulo único > 5 cm ou dois ou três nódulos sendo ao menos um > 3 cm) ou T4 (quatro ou mais lesões de qualquer tamanho ou invasão vascular) não eram elegíveis para a priorização do escore MELD para CHC em lista de espera para transplante hepático 14. Em 29 de maio de 2006, o Ministro da Saúde do Brasil, por meio da Portaria número modificou os critérios de distribuição de fígado de doadores cadáveres para transplante, implantando o critério de gravidade de estado clínico do paciente. Para aferir essa variável, foi adotado o sistema MELD, calculado por meio da equação citada previamente. Pacientes portadores de CHC 2 cm, dentro dos critérios de Milão, com diagnóstico baseado nos

14 5 critérios de Barcelona (tumor único menor 5 cm, até 3 nódulos menores 3 cm, sem comprometimento vascular, Child-Pugh B ou C) e sem indicação de ressecção recebiam o valor mínimo de MELD 20. Caso o paciente não seja transplantado em 3 meses, sua pontuação passa automaticamente para MELD 24 e, em 6 meses, para MELD Até os anos 1970, o CHC era tido como uma neoplasia rara, com exceção do sudoeste asiático e África, sendo, rotineiramente, diagnosticado em estágios avançados, quando nenhum tratamento modificava sua evolução. Quarenta anos depois, o CHC é foco de atenção em diferentes partes do mundo, sendo debatido por diferentes especialistas com justificadas razões. É considerado um dos tumores malignos mais comuns, sendo o sexto em incidência (749 mil casos novos), terceiro em mortalidade (692 mil casos) e corresponde a 7% de todas as neoplasias. Representa mais de 90% dos tumores primários do fígado, sendo um problema de saúde global. Está muito relacionado a fatores ambientais, tendo agentes etiológicos bem conhecidos como os vírus da hepatite B e C, uso abusivo de álcool e aflatoxinas. Ainda possui íntima relação com a cirrose hepática, considerada seu principal fator de risco. Os grandes avanços dos métodos diagnósticos por imagem possibilitam a detecção precoce do tumor de forma não invasiva com boa acurácia. Quando diagnosticado de forma precoce, pode ser tratado de maneira radical e efetiva, melhorando seu prognóstico 15,16. O carcinoma hepatocelular possui variáveis epidemiológicas peculiares, apresenta fatores etiológicos compartilhados globalmente de maneira diversa e um comportamento carcinogênico complexo, motivo pelo qual as características do CHC, incidência, apresentação clínica, evolução natural e prognóstico são distintos nas mais diferentes regiões mundiais. Sua incidência é avaliada em aproximadamente 700 mil casos por ano, com grande variação geográfica. É a neoplasia maligna mais prevalente em homens em regiões africanas e do sudoeste asiático, mais frequente em países tropicais subdesenvolvidos ou em desenvolvimento, com exceção do Japão, que apresenta alta incidência. Cerca de 80% dos

15 6 casos estão localizados na África e sudoeste asiático, com destaque para a China. Sua incidência vem se elevando em algumas áreas do mundo, devido, principalmente, à maior longevidade dos pacientes cirróticos e aumento dos pacientes portadores do vírus da hepatite C. Áreas do sudoeste asiático e regiões africanas têm reduzido sua incidência, associada a programas de vacinação para hepatite B e contaminação alimentar por aflatoxinas 17,18,19. Contudo, na África e sudoeste asiático, o principal fator etiológico é a infecção crônica pelo vírus B (60%), enquanto que no mundo ocidental apenas 20% dos casos são atribuídos à infecção pelo vírus B, ficando a hepatite C como agente causal em destaque. Em todo o mundo, 54% dos casos de CHC estão associados à hepatite B, que afeta 400 milhões de pessoas, estando 31% relacionados à hepatite C, que atinge 170 milhões de pessoas em todo o planeta, ficando 15% dos casos associados a outros fatores 15. A predominância do CHC é maior no sexo masculino, em decorrência de inúmeras variáveis. Homens têm maior prevalência de hepatite B e de cirrose, são mais expostos a toxinas do meio ambiente, mais ocorrência de alcoolismo, acúmulo de ferro e fatores hormonais. A relação homem/mulher pode atingir 8:1 em algumas áreas de incidência elevada, como o sudoeste asiático e a África. Em áreas de baixa ocorrência do tumor e em pacientes não cirróticos, essa relação tende à igualdade, ficando em 1,8:1. A idade, de maneira semelhante, possui variáveis geográficas, sendo menor em áreas de maior incidência e mais elevada em regiões de pequena ou média incidência. Possivelmente, a transmissão vertical do vírus B e sua contaminação precoce na Ásia, e contaminação por aflatoxinas na África explicam a média de idade baixa nessas regiões. Por outro lado, a infecção pelo vírus C ocorrendo em idade mais elevada explica a média etária mais elevada em áreas como o Japão. A raça aparentemente não possui papel de destaque no desenvolvimento do CHC 20,21. A associação com a cirrose é destaque na história natural do CHC. Em cerca de 90% dos casos, esse tumor ocorre em cirróticos, sendo que aproximadamente 30% dos indivíduos

16 7 com cirrose evoluem para CHC, em associação com sua etiologia. No Brasil, estudo de Carrilho e colaboradores 22 evidenciou que a cirrose estava presente em 98% dos pacientes analisados com diagnóstico de CHC, sendo a hepatite crônica pelo vírus C o principal fator etiológico em 54% dos indivíduos cirróticos. A cirrose, independente de causa, é fator predisponente para o desenvolvimento do CHC, e todo o paciente com cirrose é considerado sobre risco, sendo rara a ocorrência dessa patologia em fígados normais. A presença de cirrose não é fator obrigatório nos casos de CHC. Em modelos experimentais de camundongos transgênicos para o vírus da hepatite B e C, ocorre o surgimento de tumor sem cirrose. Em casos de CHC em fígado não cirrótico, são observadas frequentemente outras alterações histológicas, tais como: inflamação crônica, esteatose, graus variados de fibrose e excesso de ferro. A ocorrência de CHC em fígado totalmente normal é fato raro. O CHC é uma patologia multifatorial e que apresenta uma fisiopatogenia ímpar. Inúmeros fatores causais podem atuar de forma isolada ou conjuntamente para o desenvolvimento da enfermidade, alguns com atuação carcinogênica direta e outros indiretamente, como coadjuvantes dessa patologia. A diferente atuação dos fatores etiológicos tem relação com as diferentes áreas geográficas e seus comportamentos biológicos diversos nessas regiões. O CHC é um tumor com fatores etiológicos bem definidos. Os fatores: infecção crônica pelo vírus da hepatite B e C, contaminação alimentar pelas aflatoxinas, uso exagerado de álcool e doenças metabólicas, com principal destaque para a esteato-hepatite não alcoólica, estão relacionados à cirrose, patologia precursora que, na maioria dos casos, antecede o tumor 23,24. Um terço dos pacientes cirróticos irão desenvolver CHC durante a vida. Estudos de follow-up longo demonstraram que aproximadamente 1 a 8% dos cirróticos por ano desenvolvem CHC, sendo cerca de 2% ocorrendo em cirróticos infectados pelo vírus B e 3 a 8% dos cirróticos infectados pelo vírus C. Recentes estudos vêm demonstrando que a

17 8 incidência do CHC vem aumentando com o aumento da pressão portal e o grau de rigidez hepática medida à elastografia 25,26,27. Desde a década de 1970, existem evidências da associação causal entre o vírus da hepatite B e o CHC. Destacam-se a distribuição geográfica semelhante, uma vez que onde ocorre uma grande incidência de CHC existe uma grande prevalência do vírus B, uma maior prevalência de HBsAg em indivíduos portadores de CHC quando comparado à população em geral e a redução significativa da incidência do CHC em áreas onde o programa de vacinação contra a hepatite B foi difundido, como ocorre na experiência de Formosa. Inúmeros estudos identificaram fatores relativos ao vírus B como preditor chave para o desenvolvimento do CHC em pacientes com hepatite B crônica. A presença do vírus da hepatite B, soropositividade para antígeno e, carga viral alta e genótipo C são preditores independentes para o surgimento do CHC 28,29,24,30. Outros fatores também influenciam o surgimento do tumor, como sexo masculino, idade elevada, transmissão vertical, coinfecção com vírus C ou delta e abuso de álcool. A vacinação contra o vírus B é a forma mais efetiva de prevenção contra o vírus e o CHC. Estima-se que a vacinação de rotina na infância, com a primeira dose ao nascer, pode prevenir até 85% das mortes relacionadas ao vírus B. O tratamento antiviral para hepatite B crônica deve seguir os protocolos estabelecidos. Interferon, lamivudina, adefovir, entecavir, telbivudina e tenofovir estão disponíveis para o tratamento do vírus B, mas informações acerca de sua ação na prevenção secundária no seguimento a longo prazo somente estão disponíveis para interferon e lamivudina. Estudos observacionais analisando o efeito do interferon demonstram um potencial efeito na redução da incidência de CHC 23. Similarmente, um estudo randomizado e controlado realizado por Liaw e colaboradores 31, avaliando o efeito da lamivudina, demonstrou uma redução significativa na incidência de CHC.

18 9 A vinculação etiológica entre o vírus da hepatite C e o CHC é forte, sendo o RNA do vírus encontrado no soro, fígado e tecido tumoral. Em termos mundiais, o papel do vírus C na etiologia do CHC somente é superado pelo vírus B. O período de tempo entre o contágio pelo vírus C e o aparecimento do CHC geralmente é superior a 30 anos, com risco anual alternando entre 1% e 8% 32,33. O risco de desenvolvimento do CHC em portadores de hepatite C está associado a características do indivíduo, do ambiente e do próprio vírus. Sexo masculino, idade avançada, coinfecção com vírus B, ingestão de álcool (>50g dia), obesidade, coinfecção com HIV, genótipo 1 e carga viral elevada são cofatores nessa relação. O tempo de duração da infecção pelo vírus C é relevante, uma vez que é necessário um longo período para ocorrência de cirrose e desenvolvimento do tumor. Na associação do vírus C e CHC, a cirrose está presente na absoluta maioria dos casos. Metanálise realizada por Singal e colaboradores sugeriu que o risco de CHC é menor em pacientes com vírus C que atingiram uma resposta virológica sustentada com terapia antiviral com interferon e ribavirina 34. Caso o paciente seja cirrótico, não há evidências conclusivas de que a terapia antiviral possa prevenir ou atrasar o surgimento do tumor 35,36. A manutenção da terapia com PEG-interferon em cirróticos não reduziu significativamente a incidência de CHC, de acordo com os estudos HALT-C e EPIC 37,38,39. O potencial efeito preventivo dos inibidores de protease (telaprevir e boceprevir) deverá ser testado em futuros estudos. Aflatoxinas são carcinogênios para os seres humanos e animais, sendo produzidas especialmente por Aspergilus flavus. Os alimentos envolvidos são normalmente grãos, tais como trigo, soja, arroz, milho e amendoim. As aflatoxinas são potentes carcinogênios, principalmente a B1 que, ao ser metabolizada em 8,9 epóxido, irá se ligar ao DNA produzindo mutação no gene p53. Achados epidemiológicos que demonstraram a associação entre contaminação e desenvolvimento tumoral, e evidências moleculares, como a capacidade de gerar mutações no gene TP53, inativando o gene supressor tumoral, relacionam a

19 10 contaminação por aflatoxinas e o desenvolvimento do CHC. Na África e no sudoeste asiático, a mutação no gene TP53 ocorre entre 30% a 60% dos casos de CHC, sendo que nessas regiões existe uma associação entre a contaminação por aflatoxinas e a infecção pelo vírus da hepatite B, aumentando o risco de desenvolvimento tumoral. Em estudos liderados por Nogueira e Carvalho, a mutação do gene TP53 foi encontrada em 24% e 28% dos casos de CHC diagnosticados no Brasil nas cidades de Vitória e São Paulo respectivamente 40. O etanol (álcool etílico) não possui ação carcinogênica direta, contudo, sua ingestão excessiva e por tempo prolongado eleva o risco de CHC. A maior prevalência de CHC em etilistas crônicos está associada a alguns cofatores. O etanol eleva a produção e absorção de substâncias potencialmente cancerígenas, facilitando mutações por reduzir o reparo no DNA, ocasionando instabilidade cromossômica, diminuindo a resposta imunológica e causando deficiências nutricionais como vitamina E e retinol, facilitando o desenvolvimento tumoral. Também interage com os vírus das hepatites B e C, elevando o poder carcinogênico desses vírus. A incidência de CHC é maior em alcoolistas HBsAg positivo e anti-hcv positivo, indicando uma carcinogênese mais acelerada. O etanol é uma das principais causas de cirrose, que, por sua vez, é condição pré-neoplásica independente de fator etiológico. O álcool etílico pode ser, portanto, causa primária de CHC, sobretudo em cirróticos, atuando como cofator e elevando o risco do surgimento do tumor em portadores da hepatite crônica pelo vírus B e C 41. A esteato-hepatite não alcoólica é uma doença hepática prevalente, sendo causa de cirrose. Possui associação com outras doenças metabólicas como obesidade e diabetes tipo 2. Estudos indicam que a obesidade e a diabetes tipo 2 são fatores de risco para CHC, embora o mecanismo pelo qual essas patologias contribuem para o desenvolvimento desse tumor ainda não esteja totalmente esclarecido 42,43. Indivíduos com hemocromatose hereditária possuem elevado risco de desenvolver CHC, principalmente quando se encontram em fase cirrótica. O

20 11 ferro induz lesão hepatocitária, com necrose e regeneração, levando a dano oxidativo ao DNA. Outras patologias metabólicas como porfiria cutânea tarda, deficiência de alfa-1- antitripsina e doença de depósito do glicogênio têm associação com CHC. Na hepatite autoimune, doença de Wilson e cirrose biliar primária, o risco de desenvolvimento de CHC é menor. Achados epidemiológicos ligando o consumo de tabaco e a ocorrência de CHC eram tradicionalmente conflitantes. Contudo, evidências recentes suportam que o fumo é cofator no surgimento desse tumor, estando os tabagistas pesados sobre maior risco quando comparados aos não fumantes 44,45. Na população em geral, a incidência de CHC está aumentando entre pacientes HIV positivos quando comparados aos controles, e o HIV parece ser um cofator aditivo, elevando o risco para CHC em pacientes portadores de hepatite viral crônica 46. O CHC é uma condição que necessita de rastreamento, sendo pacientes sobre risco facilmente identificados dentre os portadores de doenças hepáticas crônicas e hepatites virais. No mundo ocidental, o CHC surge em fígado cirrótico em cerca de 90% das vezes e a cirrose, por si só, é uma doença progressiva que afeta a sobrevida do paciente. Estudos de custoefetividade indicam que uma incidência de 1,5% por ano ou superior autorizariam a realização de rastreamento em pacientes cirróticos, independente da etiologia 47. Também poderia ser possível identificar pacientes cirróticos com baixo risco para desenvolver CHC e excluí-los do rastreamento, reduzindo custos, embora essa conduta ainda não tenha sido provada 48,49. Em contrapartida, pacientes com cirrose em estágio avançado (Child-Pugh C) impedem a aplicação de patologias potencialmente curativas e, portanto, o rastreamento, para esses pacientes, não seria custo-efetivo 50. Como exceção, pacientes em lista de espera para transplante hepático, independente de seu estado funcional hepático, devem estar sob vigilância para CHC no intuito de detectar lesões tumorais que excedam os padrões convencionais e auxiliar na definição de políticas de priorização ao transplante.

21 12 Pacientes portadores de hepatite crônica pelo vírus B estão sobre risco de desenvolver CHC mesmo na ausência de cirrose. Nesses casos, o valor de corte recomendado para a taxa de incidência anual, acima do qual o rastreamento deve ser realizado, não se aplica. Infelizmente, existem informações escassas e, em algumas vezes, contraditórias a respeito da incidência de CHC em pacientes não cirróticos com hepatite crônica pelo vírus C. Estudo de Lok e colaboradores 51 apontou a ocorrência de CHC em pacientes com hepatite C crônica com fibrose em ponte (F3) sem a presença de cirrose. Uma vez que a transição entre fibrose e cirrose muitas vezes não pode ser definida de maneira acurada, a Associação Europeia para o Estudo do Fígado (EASL) foi levada a recomendar em seus protocolos a vigilância também em pacientes com fibrose em ponte (F3). Informações referentes à incidência de CHC em pacientes não cirróticos portadores de doenças hepáticas não virais, tais como esteato-hepatite alcoólica e não alcoólica, hepatite autoimune, hemocromatose hereditária e doença de Wilson é escassa 52,53. Certamente, portadores de doenças hepáticas metabólicas que levam a cirrose devem ficar sob vigilância, embora o risco de desenvolver CHC não esteja estabelecido em não cirróticos 54. O CHC muitas vezes é diagnosticado em fase avançada, quando nenhuma terapia é eficaz, aumentando a sobrevida do paciente. Nos últimos 20 anos, com a possibilidade do diagnóstico precoce do CHC, a história natural do tumor passou a ser mais bem conhecida, e conceitos equivocados sobre sua evolução foram abandonados, como, por exemplo, a ideia de que seu crescimento era sempre rápido e que o CHC era sempre fatal. De fato, seu crescimento é lento nas fases iniciais. Na verdade, o CHC é uma das neoplasias com crescimento mais lento, com doubling time (tempo para a lesão dobrar seu tamanho) variando de 1 a 19 meses, com média de seis meses. Foi estimado o tempo que o tumor levaria para crescer de 1 a 10 cm, podendo variar de 10 meses a 10 anos. Recentemente, foi estabelecida uma diferenciação entre o CHC muito precoce (very early) e CHC pequeno (small). O CHC

22 13 muito precoce é normalmente hipovascular, com bordas pouco definidas e sem invasão venosa. É difícil diferenciá-lo de nódulos com displasia de alto grau. Nódulos neoplásicos pequenos, com menos de 1,5cm, são indistintos, não sendo detectados com lesão hipervascular no exame radiológico contrastado. Por outro lado, o CHC pequeno tem margens definidas, comportamento padrão de CHC na imagem radiológica (hipervascular) e na histologia e, com frequência, apresenta invasão microvascular. O diâmetro tumoral no momento do diagnóstico não indica obrigatoriamente sua evolução 55,21. Quando em estágio precoce, o tumor pode ser tratado de maneira efetiva, modificando a história natural da patologia. A importante evolução dos métodos de imagem permite o diagnóstico de lesões pequenas, estimulando a implantação de programas de detecção precoce utilizados universalmente 17. O CHC, por ser uma patologia frequente, ter prognóstico ruim quando diagnosticado de forma tardia e, por outro lado, por ser tratado efetivamente quando detectado precocemente, apresentar uma população de risco conhecida, possuir tratamento eficaz que pode modificar a história natural do tumor e por seus exames de rastreamento serem de baixo custo e não invasivos, justificam, plenamente, os programas de detecção precoce 55,21. O principal objetivo do rastreamento, mais do que o diagnóstico precoce, é a redução da mortalidade por CHC. Os testes que podem ser aplicados nesse rastreamento são exames sorológicos e de imagem. O exame de imagem mais difundido e utilizado no rastreamento é a ultrassonografia (US). A US possui uma acurácia diagnóstica aceitável quando aplicada como teste de rastreamento, com sensibilidade variando de 58% a 89% e especificidade maior do que 90% 56,57. Metanálise recente incluindo 19 estudos demonstrou que o rastreamento com US detecta a maioria dos CHC antes de se apresentarem clinicamente, com sensibilidade de 94%. Contudo, a US foi menos efetiva na detecção de lesões em estágios precoces, com sensibilidade de 63% 58. Em contrapartida, uma coorte japonesa, liderada por Sato et al. 59,

23 14 incluindo pacientes, demonstrou que uma US realizada por médico treinado resultou em detecção de lesões com tamanho médio de 1,6 ± 0,6 cm, com menos de 2% dos casos excedendo 3 cm. A performance da US no diagnóstico de lesões precoces é altamente dependente da habilidade do operador e da qualidade do equipamento. A recente introdução da US com contraste não pode provar, até o momento, a melhoria na capacidade da US em detectar tumores pequenos 60. Testes sorológicos foram analisados no diagnóstico de CHC em estágios iniciais, incluindo a AFP, des-gamma-carboxi protrombina (dcp), a razão da AFP glicosilada e AFP total, alfa-fucosidase e glipican 3. A AFP é o marcador mais utilizado para o CHC. Sabe-se que níveis persistentemente elevados de AFP é fator de risco para o desenvolvimento de CHC e podem auxiliar a definir populações de risco 61. Sua performance como teste diagnóstico não deve ser extrapolada para o cenário do rastreamento. Como teste sorológico para rastreamento a AFP tem uma atuação insatisfatória. Razões são apontadas para essa participação subótima. Níveis flutuantes de AFP em cirróticos podem representar flares das infecções por vírus B e C, exacerbação da hepatopatia de base ou progressão do CHC. Apenas uma pequena parcela dos tumores precoces apresenta-se com níveis de AFP alterada. Quando utilizada para diagnóstico, níveis de AFP de 20 ng/ml demonstraram boa sensibilidade, mas baixa especificidade, ao passo que, para níveis superiores a 200 ng/ml, a sensibilidade cai para 22% e a especificidade se eleva 62. Assim, a US é o método mais apropriado para ser aplicado no rastreamento. A combinação com AFP não é recomendada, uma vez que um ganho de 6% a 8% na detecção não contrabalança a elevação nos resultados falsos positivos 63. Todos os outros marcadores foram avaliados como teste diagnóstico e não como de rastreamento. Até o presente, nenhum desses demais testes pode ser recomendado para o rastreamento de pacientes com risco de apresentar CHC.

24 15 Em relação ao tempo de intervalo do rastreamento, baseado no conhecimento acerca do tempo médio de duplicação do volume do CHC, seis meses representa uma escolha adequada 64. Pelo fato de ocorrer uma variação entre diferentes pacientes, um intervalo de 3 meses no rastreamento foi proposto por protocolo japonês 65. Contudo, o único estudo randomizado comparando 3 vs. 6 meses não demonstrou diferença 66. Estudos de coorte comparando 6 e 12 meses demonstraram resultados semelhantes, enquanto estudos retrospectivos identificaram melhor resultado no rastreamento de 6 meses, principalmente em relação a progressão da lesão e sobrevida 67,68. Metanálises de estudos prospectivos evidenciaram que a sensibilidade do rastreamento baseado na US diminuiu de 70% com intervalo de 6 meses para 50% com intervalo de 12 meses 59. Atualmente, o diagnóstico de lesões precoces ocorre em torno de 30% a 60% dos casos em países desenvolvidos, permitindo a aplicação de terapias curativas. De fato, enquanto tumores com menos de 2 cm de diâmetro representavam menos de 5% dos casos no início da década de 1990 na Europa, representam, atualmente, mais de 30% dos casos no Japão. Essa tendência deve continuar a ocorrer em paralelo à implementação de novas políticas de rastreamento em países desenvolvidos 69. Em 2005, a EASL e a Associação Americana para o Estudo do Fígado (AASLD) adotaram um novo padrão radiológico para o diagnóstico do CHC. Nódulos com características hipervasculares na fase arterial, achado radiológico tecnicamente chamado de enchimento rápido (wash in) e esvaziamento rápido (wash out) na fase venosa e tardia eram definidos como CHC 70. Diagnóstico não invasivo era estabelecido por uma técnica radiológica para lesões acima de 2 cm que demonstravam padrão típico à imagem ou duas técnicas coincidentes para lesões entre 1 cm e 2 cm de diâmetro (tomografia computadorizada (CT) e ressonância magnética (RNM) com contraste ou US com contraste). A AFP foi abandonada como ferramenta no diagnóstico do CHC. Recente atualização do protocolo da AASLD, em 2012, propôs que uma técnica radiológica

25 16 (CT ou RNM) com achado típico do CHC é suficiente para o diagnóstico de lesões de 1 cm a 2 cm 71. O diâmetro do nódulo é importante na prática clínica. Aproximadamente metade das lesões com menos de 1 cm não são malignas e a maioria dos nódulos acima de 2 cm já são CHC. A AASLD e a EASL sugerem, em seus protocolos, que nódulos menores de 1 cm sejam acompanhados por US a cada 3 a 4 meses. Ocorrendo crescimento ou modificação de características, essas lesões devem ser investigadas de acordo com seu diâmetro. Nódulos entre 1 e 2 cm devem prosseguir na avaliação, realizando uma ou duas técnicas radiológicas contratadas (CT ou RNM). Uma técnica radiológica é recomendada apenas em centros de excelência que utilizem equipamentos de última geração. Havendo achados radiológicos típicos (hipervascularização arterial e wash out na fase venosa/tardia) é feita a confirmação do CHC. Caso os achados não forem característicos ou coincidentes, o nódulo deve ser biopsiado. Se houver lesões maiores de 2 cm com padrão radiológico típico, o diagnóstico está confirmado, bastando uma imagem típica, não sendo necessária biópsia, reservada apenas para alterações radiológicas atípicas 70,71. A classificação e estadiamento de tumores procuram estabelecer prognóstico e orientar o tratamento ideal para os pacientes. Inúmeros sistemas de estadiamento surgiram no intuito de fornecer uma classificação adequada ao CHC. A classificação padrão em oncologia, o estágio TNM, obtido da análise de uma série de pacientes submetidos à ressecção cirúrgica, possui limitações. Primeiramente, informações anatomopatológicas são necessárias para avaliar invasão microvascular, disponível somente nos pacientes tratados pela cirurgia (~20%). Além disso, não fornece informações relativas à função hepática ou ao status de saúde do paciente. Sistemas unidimensionais como a Classificação de Okuda e Classificação de Child-Pugh servem a propósitos distintos das classificações preditoras no CHC. As classificações europeias difundidas são a classificação francesa, a italiana CLIP (Cancer of

26 17 the Liver Italian Program) e a Classificação de Barcelona BCLC (Barcelona-Clínic Liver Cancer). Existem, também, duas classificações asiáticas, destacando-se a CUPI (Chinese University Prognostic Index) e a japonesa JIS (Japan Integrated Staging) 72,73. O sistema proposto pelo Grupo de Barcelona (BCLC) tem sido muito aceito e utilizado por diferentes sociedades médicas no mundo. As razões que levam a essa ótima aceitação estão relacionadas às características dessa classificação. Inclui variáveis prognósticas relacionadas ao status tumoral, função hepática e performance status de saúde (ECOG), além de variáveis associadas ao tratamento obtidas de estudos de coorte e ensaios clínicos randomizados. A classificação BCLC é subdividida em 5 estágios (0, A, B, C, D) de acordo com variáveis prognósticas pré-estabelecidas e terapias alocadas de acordo com o estágio. Portanto, fornece informações relativas aos preditores prognósticos e alternativas terapêuticas 72,74,75. O estágio muito precoce do CHC (BCLC estágio 0) é definido pela presença de tumor único<2 cm de diâmetro sem invasão vascular ou satélite em pacientes com uma boa performance status (ECOG-0) e função hepática preservada (Child-Pugh A). Atualmente, 5% a 10% dos pacientes no mundo ocidental são diagnosticados neste estágio, enquanto no Japão o nível é de 30%, devido à disseminação de programas de rastreamento 76. Estudos recentes demonstraram que a sobrevida em 5 anos é de 80 a 90% em pacientes submetidos à ressecção cirúrgica ou transplante hepático, e 70% com tratamento ablativo local dessas lesões 77,78. Até o presente momento, nenhum ensaio clínico randomizado com esse desenho foi descrito e estudos de coorte sofrem por apresentar viés de seleção. O estágio precoce do CHC (BCLC estágio A) é definido pela apresentação de lesão tumoral única > 2 cm ou 3 nódulos < 3 cm de diâmetro, ECOG-0 e Child-Pugh A ou B. A sobrevida média é de 50 a 75% cinco anos após a resseção, transplante ou terapia ablativa local em candidatos selecionados. Variáveis relacionadas à função hepática são relevantes aos

27 18 candidatos à ressecção tumoral. Ausência de evidência clínica de hipertensão portal e bilirrubinas normais são preditores chave para a sobrevida de pacientes com tumores únicos que vão à ressecção. Da mesma forma, a classificação Child-Pugh A é a variável prognóstica mais importante em pacientes submetidos à ablação local, juntamente com o diâmetro tumoral e a resposta ao tratamento. Uma vez que o transplante hepático pode potencialmente curar a lesão tumoral e, simultaneamente, a cirrose, as variáveis relativas ao CHC tornaram-se fatores prognósticos bem estabelecidos (tumor único 5 cm ou 3 nódulos 3 cm) e definem o chamado critério de Milão 79,80. O estágio intermediário do CHC (BCLC estágio B) é caracterizado pela presença de tumores multinodulares assintomáticos sem invasão vascular ou metástases, apresenta sobrevida média de 16 meses ou 49% aos 2 anos 81. A quimioembolização prorroga a sobrevida desses pacientes para 19 a 20 meses, de acordo com ensaios clínicos randomizados e metanálises. No entanto, os preditores de desfecho são heterogêneos na subclassificação BCLC estágio B, com variações de sobrevida de 36 a 45 meses para os melhores respondedores à quimioembolização em séries recentes, a 11 meses nos cenários mais negativos em indivíduos não tratados (braço placebo do estudo SHARP pacientes BCLC estágio B). 80 Metanálise recente de ensaios clínicos randomizados analisando desfecho de pacientes no braço controle sugerem que ascite, que é contraindicação a quimioembolização, é o pior fator prognóstico para essa subclasse 81. O estágio avançado do CHC (BCLC estágio C) é composto por pacientes com sintomas clínicos relacionados ao tumor (ECOG 1-2), invasão macrovascular segmentar ou portal, disseminação extra-hepática, seja por envolvimento de linfonodos ou metástases à distância e apresentam um prognóstico negativo, com sobrevida média de seis meses ou 25% em 1 ano 80,81. Obviamente, esses desfechos variam de acordo com a função hepática e outras variáveis. Pacientes com função hepática preservada (Child-Pugh A) possuem uma sobrevida

28 19 média de 7 meses, enquanto indivíduos com função hepática comprometida (Child-Pugh B) apresentam sobrevida média de 5 meses. Até meados dessa década, não havia tratamentos aprovados de primeira linha para pacientes com CHC avançado. Esse cenário mudou com a publicação dos resultados do estudo SHARP, que demonstrou benefícios na sobrevida de pacientes com CHC avançado que receberam Sorafenib, um inibidor multiquinase, significando os resultados deste ensaio clínico randomizado uma verdadeira quebra de paradigma no manejo do CHC. A sobrevida média no braço Sorafenib foi de 10,7 meses, com variação de 14,7 meses nos pacientes BCLC classe B e 9,5 meses nos BCLC classe C. 82 O estágio terminal do CHC (BCLC estágio D) é representado por pacientes com lesão tumoral avançada e de grande volume, uma performance status pobre (ECOG 3-4) e um comprometimento importante da função hepática (Child-Pugh C). A sobrevida média é de 3 a 4 meses ou 11% em um ano 72,81. Vários fatores modificam o prognóstico do CHC. O diâmetro do tumor ao diagnóstico, o padrão de crescimento, o tipo macroscópico (encapsulado ou infiltrativo), o tipo histológico, a localização, a idade e o estado clínico do paciente, e a função hepática. Pacientes não cirróticos tem uma evolução, teoricamente, mais favorável, embora o diagnóstico ocorra, muitas vezes, em fase avançada, reduzindo as chances de um tratamento efetivo. A influência do padrão histológico bem e mal diferenciado é questionável. Contudo, sabe-se que o tumor do tipo histológico fibrolamelar possui um prognóstico melhor quando comparado ao CHC típico. Pacientes clinicamente sintomáticos apresentam prognóstico negativo, evoluindo para o óbito em média três meses após sua detecção e com sobrevida em 5 anos extremamente baixa (2% a 6%) 49. No CHC, nenhuma subclasse molecular foi descrita como resposta a uma terapia especificamente direcionada. Contudo, importantes avanços ocorreram no entendimento da patogênese e das subclasses moleculares envolvidas nessa patologia no decorrer da última

29 20 década. Do ponto de vista biológico, diferentes classes tumorais foram caracterizadas, incluindo a subclasse Wnt, uma classe proliferativa, com duas subclasses (S1-TGF-beta e S2- EpCAM positivo) e uma classe inflamatória. Amostras obtidas de diferentes partes de um nódulo tumoral demonstraram classes idênticas de estratificação em 95% dos casos. Igualmente relevante, o perfil genético do tecido não tumoral adjacente à lesão define dois subgrupos de desfecho favorável ou não favorável. Estudos futuros são necessários para confirmar a importância prognóstica dessas subclasses 83,84. Historicamente, o diagnóstico do CHC ocorria quando a patologia já estava avançada e o paciente sintomático apresentado disfunção hepática. Neste estágio avançado, praticamente nenhum tratamento apresentava chance de ser efetivo ou de elevar, significativamente, a sobrevida. Além disso, a morbidade associada à terapia, usualmente limitada à ressecção cirúrgica e quimioterapia sistêmica, era inaceitável. Atualmente, muitos pacientes são diagnosticados em estágios iniciais, quando a função hepática está preservada e não existem sintomas associados ao CHC. No cenário atual, existem diversas opções terapêuticas que impactam positivamente na sobrevida dos pacientes. Contudo, para se atingir os melhores resultados, exige-se uma cuidadosa seleção de pacientes para cada uma das opções terapêuticas e uma aplicação adequada das mesmas 85,86. Em oncologia, os benefícios terapêuticos devem, idealmente, ser alcançados por meio de ensaios clínicos randomizados e metanálises. Poucas intervenções médicas foram testadas exaustivamente no tratamento do CHC em comparação com outras neoplasias de prevalência mundial. Assim, a força das evidências da maioria das intervenções no CHC está muito aquém dos demais tumores mais prevalentes no mundo. É importante destacar que o nível de evidência dessas alternativas terapêuticas está limitado a estudos de coorte e alguns ensaios clínicos randomizados, a maioria dos quais estão associados ao tratamento da doença avançada. Não existem estudos grandes e robustos que comparem tratamentos considerados

30 21 efetivos para doença em estágio inicial (ressecção cirúrgica, transplante, ablação percutânea), assim como não há estudos comparando esses métodos a nenhum tratamento. Portanto, o grau de evidência de qualquer intervenção no CHC deve ser avaliado com cautela 87. A cirurgia é base do tratamento do CHC. A ressecção cirúrgica e o transplante hepático atingem os melhores resultados em candidatos selecionados adequadamente (sobrevida em 5 anos de 60-80%). A ressecção hepática é o tratamento de escolha para o CHC em pacientes não cirróticos (5% dos casos no Ocidente e 40% na Ásia) e cirróticos com lesão tumoral única sem hipertensão portal, quando grandes ressecções podem ser realizadas com baixo risco de complicações fatais e com desfechos aceitáveis (sobrevida em cinco anos 30 a 50%). O painel atual associado à ressecção de CHC em pacientes cirróticos tem se mostrado favorável. Uma taxa de sobrevida em cinco anos de 60%, uma mortalidade perioperatória de 2-3% e uma necessidade de hemoderivados abaixo dos 10%. 82,78 A ressecção anatômica objetivando uma margem de segurança de 2 cm proporciona um resultado de sobrevida superior quando comparado a margens inferiores à 1 cm 88,89. A seleção dos candidatos ideais envolve uma adequada avaliação da reserva funcional hepática, da extensão tumoral e da presença de hipertensão portal (gradiente de pressão portal 10 mmhg) por meio de critérios clínicos ou cateterização venosa hepática. O conceito de hipertensão portal como fator prognóstico em pacientes submetidos à ressecção foi recentemente validado na Ásia. A medida alternativa de hipertensão portal inclui duas variáveis. A contagem de plaquetas abaixo de /mm 3 está associada à esplenomegalia. A contagem de plaquetas foi recentemente confirmada como preditor independente de sobrevida em casos de ressecção de CHC. Na prática, a seleção de pacientes com gradiente de pressão portal <10 mmhg, ou ausência de medida alternativa indicativa de hipertensão portal (varizes esofágicas, esplenomegalia com plaquetas abaixo de /mm 3 ) acarreta em uma taxa de ressecção menor do que 10%. Estudos recentes demonstram que uma concentração de